อาชีพในศาสนจักรของโรเดอริค เด บอร์ฮา เริ่มต้นในปี 1445 เมื่ออายุ 14 ปี โดยเขาได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้ดูแลโบสถ์ประจำมหาวิหารวาเลนเซียโดยอัลฟอนส์ คาร์ดินัล เด บอร์ฮา ผู้เป็นลุงที่มีอิทธิพล ซึ่งได้รับการแต่งตั้งเป็นคาร์ดินัลโดยสมเด็จพระสันตะปาปายูจีนที่ 4ในปีที่แล้ว^{[ 13 ]}ในปี 1448 เด บอร์ฮา ได้เป็นบาทหลวงประจำมหาวิหารวาเลนเซีย บาร์เซโลนา และเซกอร์เบ ลุงของเขา คาร์ดินัล เด บอร์ฮา ได้โน้มน้าวสมเด็จพระสันตะปาปานิโคลัสที่ 5ให้เด บอร์ฮา หนุ่มสามารถปฏิบัติหน้าที่นี้ได้โดยไม่ต้องอยู่ ณ ที่นั้นและได้รับรายได้ที่เกี่ยวข้อง เพื่อที่เด บอร์ฮา จะได้เดินทางไปโรม[ ^{14 ] ขณะ}อยู่ที่โรม โรดริโก บอร์จา (ชื่อของเขามักจะสะกดแบบนี้ในภาษาอิตาลี ) ได้ศึกษาภายใต้กัสปาเร ดา เวโรนา อาจารย์สอนมนุษยนิยม จากนั้นเขาได้ศึกษากฎหมายที่โบโลญญาซึ่งเขาสำเร็จการศึกษา ไม่ใช่แค่เป็นด็อกเตอร์ด้านกฎหมาย เท่านั้น แต่ยังเป็น "นักนิติศาสตร์ที่โดดเด่นและรอบคอบที่สุด" อีกด้วย^{[ 12 ]}

การเลือกตั้งอัลฟอนส์ คาร์ดินัล เดอ บอร์ฮา ลุงของเขา เป็นสมเด็จพระสันตะปาปาคาลิกซ์ตุสที่ 3ในปี 1455 ทำให้บอร์เจียได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งอื่น ๆ ในศาสนจักร การแต่งตั้งโดยอาศัยความสัมพันธ์ทางเครือญาติเช่นนี้เป็นลักษณะเฉพาะของยุคสมัยนั้น สมเด็จพระสันตะปาปาแต่ละพระองค์ในช่วงเวลานี้พบว่าพระองค์ถูกรายล้อมไปด้วยข้าราชบริพารและผู้ติดตามของบรรพบุรุษ ซึ่งมักจะจงรักภักดีต่อครอบครัวของสมเด็จพระสันตะปาปาที่แต่งตั้งพวกเขา^{[ 15 ]} ในปี 1455 เขาได้รับสืบทอดตำแหน่งบิชอปแห่งวาเลนเซียจากลุงของเขา และคาลิกซ์ตุสได้แต่งตั้งเขาเป็นคณบดีแห่งซานตามาเรียในซาติวา ในปีต่อมา เขาได้รับการบวชเป็นดีคอนและได้รับการแต่งตั้ง เป็น คาร์ดินัลดีคอนแห่งซานนิโคลาในคาร์เซเรการแต่งตั้งโรดริโก บอร์เจียเป็นคาร์ดินัลเกิดขึ้นหลังจากที่คาลิกซ์ตุสที่ 3 ขอให้คาร์ดินัลในโรมสร้างตำแหน่งใหม่ 3 ตำแหน่งในวิทยาลัยคาร์ดินัล 2 ตำแหน่งสำหรับหลานชายของเขา โรดริโกและหลุยส์ ฮวน เดอ มิลา และอีก 1 ตำแหน่งสำหรับเจ้าชายไฆเมแห่งโปรตุเกส^{[ 16 ]}

ในปี ค.ศ. 1457 สมเด็จพระสันตะปาปาคัลลิกซ์ตุสที่ 3 ทรงมอบหมายให้พระคาร์ดินัลหนุ่มเดอ บอร์จา (หรือบอร์เจียในภาษาอิตาลี) ไปยังเมืองอันโคนาในฐานะผู้แทนพระสันตะปาปาเพื่อปราบปรามการก่อจลาจล บอร์เจียประสบความสำเร็จในภารกิจ และลุงของเขาได้ตอบแทนเขาด้วยการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งรองอธิการบดีแห่งศาสนจักรโรมันคาทอลิก^{[ 17 ]}ตำแหน่งรองอธิการบดีนั้นทรงอำนาจและให้ผลตอบแทนสูงอย่างเหลือเชื่อ และบอร์เจียดำรงตำแหน่งนี้เป็นเวลา 35 ปี จนกระทั่งเขาได้รับเลือกเป็นพระสันตะปาปาในปี ค.ศ. 1492 ในช่วงปลายปี ค.ศ. 1457 พี่ชายของพระคาร์ดินัลโรดริโก บอร์เจีย คือ เปโดร หลุยส์ บอร์เจีย ล้มป่วย ดังนั้นโรดริโกจึงดำรงตำแหน่งแทนเปโดร หลุยส์ชั่วคราวในฐานะแม่ทัพใหญ่ของกองทัพพระสันตะปาปาจนกว่าเขาจะหายดี^{[ 18 ]}ในปี ค.ศ. 1458 ลุงและผู้มีพระคุณที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของพระคาร์ดินัลบอร์เจีย คือ สมเด็จพระสันตะปาปาคัลลิกซ์ตุส สิ้นพระชนม์

ในการเลือกตั้งพระสันตะปาปาในปี 1458โรดริโก บอร์เจียยังเด็กเกินกว่าจะแสวงหาตำแหน่งพระสันตะปาปาด้วยตนเอง ดังนั้นเขาจึงพยายามสนับสนุนพระคาร์ดินัลที่จะให้เขาดำรงตำแหน่งรองอธิการบดีต่อไป บอร์เจียเป็นหนึ่งในผู้ลงคะแนนเสียงชี้ขาดในการเลือกตั้งพระคาร์ดินัลปิคโคโลมินีเป็นสมเด็จพระสันตะปาปาปิอุสที่ 2และพระสันตะปาปาองค์ใหม่ได้ให้รางวัลแก่บอร์เจียไม่เพียงแต่ให้ดำรงตำแหน่งอธิการบดีต่อไปเท่านั้น แต่ยังให้ผลประโยชน์จากอารามที่ร่ำรวยและโบสถ์ประจำตำแหน่งอีกแห่งหนึ่งด้วย^{[ 19 ]}ในปี 1460 สมเด็จพระสันตะปาปาปิอุสทรงตำหนิพระคาร์ดินัลบอร์เจียที่เข้าร่วมงานเลี้ยงส่วนตัวซึ่งปิอุสได้ยินมาว่ากลายเป็นการมั่วสุม บอร์เจียขอโทษสำหรับเหตุการณ์ดังกล่าว แต่ปฏิเสธว่าไม่มีการมั่วสุม สมเด็จพระสันตะปาปาปิอุสทรงให้อภัยเขา และเหตุการณ์ที่แท้จริงในค่ำคืนนั้นยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 20 ]}ในปี 1462 โรดริโก บอร์เจียมีบุตรชายคนแรกชื่อเปโดร หลุยส์ กับภรรยาน้อยที่ไม่ทราบชื่อ เขาจึงส่งเปโดร หลุยส์ไปเติบโตในสเปน^{[ 21 ]}ในปีต่อมา บอร์เจียตอบรับคำเรียกร้องของพระสันตะปาปาปิอุสให้เหล่าพระคาร์ดินัลช่วยระดมทุนสำหรับสงครามครูเสดครั้งใหม่ ก่อนที่จะเริ่มนำสงครามครูเสดด้วยพระองค์เอง พระสันตะปาปาปิอุสที่ 2 ก็ล้มป่วยและสิ้นพระชนม์ ดังนั้นบอร์เจียจึงต้องแน่ใจว่ามีการเลือกตั้งพันธมิตรอีกคนหนึ่งเข้าสู่ตำแหน่งพระสันตะปาปาเพื่อรักษาตำแหน่งรองอธิการบดีของตนไว้

