Angiogenesis
Angiogenesis following vasculogenesis
Identifiers
MeSH	D000096482
Anatomical terminology

Angiogenesis is the physiological process through which new blood vessels form from pre-existing vessels,^[1][2][3] formed in the earlier stage of vasculogenesis. Angiogenesis continues the growth of the vasculature mainly by processes of sprouting and splitting, but processes such as coalescent angiogenesis,^[4] vessel elongation and vessel cooption also play a role.^[2] Vasculogenesis is the embryonic formation of endothelial cells from mesoderm cell precursors,^[5] and from neovascularization, although discussions are not always precise (especially in older texts). The first vessels in the developing embryo form through vasculogenesis, after which angiogenesis is responsible for most, if not all, blood vessel growth during development and in disease.^[6][7][8]

Angiogenesis is a normal and vital process in growth and development, as well as in wound healing and in the formation of granulation tissue. However, it is also a fundamental step in the transition of tumors from a benign to malignant state, leading to the use of angiogenesis inhibitors in the treatment of cancer.^[9] The essential role of angiogenesis in tumor growth was first proposed in 1971 by Judah Folkman, who described tumors as "hot and bloody,"^[10] illustrating that, at least for many tumor types, flush perfusion and even hyperemia are characteristic.

Sprouting angiogenesis was the first identified form of angiogenesis and because of this, it is much more understood than intussusceptive angiogenesis. It occurs in several well-characterized stages. The initial signal comes from tissue areas that are devoid of vasculature. The hypoxia that is noted in these areas causes the tissues to demand the presence of nutrients and oxygen that will allow the tissue to carry out metabolic activities. Because of this, parenchymal cells will secrete vascular endothelial growth factor (VEGF-A) which is a proangiogenic growth factor.^[11] These biological signals activate receptors on endothelial cells present in pre-existing blood vessels. Second, the activated endothelial cells, also known as tip cells,^[12] begin to release enzymes called proteases that degrade the basement membrane to allow endothelial cells to escape from the original (parent) vessel walls. The endothelial cells then proliferate into the surrounding matrix and form solid sprouts connecting neighboring vessels. The cells that are proliferating are located behind the tip cells and are known as stalk cells.^[12] The proliferation of these cells allows the capillary sprout to grow in length simultaneously.

As sprouts extend toward the source of the angiogenic stimulus, endothelial cells migrate in tandem, using adhesion molecules called integrins. These sprouts then form loops to become a full-fledged vessel lumen as cells migrate to the site of angiogenesis. Sprouting occurs at a rate of several millimeters per day, and enables new vessels to grow across gaps in the vasculature. It is markedly different from splitting angiogenesis because it forms entirely new vessels as opposed to splitting existing vessels.

Intussusceptive angiogenesis, also known as splitting angiogenesis, is the formation of a new blood vessel by splitting an existing blood vessel into two.

การเกิดหลอดเลือดแบบอินทัสซัสเซ ชัน (Intussusception) ถูกสังเกตพบครั้งแรกใน ลูกหนู แรกเกิดในการสร้างหลอดเลือดชนิดนี้ ผนังของหลอดเลือดฝอยจะยื่นเข้าไปในช่องว่าง ภายในหลอดเลือด ทำให้หลอดเลือดเดียวถูกแบ่งออกเป็นสองส่วน กระบวนการเกิดหลอดเลือดแบบอินทัสซัสเซชันมีสี่ระยะ ระยะแรก ผนังของหลอดเลือดฝอยสองเส้นที่อยู่ตรงข้ามกันจะสร้างบริเวณสัมผัส ระยะที่สองจุดเชื่อมต่อของเซลล์บุผนังหลอดเลือดจะถูกจัดระเบียบใหม่ และชั้นไขมันของหลอดเลือดจะถูกเจาะทะลุเพื่อ ให้ ปัจจัยการเจริญเติบโตและเซลล์แทรกซึมเข้าไปในช่องว่างภายในหลอดเลือด ระยะที่สาม แกนกลางจะเกิดขึ้นระหว่างหลอดเลือดใหม่สองเส้นที่บริเวณสัมผัส ซึ่งเต็มไปด้วยเซลล์เพอริไซต์และไมโอไฟโบรบ ลาสต์ เซลล์เหล่านี้จะเริ่มสร้าง เส้นใย คอลลาเจนเข้าไปในแกนกลางเพื่อสร้างเมทริกซ์นอกเซลล์สำหรับการเจริญเติบโตของช่องว่างภายในหลอดเลือด ระยะสุดท้าย แกนกลางจะสมบูรณ์โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างพื้นฐาน การเกิดหลอดเลือดแบบอินทัสซัสเซชันมีความสำคัญเพราะเป็นการจัดระเบียบเซลล์ที่มีอยู่ใหม่ ทำให้จำนวนหลอดเลือดฝอย เพิ่มขึ้นอย่างมาก โดยไม่ต้องเพิ่มจำนวนเซลล์บุผนังหลอดเลือด ตามไป ด้วย สิ่งนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในการพัฒนาตัวอ่อน เนื่องจากมีทรัพยากรไม่เพียงพอที่จะสร้างหลอดเลือดฝอย ที่อุดมสมบูรณ์ ด้วยเซลล์ใหม่ทุกครั้งที่มีการพัฒนาหลอดเลือดใหม่^{[ 13 ]}