ในการลงคะแนนเสียงครั้งแรกการประชุมเลือกตั้งพระสันตะปาปาในปี 1464ได้เลือกปีเอโตร บาร์โบ เพื่อนของบอร์เจีย เป็นพระสันตะปาปาปอลที่ 2บอร์เจียมีสถานะสูงกับพระสันตะปาปาองค์ใหม่และยังคงดำรงตำแหน่งต่างๆ รวมถึงตำแหน่งรองอธิการบดี พระสันตะปาปาปอลที่ 2 ได้ยกเลิกการปฏิรูปบางอย่างของพระสันตะปาปาองค์ก่อนที่ลดอำนาจของสำนักอธิการบดีลง หลังจากการเลือกตั้ง บอร์เจียล้มป่วยด้วยโรคระบาดแต่ก็หายดี บอร์เจียมีลูกสาวสองคนคือ อิซาเบลลา (*1467) และจิโรลามา (*1469) กับภรรยาน้อยที่ไม่ทราบชื่อ เขายอมรับลูกทั้งสามคนของเขาอย่างเปิดเผย^{[ 22 ]}พระสันตะปาปาปอลที่ 2 สิ้นพระชนม์อย่างกะทันหันในปี 1471

แม้ว่าบอร์เจียจะมีชื่อเสียงและความมั่งคั่งมากพอที่จะเสนอตัวชิงตำแหน่งพระสันตะปาปาในการประชุมครั้งนี้แต่มีชาวต่างชาติเพียงสามคนเท่านั้น ทำให้การเลือกตั้งของเขาแทบเป็นไปไม่ได้ ด้วยเหตุนี้ บอร์เจียจึงยังคงใช้กลยุทธ์เดิมคือการวางตำแหน่งตัวเองเป็นผู้กำหนดตัวผู้มีอำนาจ ในครั้งนี้ บอร์เจียรวบรวมคะแนนเสียงเพื่อให้ฟรานเชสโก เดลลา โรเวเร (ลุงของจูเลียโน เดลลา โรเวเร คู่แข่งในอนาคตของบอร์เจีย ) ได้รับเลือกเป็น พระสันตะปาปาซิซตุสที่ 4เดลลา โรเวเรมีเสน่ห์ตรงที่เป็นพระ ภิกษุ ฟรานซิสกันผู้เคร่งศาสนาและฉลาดหลักแหลม แต่ไม่มีเส้นสายทางการเมืองมากนักในกรุงโรม^{[ 23 ]}เขาดูเหมือนจะเป็นพระคาร์ดินัลที่เหมาะสมที่สุดที่จะปฏิรูปศาสนจักร และเป็นพระคาร์ดินัลที่เหมาะสมที่สุดสำหรับบอร์เจียที่จะรักษาอิทธิพลของเขาไว้ ซิซตุสที่ 4 ตอบแทนบอร์เจียสำหรับการสนับสนุนของเขาโดยเลื่อนตำแหน่งเขาเป็นพระคาร์ดินัล-บิชอป และอภิเษกเขาเป็นพระคาร์ดินัล-บิชอปแห่งอัลบาโนซึ่งกำหนดให้บอร์เจียต้องได้รับการบวชเป็นบาทหลวง บอร์เจียยังได้รับอารามที่มีทรัพย์สินมากมายจากพระสันตะปาปาและยังคงดำรงตำแหน่งรองอธิการบดี^{[ 24 ]}ในช่วงปลายปี พระสันตะปาปาได้แต่งตั้งบอร์เจียเป็นผู้แทนพระสันตะปาปาประจำสเปนเพื่อเจรจาสนธิสัญญาสันติภาพระหว่างคาสตีลและอารากอนและเพื่อขอการสนับสนุนจากทั้งสองแคว้นในการทำสงครามครูเสดอีกครั้ง ในปี ค.ศ. 1472 บอร์เจียได้รับการแต่งตั้งเป็นมหาดเล็กของพระสันตะปาปาจนกระทั่งเขาเดินทางไปสเปน บอร์เจียเดินทางถึงอารากอนบ้านเกิดของเขาในฤดูร้อน ได้กลับมาพบกับครอบครัวและพบกับกษัตริย์ฮวนที่ 2และเจ้าชายเฟอร์ดิ นานด์ พระสันตะปาปาได้มอบอำนาจให้พระคาร์ดินัลบอร์เจียในการตัดสินใจว่าจะให้การอนุญาตสำหรับการแต่งงานของเฟอร์ดินานด์กับ อิซาเบลลาแห่งคาสตีลซึ่งเป็นญาติห่างๆ ของเขาหรือไม่และบอร์เจียได้ตัดสินใจเห็นชอบให้มีการอนุมัติการแต่งงาน ทั้งคู่ได้แต่งตั้งบอร์เจียเป็นพ่อทูนหัวของบุตรชายคนแรกเพื่อเป็นการระลึกถึงการตัดสินใจนี้^{[ 25 ]}การแต่งงานของเฟอร์ดินานด์และอิซาเบลลามีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรวมคาสตีลและอารากอนเข้าเป็นสเปน บอร์เจียยังเจรจาสันติภาพระหว่างกัสติลยาและอารากอน และยุติสงครามกลางเมืองในราชอาณาจักรหลัง โดยได้รับความโปรดปรานจากกษัตริย์เฟอร์ดินานด์ในอนาคต ซึ่งต่อมาจะส่งเสริมผลประโยชน์ของตระกูลบอร์เจียในอารากอน^{[ 26 ]}บอร์เจียกลับไปโรมในปีถัดมา รอดชีวิตจากพายุอย่างหวุดหวิดซึ่งทำให้เรือกัลเลย์ลำหนึ่งที่บรรทุกคนของตระกูลบอร์เจีย 200 คนจมลง

เมื่อกลับมาที่โรม บอร์เจียเริ่มมีความสัมพันธ์กับวานโนซซา เดอี คัตเตนีซึ่งให้กำเนิดบุตรสี่คน ได้แก่เซซาเรในปี 1475 โจวันนีในปี 1474 หรือ 1476 ลูเครเซียในปี 1480 และจอฟเฟรในปี 1482 ในปี 1476 สมเด็จพระสันตะปาปาซิซตุสทรงแต่งตั้งบอร์เจียให้เป็นพระคาร์ดินัลบิชอปแห่งปอร์โต ในปี 1480 สมเด็จพระสันตะปาปาทรงรับรองเซซาเรในฐานะที่เป็นความโปรดปรานของพระคาร์ดินัลบอร์เจีย และในปี 1482 สมเด็จพระสันตะปาปาเริ่มแต่งตั้งเด็กชายวัยเจ็ดขวบให้ดำรงตำแหน่งในศาสนจักร แสดงให้เห็นถึงเจตนาของบอร์เจียที่จะใช้อิทธิพลของตนเพื่อส่งเสริมบุตรของตน ในขณะเดียวกัน บอร์เจียก็ยังคงเพิ่มรายชื่อตำแหน่งทางศาสนาของเขาอย่างต่อเนื่อง จนกลายเป็นพระคาร์ดินัลที่ร่ำรวยที่สุดในปี 1483 ^{[ 27 ]}เขายังได้เป็นคณบดีของวิทยาลัยพระคาร์ดินัลในปีนั้น ด้วย ในปี ค.ศ. 1484 สมเด็จพระสันตะปาปาซิซตุสที่ 4 สิ้นพระชนม์ ทำให้ต้องมีการเลือกตั้งใหม่ ซึ่งเป็นโอกาสที่บอร์เจียสามารถใช้ประโยชน์ได้

บอร์เจียร่ำรวยและมีอำนาจมากพอที่จะเสนอตัวชิงตำแหน่ง แต่เขาต้องเผชิญกับการแข่งขันจากจูลิอาโน เดลลา โรเวเรหลานชายของพระสันตะปาปาผู้ล่วงลับ กลุ่มของเดลลา โรเวเรได้เปรียบตรงที่มีขนาดใหญ่มาก เนื่องจากซิซตุสได้แต่งตั้งพระคาร์ดินัลจำนวนมากที่จะเข้าร่วมในการเลือกตั้ง ความพยายามของบอร์เจียในการรวบรวมคะแนนเสียงให้เพียงพอรวมถึงการติดสินบนและการใช้ประโยชน์จากความสัมพันธ์ใกล้ชิดของเขากับเนเปิลส์และอารากอน อย่างไรก็ตาม พระคาร์ดินัลชาวสเปนจำนวนมากไม่ได้เข้าร่วมการประชุมเลือกตั้งพระสันตะปาปา และกลุ่มของเดลลา โรเวเรได้เปรียบอย่างมาก เดลลา โรเวเรเลือกที่จะสนับสนุนพระคาร์ดินัลซีโบเป็นผู้สมัครที่เขาชื่นชอบ และซีโบได้เขียนจดหมายถึงกลุ่มของบอร์เจียเพื่อต้องการทำข้อตกลง บอร์เจียจึงมีบทบาทในการเป็นผู้กำหนดชะตาอีกครั้งและยอมจำนนต่อพระคาร์ดินัลซีโบ ซึ่งต่อมาได้เป็นพระสันตะปาปาอินโนเซนต์ที่ 8 [ ^{28 ] บอ}ร์เจียยังคงดำรงตำแหน่งรองอธิการบดีต่อไป โดยดำรงตำแหน่งนี้ได้สำเร็จตลอด 5 สมัยของพระสันตะปาปาและ 4 การเลือกตั้ง

ในปี ค.ศ. 1485 สมเด็จพระสันตะปาปาอินโนเซนต์ที่ 8 ทรงแต่งตั้งบอร์เจียให้ดำรงตำแหน่งอาร์คบิชอปแห่งเซบียาซึ่งเป็นตำแหน่งที่พระเจ้าเฟอร์ดินานด์ที่ 2 ทรงต้องการให้พระโอรสของพระองค์เอง ด้วยเหตุนี้ พระเจ้าเฟอร์ดินานด์จึงทรงยึดที่ดินของตระกูลบอร์เจียในอารากอนและคุมขังเปโดร หลุยส์ โอรสของบอร์เจีย อย่างไรก็ตาม บอร์เจียได้แก้ไขความสัมพันธ์โดยการปฏิเสธตำแหน่งนี้ สมเด็จพระสันตะปาปาอินโนเซนต์ทรงตัดสินใจประกาศสงครามกับเนเปิลส์โดยการยุยงของจูเลียโน เดลลา โรเวเร พันธมิตรคนสนิทของพระองค์ แต่เมืองมิลาน ฟลอเรนซ์ และอารากอนเลือกที่จะสนับสนุนเนเปิลส์มากกว่าสมเด็จพระสันตะปาปา บอร์เจียเป็นผู้นำการต่อต้านสงครามนี้ภายในคณะพระคาร์ดินัล และพระเจ้าเฟอร์ดินานด์ทรงตอบแทนบอร์เจียโดยแต่งตั้งเปโดร หลุยส์ โอรสของพระองค์เป็นดยุคแห่งกันเดียและจัดการแต่งงานระหว่างมาเรีย เอนริเกซ ลูกพี่ลูกน้องของพระองค์กับดยุคคนใหม่ ตอนนี้ตระกูลบอร์เจียมีความสัมพันธ์โดยตรงกับราชวงศ์ของสเปนและเนเปิลส์ ในขณะที่บอร์เจียได้รับความโปรดปรานจากสเปน เขากลับเป็นศัตรูกับสมเด็จพระสันตะปาปาและตระกูลเดลลา โรเวเร ในฐานะส่วนหนึ่งของการต่อต้านสงคราม บอร์เจียพยายามขัดขวางการเจรจาพันธมิตรระหว่างสันตะปาปาและฝรั่งเศส การเจรจาเหล่านี้ไม่ประสบความสำเร็จ และในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 1486 สันตะปาปายอมจำนนและยุติสงคราม^{[ 29 ]}ในปี ค.ศ. 1488 เปโดร หลุยส์ บุตรชายของบอร์เจียเสียชีวิต และฮวน บอร์เจียได้เป็นดยุคแห่งกันเดียคนใหม่ ในปีต่อมา บอร์เจียเป็นเจ้าภาพจัดงานแต่งงานระหว่างออร์ซิโน ออร์ซินีและจูเลีย ฟาร์เนเซและภายในไม่กี่เดือน ฟาร์เนเซก็กลายเป็นนางสนมคนใหม่ของบอร์เจีย เธออายุ 15 ปี และเขาอายุ 58 ปี^{[ 30 ]}บอร์เจียยังคงได้รับผลประโยชน์ใหม่ๆ อย่างต่อเนื่องด้วยรายได้จำนวนมาก รวมถึงตำแหน่งบิชอปแห่งมายอร์กาและเอเกอร์ในฮังการี ในปี ค.ศ. 1492 สมเด็จพระสันตะปาปาอินโนเซนต์ที่ 8 สิ้นพระชนม์ เนื่องจากบอร์เจียอายุ 61 ปี นี่จึงน่าจะเป็นโอกาสสุดท้ายของเขาที่จะได้เป็นสันตะปาปา

เมื่อลุงของเขา อลอนโซ เด บอร์ฆา ( บิชอปแห่งวาเลนเซีย ) ได้รับเลือกเป็นสมเด็จพระสันตะปาปาคาลิกซ์ตุสที่ 3 เขาจึง "สืบทอด" ตำแหน่งบิชอปแห่งวาเลนเซีย สิบหกวันก่อนการสิ้นพระชนม์ของสมเด็จพระสันตะปาปาอินโนเซนต์ที่ 8 เขาเสนอให้วาเลนเซียเป็นเขตมหานคร และกลายเป็นอาร์คบิชอปคนแรกของวาเลนเซีย เมื่อโรดริโก บอร์จา ได้รับเลือกเป็นสมเด็จพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ที่ 6 หลังจากการสิ้นพระชนม์ของอินโนเซนต์ที่ 8 บุตรชายของเขา เซซาเร บอร์จา จึง "สืบทอด" ตำแหน่งอาร์คบิชอปคนที่สองของวาเลนเซีย อาร์คบิชอปคนที่สามและสี่ของวาเลนเซียคือฮวน เด บอร์ฆาและเปโดร หลุยส์ เด บอร์ฆาซึ่งเป็นหลานชายของอเล็กซานเดอร์ที่ 6 ^{[ 31 ]}

ตราแผ่นดินของพระเจ้าอเล็กซานเดอร์ที่ 6 – ปราสาทซานต์อันเจโล กรุงโรม

มีการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของวิทยาลัยพระคาร์ดินัลในช่วงศตวรรษที่ 15 โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสมัยของสมเด็จพระสันตะปาปาซิซตุสที่ 4 และสมเด็จพระสันตะปาปาอินโนเซนต์ที่ 8 ในบรรดาพระคาร์ดินัล 27 องค์ที่ยังมีชีวิตอยู่ในช่วงเดือนสุดท้ายของรัชสมัยของสมเด็จพระสันตะปาปาอินโนเซนต์ที่ 8 มีไม่น้อยกว่า 10 องค์ที่เป็นหลานชายของพระมหากษัตริย์ 8 องค์ได้รับการแต่งตั้งจากพระมหากษัตริย์ 4 องค์เป็นขุนนางโรมัน และอีก 1 องค์ได้รับตำแหน่งพระคาร์ดินัลเพื่อเป็นการตอบแทนการรับใช้พระที่นั่งศักดิ์สิทธิ์ ของครอบครัว มีเพียง 4 องค์เท่านั้นที่เป็นนักบวชอาชีพที่มีความสามารถ^{[ 15 ]}

เมื่อสมเด็จพระสันตะปาปาอินโนเซนต์ที่ 8 สิ้นพระชนม์ ในวันที่ 25 กรกฎาคม ค.ศ. 1492 ผู้สมัครรับ เลือกตั้งเป็น พระสันตะปาปา ที่มีแนวโน้มมากที่สุด 3 คน ได้แก่ บอร์เจีย วัย 61 ปี^{[ 15 ]}ซึ่งถูกมองว่าเป็นผู้สมัครอิสระอัสคานิโอ สฟอร์ซาจากเมืองมิลาน และจูลิอาโน เดลลา โรเวเรซึ่งถูกมองว่าเป็นผู้สมัครที่สนับสนุนฝรั่งเศส มีข่าวลือแต่ไม่มีหลักฐานยืนยันว่าบอร์เจียประสบความสำเร็จในการซื้อเสียงได้มากที่สุด และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง สฟอร์ซา ได้รับสินบนเป็นเงินจำนวนสี่มัดบรรทุกด้วยล่อ^{[ 32 ]}มาลเลตต์แสดงให้เห็นว่าบอร์เจียเป็นผู้นำตั้งแต่เริ่มต้น และข่าวลือเรื่องการติดสินบนเริ่มขึ้นหลังจากการเลือกตั้งด้วยการแจกจ่ายผลประโยชน์ สฟอร์ซาและเดลลา โรเวเร ก็เต็มใจและสามารถติดสินบนได้เช่นเดียวกับคนอื่นๆ^{[ 33 ]}ยิ่งไปกว่านั้น ผลประโยชน์และตำแหน่งที่มอบให้แก่สฟอร์ซาจะมีมูลค่ามากกว่าเงินสี่มัดบรรทุกด้วยล่ออย่างมากโยฮันน์ บูร์ชา ร์ด หัวหน้าพิธีการของการประชุมเลือกตั้งพระสันตะปาปาและบุคคลสำคัญในราชสำนักของพระสันตะปาปาหลายพระองค์ ได้บันทึกไว้ในไดอารี่ของเขาว่า การประชุมเลือกตั้งพระสันตะปาปาในปี 1492เป็นแคมเปญที่มีค่าใช้จ่ายสูงเป็นพิเศษ เดลลา โรเวเร ได้รับเงินสนับสนุนจำนวน 200,000 เหรียญทองดุคัตจากพระเจ้าชาร์ลส์ที่ 8 แห่งฝรั่งเศสและอีก 100,000 เหรียญมาจากสาธารณรัฐเจนัว^{[ 34 ]}

ผู้สมัครชั้นนำในการลงคะแนนรอบแรกคือOliviero Carafaจากพรรคของ Sforza ซึ่งได้ 9 คะแนน และGiovanni Michielกับ Jorge Costa จากพรรคของ della Rovere ซึ่งได้คนละ 7 คะแนน Borgia เองก็ได้ 7 คะแนนเช่นกัน อย่างไรก็ตาม Borgia ได้โน้มน้าวให้ Sforza เข้าร่วมกับฝ่ายของเขาโดยสัญญาว่าจะแต่งตั้งเขาเป็นรองอธิการบดี รวมทั้งสินบนซึ่งรวมถึงตำแหน่งต่างๆ และเงินจำนวนมหาศาลถึง 4 กอง เมื่อ Sforza เริ่มหาเสียง การเลือกตั้งของ Borgia จึงเป็นที่แน่นอน Borgia ได้รับเลือกตั้งในวันที่ 11 สิงหาคม ค.ศ. 1492 และใช้ชื่อว่า Alexander VI (เนื่องจากความสับสนเกี่ยวกับสถานะของสมเด็จพระสันตะปาปา Alexander Vซึ่งได้รับเลือกจากสภาปิซา ) ชาวเมืองโรมจำนวนมากมีความสุขกับสมเด็จพระสันตะปาปาองค์ใหม่ของพวกเขา เพราะพระองค์เป็นผู้บริหารที่ใจกว้างและมีความสามารถ ซึ่งเคยดำรงตำแหน่งรองอธิการบดีมานานหลายทศวรรษ^{[ 35 ]}

ตรงกันข้ามกับสมเด็จพระสันตะปาปาองค์ก่อน สมเด็จพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ที่ 6 ทรงยึดมั่นในการบริหารงานยุติธรรมและการปกครองที่เป็นระเบียบเรียบร้อยในตอนแรก แต่ไม่นานนัก พระองค์ก็เริ่มมอบทรัพย์สินให้แก่ญาติพี่น้องของพระองค์โดยใช้เงินของศาสนจักรและเพื่อนบ้านเซซาเร บอร์เจียบุตรชายของพระองค์ ขณะที่ยังเป็นหนุ่มอายุสิบเจ็ดปีและเป็นนักศึกษาอยู่ที่ปิซาได้รับแต่งตั้งเป็นอาร์คบิชอปแห่งวาเลนเซียและโจวันนี บอร์เจียได้รับมรดกเป็นดยุคแห่งกันเดียในสเปน ซึ่งเป็นบ้านเกิดของตระกูลบอร์เจียในสเปน สำหรับดยุคแห่งกันเดียและจอฟเฟรหรือที่รู้จักกันในชื่อ กอฟเฟรโด สมเด็จพระสันตะปาปาทรงเสนอให้แบ่งดินแดนศักดินาออกจากรัฐสันตะปาปาและราชอาณาจักร เนเปิลส์ ในบรรดาดินแดนศักดินาที่มอบให้แก่ดยุคแห่งกันเดีย ได้แก่เซอร์เวเตริและอังกิยาราซึ่งเพิ่งได้มาโดยเวอร์จินิโอ ออร์ซินีหัวหน้าตระกูลผู้ทรงอำนาจนั้น นโยบายนี้ทำให้พระเจ้าอเล็กซานเดอร์ขัดแย้งกับพระเจ้าเฟอร์ดินานด์ ที่ 1 แห่งเนเปิลส์รวมถึงพระคาร์ดินัลเดลลาโรเวเร ซึ่งพระเจ้าเฟอร์ดินานด์ทรงสนับสนุนการเสนอชื่อพระองค์เป็นพระสันตะปาปา เดลลาโรเวเรได้เสริมกำลังป้องกันตนเองในเขตปกครองของบิชอปแห่งออสเตียที่ ปาก แม่น้ำไทเบอร์ขณะที่พระเจ้าอเล็กซานเดอร์ทรงจัดตั้งพันธมิตรต่อต้านเนเปิลส์ (25 เมษายน ค.ศ. 1493) และเตรียมพร้อมสำหรับสงคราม^{[ 36 ]}

เฟอร์ดินานด์ได้เป็นพันธมิตรกับฟลอเรนซ์มิลานและเวนิสเขายังขอความช่วยเหลือจากสเปนด้วย แต่สเปนกระตือรือร้นที่จะมีความสัมพันธ์ที่ดีกับสันตะปาปาเพื่อที่จะได้รับสิทธิ์ในโลกใหม่ ที่เพิ่งค้นพบ อเล็กซานเดอร์ ในพระราชกฤษฎีกาInter caeteraเมื่อวันที่ 4 พฤษภาคม ค.ศ. 1493 ได้แบ่งสิทธิ์ดังกล่าวระหว่างสเปนและโปรตุเกสตามเส้นแบ่งเขตแดน ซึ่งกลายเป็นพื้นฐานของสนธิสัญญาตอร์เดซิยาส^{[ 37 ]}

สมเด็จพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ที่ 6 ทรงสร้างพันธมิตรมากมายเพื่อเสริมสร้างฐานะของพระองค์ พระองค์ทรงขอความช่วยเหลือจากพระเจ้าชาร์ลส์ที่ 8 แห่งฝรั่งเศส (ค.ศ. 1483–1498) ซึ่งเป็นพันธมิตรกับลูโดวิโก "อิล โมโร" สฟอร์ซา (ชาวมัวร์ ซึ่งได้ชื่อนี้เพราะผิวคล้ำ) ดยุกแห่งมิลานโดยพฤตินัยผู้ซึ่งต้องการการสนับสนุนจากฝรั่งเศสเพื่อทำให้การปกครองของตนชอบธรรม ขณะที่พระเจ้าเฟอร์ดิ นานด์ที่  1 แห่งเนเปิลส์กำลังขู่ว่าจะให้ความช่วยเหลือแก่ดยุกจานกาเลอัซโซ สฟอร์ซาผู้เป็นสามีของ พระธิดา อิซาเบล ลา พระองค์เอง อเล็กซาน เดอร์จึงทรงสนับสนุนแผนการพิชิตเนเปิลส์ของพระเจ้าเฟอร์ดินานด์ที่ 1 แห่งฝรั่งเศส

แต่อเล็กซานเดอร์ผู้พร้อมจะฉวยโอกาสเพื่อขยายอำนาจให้แก่ครอบครัวของตนเสมอ จึงดำเนินนโยบายสองหน้า โดยผ่านการแทรกแซงของทูตสเปน เขาได้ทำสนธิสัญญาสันติภาพกับเนเปิลส์ในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 1493 และเสริมสร้างสันติภาพด้วยการแต่งงานระหว่างจอฟเฟร บุตรชายของเขากับโดนา ซานชาหลานสาวอีกคนหนึ่งของเฟอร์ดินานด์ ที่ 1 ^{[ 34 ]}เพื่อที่จะครอบงำคณะพระคาร์ดินัลให้สมบูรณ์ยิ่งขึ้น อเล็กซานเดอร์จึงได้แต่งตั้งพระคาร์ดินัลใหม่ 12 คน ซึ่งก่อให้เกิดเรื่องอื้อฉาวมากมาย ในบรรดาพระคาร์ดินัลใหม่เหล่านั้นมีเซซาเร บุตรชายของเขาเอง ซึ่งขณะนั้นอายุเพียง 18 ปีอเลสซานโดร ฟาร์เนเซ (ต่อมาคือสมเด็จพระสันตะปาปาปอลที่ 3) น้องชายของจูเลีย ฟาร์เนเซ หนึ่งในสนมของสมเด็จพระสันตะปาปา ก็อยู่ในกลุ่มพระคาร์ดินัลที่ได้รับการแต่งตั้งใหม่ด้วย

เมื่อวันที่ 25 มกราคม ค.ศ. 1494 พระเจ้าเฟอร์ดินานด์ ที่ 1 สิ้นพระชนม์ และพระโอรสของพระองค์คือพระเจ้าอัลฟอนโซที่ 2 (ค.ศ. 1494–1495) ขึ้นครองราชย์ต่อ ^{[ 34 ]}พระเจ้าชาร์ลส์ที่ 8 แห่งฝรั่งเศสทรงอ้างสิทธิ์อย่างเป็นทางการในราชอาณาจักรเนเปิลส์ อเล็กซานเดอร์ทรงอนุญาตให้พระองค์เสด็จผ่านกรุงโรม โดยอ้างว่าเป็นการทำสงคราม ครูเสด ต่อต้านจักรวรรดิออตโตมันโดยไม่ได้กล่าวถึงเนเปิลส์ แต่เมื่อการรุกรานของฝรั่งเศสเกิดขึ้นจริง สมเด็จพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ที่ 6 ทรงตื่นตระหนก ทรงยอมรับพระเจ้าอัลฟอนโซที่ 2 เป็นกษัตริย์แห่งเนเปิลส์ และทรงทำพันธมิตรกับพระองค์เพื่อแลกกับดินแดนต่างๆ สำหรับพระโอรสของพระองค์ (กรกฎาคม ค.ศ. 1494) ได้มีการเริ่มปฏิบัติการทางทหารเพื่อตอบโต้ภัยคุกคามจากฝรั่งเศส โดยกองทัพเนเปิลส์จะเคลื่อนพลผ่านโรมาญญาและโจมตีมิลาน ขณะที่กองเรือจะเข้ายึดเจนัวการเดินทางทั้งสองครั้งดำเนินการได้ไม่ดีและล้มเหลว และในวันที่ 8 กันยายน พระเจ้าชาร์ลส์ที่ 8 เสด็จข้ามเทือกเขาแอลป์และเข้าร่วมกับลูโดวิโก อิล โมโร ที่มิลาน รัฐสันตะปาปาตกอยู่ในความปั่นป่วน และ กลุ่ม โคโลนนา ผู้ทรงอิทธิพล ได้ยึดเมืองออสเทียในนามของฝรั่งเศส พระเจ้าชาร์ลส์ที่ 8 ทรงเคลื่อนทัพลงใต้อย่างรวดเร็ว และหลังจากประทับอยู่ที่ฟลอเรนซ์ช่วงสั้นๆ ก็เสด็จไปยังกรุงโรม (พฤศจิกายน ค.ศ. 1494)

อเล็กซานเดอร์ขอความช่วยเหลือจากอัสคานิโอ สฟอร์ซาและแม้กระทั่งสุลต่านบายาซิดที่ 2 แห่ง จักรวรรดิ ออตโต มัน เขาพยายามรวบรวมกองทัพและตั้งรับในกรุงโรม แต่สถานการณ์ของเขาก็ไม่มั่นคง เมื่อตระกูลออร์ซินีเสนอให้ฝรั่งเศสเข้ายึดปราสาทของพวกเขา อเล็กซานเดอร์จึงไม่มีทางเลือกอื่นนอกจากต้องยอมเจรจากับชาร์ลส์ ในวันที่ 31 ธันวาคม ชาร์ลส์ที่ 8 เข้าสู่กรุงโรมพร้อมกองทัพ พระคาร์ดินัลฝ่ายฝรั่งเศส และจูลิอาโน เดลลา โรเวเร อเล็กซานเดอร์เกรงว่าชาร์ลส์อาจจะปลดเขาออกจากตำแหน่งในข้อหา ซื้อขาย ตำแหน่งทางศาสนาและกษัตริย์จะเรียกประชุมสภาเพื่อแต่งตั้งพระสันตะปาปาองค์ใหม่ อเล็กซานเดอร์สามารถเอาชนะใจบิชอปแห่งแซงต์-มาโลซึ่งมีอิทธิพลต่อกษัตริย์มาก โดยแต่งตั้งเขาเป็นพระคาร์ดินัล อเล็กซานเดอร์ตกลงที่จะส่งเซซาเรเป็นผู้แทนไปยังเนเปิลส์พร้อมกองทัพฝรั่งเศส ส่งมอบเซม สุลตานที่ถูกจับเป็นตัวประกัน ให้แก่ชาร์ลส์ที่ 8 และมอบเมืองซิวิทาเวคเคียให้แก่ชาร์ลส์ (16 มกราคม 1495) ในวันที่ 28 มกราคม ชาร์ลส์ที่ 8 ออกเดินทางไปยังเนเปิลส์พร้อมกับเซมและเซซาเร แต่เซซาเรหนีไปที่สโปเลโตการต่อต้านของเนเปิลส์พังทลายลง และอัลฟอนโซที่ 2 หนีไปและสละราชสมบัติให้แก่เฟอร์ดินานด์ที่ 2 ผู้เป็น โอรส เฟอร์ดินานด์ถูกทุกคนทอดทิ้งและต้องหลบหนีเช่นกัน และราชอาณาจักรเนเปิลส์ก็ถูกพิชิตได้อย่างง่ายดายอย่างน่าประหลาดใจ^{[ 2 ]}

ปฏิกิริยาต่อต้านชาร์ลส์ที่ 8 เกิดขึ้นในไม่ช้า เนื่องจากมหาอำนาจยุโรปทั้งหมดต่างตื่นตระหนกกับความสำเร็จของเขา ในวันที่ 31 มีนาคม ค.ศ. 1495 พันธมิตรศักดิ์สิทธิ์ได้ก่อตั้งขึ้นระหว่างพระสันตะปาปา จักรพรรดิเวนิสลูโดวิโก อิล โมโร และเฟอร์ดินานด์แห่งสเปน [ ^{38 ] พันธมิตร}นี้ก่อตั้งขึ้นเพื่อต่อต้านชาวเติร์ก แต่ในความเป็นจริงแล้วก่อตั้งขึ้นเพื่อขับไล่ชาวฝรั่งเศสออกจากอิตาลี ชาร์ลส์ที่ 8 ได้สวมมงกุฎเป็นกษัตริย์แห่งเนเปิลส์ในวันที่ 12 พฤษภาคม แต่ไม่กี่วันต่อมาก็เริ่มถอยทัพขึ้นเหนือ เขาพบกับพันธมิตรที่ฟอร์โนโวและฝ่าวงล้อมของพวกเขาไป และกลับไปฝรั่งเศสในเดือนพฤศจิกายน เฟอร์ดินานด์ที่ 2 ได้รับการแต่งตั้งกลับคืน สู่ เนเปิลส์ในไม่ช้าหลังจากนั้น ด้วยความช่วยเหลือจากสเปน การเดินทางครั้งนี้ หากไม่ได้ผลลัพธ์ที่เป็นรูปธรรม ก็แสดงให้เห็นถึงความโง่เขลาของสิ่งที่เรียกว่า "การเมืองแห่งความสมดุล" ซึ่งเป็นหลักคำสอนของเมดิชีที่ป้องกันไม่ให้รัฐเจ้าผู้ครองนครอิตาลีรัฐใดรัฐหนึ่งครอบงำรัฐอื่นๆ และรวมพวกเขาไว้ภายใต้อำนาจของตน

ความก้าวร้าวของพระเจ้าชาร์ลส์ที่ 8 ในอิตาลีได้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่า "การเมืองแห่งความสมดุล" ไม่ได้ทำอะไรเลยนอกจากทำให้ประเทศไม่สามารถปกป้องตนเองจากการรุกรานของกองกำลังที่ทรงพลัง อิตาลีแสดงให้เห็นถึงความอ่อนแออย่างมากต่อการรุกรานของรัฐชาติมหาอำนาจอย่างฝรั่งเศสและสเปน ซึ่งได้ก่อกำเนิดขึ้นในช่วงศตวรรษที่ผ่านมา พระเจ้าอเล็กซานเดอร์ที่ 6 จึงดำเนินตามแนวโน้มทั่วไปของเจ้าชายในยุคนั้นในการปราบปรามขุนนางศักดินาผู้ยิ่งใหญ่และสถาปนาระบอบเผด็จการรวมศูนย์อำนาจ ด้วยวิธีนี้ พระองค์จึงสามารถใช้ประโยชน์จากความพ่ายแพ้ของฝรั่งเศสเพื่อทำลายอำนาจของราชวงศ์ออร์ซินี ตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา อเล็กซานเดอร์ก็สามารถสร้างฐานอำนาจที่มีประสิทธิภาพในรัฐสันตะปาปาได้

เวอร์จินิโอ ออร์ซินีผู้ซึ่งถูกสเปนจับตัวไป เสียชีวิตในฐานะเชลยศึกที่เนเปิลส์ และพระสันตะปาปาได้ยึดทรัพย์สินของเขาไป ส่วนตระกูลออร์ซินีที่เหลือยังคงต่อต้าน โดยเอาชนะกองทัพของพระสันตะปาปาที่ส่งมาภายใต้ การนำของ กุยโดบัลโด ดา มอนเตเฟลโต ร ดยุกแห่งอูร์บิ โน และ โจ วันนี บอร์เจียดยุกแห่งกันเดีย ที่โซริอาโน (มกราคม ค.ศ. 1497) มีการทำสนธิสัญญาสันติภาพผ่านการไกล่เกลี่ยของเวนิส โดยตระกูลออร์ซินีจ่ายเงิน 50,000 ดูแคตเพื่อแลกกับที่ดินที่ถูกยึดไป ส่วนดยุกแห่งอูร์บิโนที่พวกเขาจับตัวไปนั้น พระสันตะปาปาปล่อยให้จ่ายค่าไถ่เอง ตระกูลออร์ซินียังคงมีอำนาจมาก และพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ที่ 6 ก็พึ่งพาได้เพียงกองทัพสเปน 3,000 นายเท่านั้น ความสำเร็จเพียงอย่างเดียวของพระองค์คือการยึดเมืองออสเตียและการยอมจำนนของพระคาร์ดินัลโคโลนนาและซาเวลลีผู้ สนับสนุนฝรั่งเศส

เมื่อวันที่ 14 มิถุนายน ฮวน บุตรชายของอเล็กซานเดอร์ ดยุกแห่งกันเดีย – ผู้ซึ่งเพิ่งได้รับแต่งตั้งเป็นดยุกแห่งเบเนเวนโตและมีวิถีชีวิตที่ “น่าสงสัย” – หายตัวไป^{[ 39 ]}เมื่อวันที่ 16 มิถุนายน ศพของเขาถูกดึงขึ้นมาจากแม่น้ำไทเบอร์ [ ^{36 ] อ}เล็กซานเดอร์ทรงโศกเศร้าอย่างหนัก ทรงขังพระองค์เองไว้ในห้องของพระองค์และไม่กิน ไม่ดื่ม หรือนอนหลับเป็นเวลาหลายวัน^{[ 40 ]}พระองค์ทรงประกาศว่านับจากนี้ไป การปฏิรูปศีลธรรมของศาสนจักรจะเป็นเป้าหมายเดียวในชีวิตของพระองค์ มีความพยายามทุกวิถีทางเพื่อค้นหาฆาตกร แต่ก็ไม่มีคำอธิบายที่แน่ชัด^{[ 41 ]}และอาจเป็นไปได้ว่าอาชญากรรมนี้เป็นเพียงผลมาจากการมีเพศสัมพันธ์ของดยุก

Mallett ยืนยันว่าไม่มีหลักฐานว่าตระกูล Borgia ใช้การวางยาพิษ การฆาตกรรมโดยเจตนา หรือการกรรโชกทรัพย์เพื่อเป็นทุนในการดำเนินแผนการและปกป้องรัฐสันตะปาปา เขายังระบุอีกว่าข้อกล่าวหาเรื่องการวางยาพิษในยุคนั้นมีเพียงมาจากคนรับใช้ของพวกเขาบางคน ซึ่งถูกบีบเค้นภายใต้การทรมานโดย Della Rovere ศัตรูตัวฉกาจของ Alexander ผู้ซึ่งขึ้นเป็นสมเด็จพระสันตะปาปา Julius II ต่อจากเขา ^{[ 42 ]}

ความเสื่อมทรามของสำนักวาติกันเป็นเรื่องอื้อฉาวครั้งใหญ่ ฝ่ายตรงข้าม เช่น จิโรลาโม ซาโวนาโรลา นักบวชผู้ทรงอิทธิพลแห่งฟลอเรนซ์ ได้ประณามการทุจริตของพระสันตะปาปาและเรียกร้องให้มีการประชุมสภาสังคายนาเพื่อจัดการกับการกระทำที่มิชอบของพระสันตะปาปา มีรายงานว่าอเล็กซานเดอร์ถึงกับหัวเราะเมื่อได้ยินคำกล่าวหาของซาโวนาโรลา อย่างไรก็ตาม เขาได้แต่งตั้งเซบาสเตียน แม็กกีให้สอบสวนนักบวชผู้นี้ และเขาได้ตอบกลับมาในวันที่ 16 ตุลาคม ค.ศ. 1495:

พวกเรารู้สึกไม่พอใจกับสถานการณ์ที่วุ่นวายในฟลอเรนซ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเพราะต้นเหตุมาจากคำเทศนาของท่าน เพราะท่านทำนายอนาคตและประกาศต่อสาธารณะว่าท่านทำเช่นนั้นโดยได้รับการดลใจจากพระวิญญาณบริสุทธิ์ ในขณะที่ท่านควรจะตำหนิความชั่วและสรรเสริญคุณธรรม ... การทำนายเช่นนี้ไม่ควรทำเมื่อหน้าที่ของท่านคือการส่งเสริมสันติภาพและความปรองดอง ยิ่งไปกว่านั้น นี่ไม่ใช่เวลาสำหรับการสอนเช่นนี้ เพราะมันก่อให้เกิดความแตกแยกแม้ในยามสงบสุข นับประสาอะไรกับในยามทุกข์ยาก ... อย่างไรก็ตาม เนื่องจากพวกเรารู้สึกยินดีเป็นอย่างยิ่งที่ได้ทราบจากพระคาร์ดินัลบางท่านและจากจดหมายของท่านว่าท่านพร้อมที่จะยอมรับคำตักเตือนของศาสนจักร ดังที่คริสเตียนและนักบวชพึงมี พวกเราจึงเริ่มคิดว่าสิ่งที่ท่านทำนั้นไม่ได้ทำด้วยเจตนาร้าย แต่ทำด้วยความบริสุทธิ์ใจและความกระตือรือร้น แม้ว่าจะผิดพลาดไปบ้างก็ตาม เพื่อสวนองุ่นของพระเจ้า อย่างไรก็ตาม หน้าที่ของเรากำหนดให้เราต้องสั่งท่านภายใต้การเชื่อฟังอันศักดิ์สิทธิ์ ให้หยุดการเทศน์ทั้งในที่สาธารณะและส่วนตัว จนกว่าท่านจะสามารถมาเข้าเฝ้าเราได้ ไม่ใช่โดยมีทหารคุ้มกันอย่างที่ท่านทำเป็นประจำ แต่มาอย่างปลอดภัย เงียบๆ และสุภาพเรียบร้อย สมกับที่เป็นนักบวช หรือจนกว่าเราจะจัดการเป็นอย่างอื่น หากท่านเชื่อฟังอย่างที่เราหวังไว้ เราจะระงับการดำเนินการตามคำสั่งเดิมของเราไว้ชั่วคราว เพื่อให้ท่านได้ใช้ชีวิตอย่างสงบสุขตามคำสั่งของมโนธรรมของท่าน^{[ 43 ]}

ความเป็นปรปักษ์ของซาโวนาโรลาดูเหมือนจะเป็นเรื่องทางการเมืองมากกว่าเรื่องส่วนตัว และพระภิกษุรูปนี้ได้ส่งจดหมายแสดงความเสียใจไปยังพระสันตะปาปาเมื่อดยุคแห่งกันเดียสิ้นพระชนม์โดยกล่าวว่า "ศรัทธา พระบิดาผู้ศักดิ์สิทธิ์ยิ่ง เป็นแหล่งที่มาแห่งสันติสุขและการปลอบประโลมที่แท้จริงเพียงหนึ่งเดียว ... ศรัทธาเท่านั้นที่นำมาซึ่งการปลอบประโลมจากดินแดนอันห่างไกล" ^{[ 44 ]}แต่ในที่สุดชาวฟลอเรนซ์ก็เบื่อหน่ายกับการเทศน์สั่งสอนทางศีลธรรมของพระภิกษุรูปนี้ และรัฐบาลฟลอเรนซ์ได้ตัดสินประหารชีวิตนักปฏิรูปผู้นี้ในวันที่ 23 พฤษภาคม ค.ศ. 1498 ^{[ 45 ]}

ครอบครัวผู้มีชื่อเสียงของอิตาลีดูถูกเหยียดหยามตระกูลบอร์เจียของสเปน และไม่พอใจอำนาจของตระกูลนี้ ซึ่งพวกเขาก็พยายามแย่งชิงมาเป็นของตนเองเช่นกัน นี่เป็นเหตุผลส่วนหนึ่งที่ทำให้ทั้งสมเด็จพระสันตะปาปาคาลิกซ์ตุสที่ 3 และสมเด็จพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ที่ 6 มอบอำนาจให้แก่สมาชิกในครอบครัวที่พวกเขาสามารถไว้วางใจได้^{[หมายเหตุ 3 ]}

ในสถานการณ์เช่นนี้ อเล็กซานเดอร์รู้สึกยิ่งกว่าที่เคยว่าเขาสามารถพึ่งพาได้เฉพาะญาติพี่น้องของตนเท่านั้น จึงหันมาคิดถึงการขยายอำนาจของครอบครัวต่อไป เขาได้ยกเลิกการแต่งงานของลูเครเซียกับโจวันนี สฟอร์ซาซึ่งตอบโต้ข้อเสนอแนะที่ว่าเขาเป็นหมันด้วยการกล่าวอ้างที่ไม่มีหลักฐานว่าอเล็กซานเดอร์และเซซาเรมีความสัมพันธ์ทางเพศกับลูเครเซียในปี 1497 ^{[หมายเหตุ 4 ]}เมื่อไม่สามารถจัดการให้เซซาเรแต่งงานกับธิดาของพระเจ้าฟรีดริชที่ 4 แห่งเนเปิ ลส์ (ผู้สืบทอดตำแหน่งต่อจากเฟอร์ดินานด์ที่ 2 ในปีที่แล้ว) ได้ เขาจึงใช้การข่มขู่เพื่อให้ฟรีดริชตกลงที่จะให้ดยุคแห่งบิสเชกลี บุตรนอกสมรสของอัลฟอนโซที่ 2 แต่งงานกับลูเครเซีย อเล็กซานเดอร์และพระเจ้าหลุยส์ ที่ 12กษัตริย์องค์ใหม่ของฝรั่งเศสได้ทำข้อตกลงลับกัน เพื่อแลกกับการหย่าร้างระหว่างกษัตริย์กับโจนแห่งฝรั่งเศส (เพื่อให้เขาสามารถแต่งงานกับแอนน์แห่งบริตตานีได้ ) และการแต่งตั้งจอร์จส์ ดอมบัวส์ (ที่ปรึกษาหลักของกษัตริย์) เป็นพระคาร์ดินัลแห่งรูอองเซซาเรได้รับดัชชีวาเลนติโนส์ในฝรั่งเศส (เลือกเพราะออกเสียงเหมือนกับชื่อเล่นของเขา วาเลนติโน ซึ่งมาจากพระนามของบิดาของเขาในฐานะพระสันตะปาปาว่าวาเลนตินัส ("ชาว วา เลนเซีย " ดังที่เห็นบนเหรียญของเขา^{[ 48 ]}ซึ่งบ่งบอกถึงต้นกำเนิดของเขาในราชอาณาจักรวาเลนเซียประเทศสเปน) ความช่วยเหลือทางทหารเพื่อช่วยเขาปราบปรามเจ้าชายศักดินาแห่งโรมาญญาของพระสันตะปาปา^{[ 49 ]}และเจ้าหญิงชาร์ลอตต์แห่งอัลเบรต์จากราชอาณาจักรนาวาร์^{[ 50 ]}

อเล็กซานเดอร์หวังว่าความช่วยเหลือจากหลุยส์ที่ 12 จะเป็นประโยชน์ต่อราชวงศ์ของเขามากกว่าความช่วยเหลือจากชาร์ลส์ที่ 8 แม้จะมีการคัดค้านจากสเปนและตระกูลสฟอร์ซา เขาก็ยังร่วมเป็นพันธมิตรกับฝรั่งเศสในเดือนมกราคม ค.ศ. 1499 และได้รับการสนับสนุนจากเวนิส ในฤดูใบไม้ร่วง หลุยส์ที่ 12 ก็เสด็จเยือนอิตาลีและขับไล่โลโดวิโก สฟอร์ซาออกจากมิลาน เมื่อดูเหมือนว่าฝรั่งเศสจะประสบความสำเร็จแล้ว พระสันตะปาปาจึงทรงตัดสินใจที่จะจัดการกับโรมาญญาอย่างเด็ดขาด ซึ่งแม้จะอยู่ภายใต้การปกครองของพระสันตะปาปาอย่างเป็นทางการ แต่ก็ถูกแบ่งออกเป็นแคว้นปกครองตนเองหลายแห่งที่เวนิส มิลาน และฟลอเรนซ์ต่างหมายปอง เซซาเรได้รับอำนาจจากการสนับสนุนของฝรั่งเศส เริ่มโจมตีเมืองที่วุ่นวายทีละเมืองในฐานะ ผู้ถือ ธง (gonfaloniere) ที่ได้รับการแต่งตั้งจากศาสนจักร แต่การขับไล่ฝรั่งเศสออกจากมิลานและการกลับมาของโลโดวิโก สฟอร์ซาได้ขัดขวางการพิชิตของเขา และเขาก็กลับไปยังโรมในช่วงต้นปี ค.ศ. 1500

ในปีฉลองครบรอบ 1500 ปี อเล็กซานเดอร์ได้ริเริ่มธรรมเนียมการเปิดประตูศักดิ์สิทธิ์ในคืนก่อนวันคริสต์มาสและปิดในวันคริสต์มาสของปีถัดไป หลังจากปรึกษากับโยฮันน์ บูร์ชาร์ด หัวหน้าพิธีการของพระองค์แล้ว สมเด็จพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ที่ 6 ได้เปิดประตูศักดิ์สิทธิ์บานแรกในมหาวิหารเซนต์ปีเตอร์ในคืนก่อนวันคริสต์มาสปี 1499 และตัวแทนของพระสันตะปาปาได้เปิดประตูในมหาวิหารอัครสังฆราชอีกสามแห่ง เพื่อการนี้ สมเด็จพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ได้สั่งให้สร้างช่องเปิดใหม่ในระเบียงของมหาวิหารเซนต์ปีเตอร์และสั่งทำประตูหินอ่อน^{[หมายเหตุ 5 ] [หมายเหตุ 6 ]}

อเล็กซานเดอร์ถูกหามไปในที่นั่งสำหรับพิธีทางศาสนาไปยังมหาวิหารเซนต์ปีเตอร์ พระองค์และผู้ช่วยของพระองค์ถือเทียนเดินขบวนไปยังประตูศักดิ์สิทธิ์ ขณะที่คณะนักร้องประสานเสียงขับร้องบทเพลงสดุดี 118:19–20 ^{[ 53 ]}พระสันตะปาปาเคาะประตูสามครั้ง คนงานเคลื่อนย้ายประตูจากด้านใน และทุกคนก็ก้าวข้ามธรณีประตูเพื่อเข้าสู่ช่วงเวลาแห่งการสำนึกผิดและการคืนดี ดังนั้น พระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์จึงทำให้พิธีกรรมนี้เป็นทางการและเริ่มต้นประเพณีอันยาวนานที่ยังคงปฏิบัติกันอยู่จนถึงปัจจุบัน พิธีที่คล้ายกันนี้จัดขึ้นที่มหาวิหารอีกสามแห่ง^{[ 51 ]}

อเล็กซานเดอร์ได้กำหนดพิธีกรรมพิเศษสำหรับการปิดประตูศักดิ์สิทธิ์เช่นกัน ในวันฉลองพระคริสต์ทรงสำแดงพระองค์ในปี ค.ศ. 1501 พระคาร์ดินัลสองรูปได้เริ่มปิดผนึกประตูศักดิ์สิทธิ์ด้วยอิฐสองก้อน ก้อนหนึ่งเป็นสีเงินและอีกก้อนเป็นสีทอง คนงานของมหาวิหาร ( Sampietrini ) ^{[หมายเหตุ 7 ]}ได้ทำการปิดผนึกให้เสร็จสมบูรณ์ โดยวางเหรียญและเหรียญที่ระลึกที่ผลิตขึ้นเป็นพิเศษไว้ภายในกำแพง^{[ 51 ]}