การสร้างหลอดเลือดใหม่แบบ รวมตัวกัน (Coalescent angiogenesis)เป็นรูปแบบหนึ่งของการสร้างหลอดเลือดใหม่ ซึ่งถือได้ว่าเป็นสิ่งที่ตรงกันข้ามกับการสร้างหลอดเลือดใหม่แบบแทรกซ้อน (Intussusceptive angiogenesis) โดยที่เส้นเลือดฝอยจะรวมตัวกันเพื่อสร้างหลอดเลือดที่ใหญ่ขึ้น ทำให้การไหลเวียนของเลือดเพิ่มขึ้น^{[ 14 ]}การสร้างหลอดเลือดใหม่แบบรวมตัวกันได้ขยายขอบเขตออกไปนอกขอบเขตของวิทยาเอ็มบริโอแล้ว เชื่อกันว่ามีบทบาทในการสร้างหลอดเลือดใหม่ เช่น ในเนื้องอก^{[ 15 ]}

การกระตุ้นทางกลของการสร้างหลอดเลือดใหม่ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างชัดเจน มีข้อโต้แย้งมากมายเกี่ยวกับแรงเฉือนที่กระทำต่อเส้นเลือดฝอยเพื่อทำให้เกิดการสร้างหลอดเลือดใหม่ แม้ว่าความรู้ในปัจจุบันจะชี้ให้เห็นว่าการหดตัวของกล้ามเนื้อที่เพิ่มขึ้นอาจเพิ่มการสร้างหลอดเลือดใหม่ได้^{[ 16 ]}นี่อาจเป็นเพราะการเพิ่มขึ้นของการผลิตไนตริกออกไซด์ในระหว่างการออกกำลังกาย ไนตริกออกไซด์ส่งผลให้หลอดเลือดขยายตัว นอกเหนือจากแรงเฉือนของของเหลวแล้ว ช่องทางน้ำ AQP1 ยังมีส่วนช่วยในการขยายตัวทางกลของเยื่อหุ้มเซลล์ในระหว่างการเคลื่อนที่ โดยการอำนวยความสะดวกในการไหลเข้าของน้ำเฉพาะที่บริเวณขอบด้านหน้า AQP1 จะสร้างแรงดันไฮโดรสแตติกที่จำเป็นในการขับเคลื่อนการยื่นของเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นขั้นตอนทางกายภาพที่สำคัญในการสร้างหน่อหลอดเลือดใหม่^{[ 17 ]}

การกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ด้วยสารเคมีนั้น กระทำโดยโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างหลอดเลือดหลายชนิด เช่น อินทิกรินและพรอสตาแกลนดิน รวมถึงปัจจัยการเจริญเติบโต หลายชนิด เช่น VEGF และ FGF

The fibroblast growth factor (FGF) family with its prototype members FGF-1 (acidic FGF) and FGF-2 (basic FGF) consists to date of at least 22 known members.^[22] Most are single-chain peptides of 16-18 kDa and display high affinity to heparin and heparan sulfate. In general, FGFs stimulate a variety of cellular functions by binding to cell surface FGF-receptors in the presence of heparin proteoglycans. The FGF-receptor family is composed of seven members, and all the receptor proteins are single-chain receptor tyrosine kinases that become activated through autophosphorylation induced by a mechanism of FGF-mediated receptor dimerization. Receptor activation gives rise to a signal transduction cascade that leads to gene activation and diverse biological responses, including cell differentiation, proliferation, and matrix dissolution, thus initiating a process of mitogenic activity critical for the growth of endothelial cells, fibroblasts, and smooth muscle cells. FGF-1, unique among all 22 members of the FGF family, can bind to all seven FGF-receptor subtypes, making it the broadest-acting member of the FGF family, and a potent mitogen for the diverse cell types needed to mount an angiogenic response in damaged (hypoxic) tissues, where upregulation of FGF-receptors occurs.^[23] FGF-1 stimulates the proliferation and differentiation of all cell types necessary for building an arterial vessel, including endothelial cells and smooth muscle cells; this fact distinguishes FGF-1 from other pro-angiogenic growth factors, such as vascular endothelial growth factor (VEGF), which primarily drives the formation of new capillaries.^[24][25]

Besides FGF-1, one of the most important functions of fibroblast growth factor-2 (FGF-2 or bFGF) is the promotion of endothelial cell proliferation and the physical organization of endothelial cells into tube-like structures, thus promoting angiogenesis. FGF-2 is a more potent angiogenic factor than VEGF or PDGF (platelet-derived growth factor); however, it is less potent than FGF-1. As well as stimulating blood vessel growth, aFGF (FGF-1) and bFGF (FGF-2) are important players in wound healing. They stimulate the proliferation of fibroblasts and endothelial cells that give rise to angiogenesis and developing granulation tissue; both increase blood supply and fill up a wound space/cavity early in the wound-healing process.

ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดเอนโดธีเลียม (VEGF) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีส่วนสำคัญต่อการสร้างหลอดเลือดใหม่ โดยเพิ่มจำนวนเส้นเลือดฝอยในเครือข่ายที่กำหนด การศึกษา ในหลอดทดลอง เบื้องต้น แสดงให้เห็นว่าเซลล์เอนโดธีเลียมของเส้นเลือดฝอยจากวัวจะเพิ่มจำนวนและแสดงสัญญาณของโครงสร้างท่อเมื่อได้รับการกระตุ้นด้วย VEGF และbFGFแม้ว่าผลลัพธ์จะเด่นชัดกว่าเมื่อใช้ VEGF ^{[ 26 ]}การเพิ่มขึ้นของ VEGF เป็นองค์ประกอบหลักของการตอบสนองทางสรีรวิทยาต่อการออกกำลังกาย และบทบาทของมันในการสร้างหลอดเลือดใหม่นั้นคาดว่าจะเป็นวิธีการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับอาการบาดเจ็บของหลอดเลือด^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} การศึกษา ในหลอดทดลองแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่า VEGF เป็นตัวกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่มีศักยภาพ เนื่องจากเมื่อมีปัจจัยการเจริญเติบโตนี้ เซลล์เอนโดธีเลียมที่เพาะเลี้ยงจะเพิ่มจำนวนและเคลื่อนย้าย ในที่สุดก็จะสร้างโครงสร้างท่อที่คล้ายกับเส้นเลือดฝอย^{[ 16 ]} VEGF ก่อให้เกิดการส่งสัญญาณแบบต่อเนื่องจำนวนมากใน เซลล์ เยื่อบุหลอดเลือดการจับกับตัวรับ VEGF-2 (VEGFR-2) เริ่มต้นการส่งสัญญาณแบบไทโรซีนไคเนสที่กระตุ้นการผลิตปัจจัยต่างๆ ที่กระตุ้นการซึมผ่านของหลอดเลือด (eNOS ซึ่งผลิต NO) การเพิ่มจำนวน/การอยู่รอด (bFGF) การเคลื่อนย้าย (ICAMs/VCAMs/MMPs) และสุดท้ายคือการเปลี่ยนแปลงไปเป็นหลอดเลือดที่สมบูรณ์ ในเชิงกล VEGF จะถูกควบคุมให้เพิ่มขึ้นเมื่อกล้ามเนื้อหดตัวอันเป็นผลมาจากการไหลเวียนของเลือดที่เพิ่มขึ้นไปยังบริเวณที่ได้รับผลกระทบ การไหลเวียนที่เพิ่มขึ้นยังทำให้การ ผลิต mRNAของตัวรับ VEGF 1 และ 2 เพิ่มขึ้นอย่างมาก การเพิ่มขึ้นของการผลิตตัวรับหมายความว่าการหดตัวของกล้ามเนื้ออาจทำให้เกิดการควบคุมการส่งสัญญาณแบบต่อเนื่องที่เกี่ยวข้องกับการสร้างหลอดเลือดใหม่เพิ่มขึ้น ในฐานะส่วนหนึ่งของการส่งสัญญาณการสร้างหลอดเลือดใหม่ NO ถือเป็นส่วนสำคัญที่ทำให้เกิดการตอบสนองต่อการสร้างหลอดเลือดใหม่ เนื่องจาก1การยับยั้ง NO จะลดผลกระทบของปัจจัยการเจริญเติบโตของการสร้างหลอดเลือดใหม่ลงอย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม การยับยั้ง NO ในระหว่างการออกกำลังกายไม่ได้ยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ ซึ่งบ่งชี้ว่ามีปัจจัยอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 16 ]}

The angiopoietins, Ang1 and Ang2, are required for the formation of mature blood vessels, as demonstrated by mouse knock out studies.^[31]Ang1 and Ang2 are protein growth factors which act by binding their receptors, Tie-1 and Tie-2; while this is somewhat controversial, it seems that cell signals are transmitted mostly by Tie-2; though some papers show physiologic signaling via Tie-1 as well. These receptors are tyrosine kinases. Thus, they can initiate cell signaling when ligand binding causes a dimerization that initiates phosphorylation on key tyrosines.

Another major contributor to angiogenesis is matrix metalloproteinase (MMP). MMPs help degrade the proteins that keep the vessel walls solid. This proteolysis allows the endothelial cells to escape into the interstitial matrix as seen in sprouting angiogenesis. Inhibition of MMPs prevents the formation of new capillaries.^[32] These enzymes are highly regulated during the vessel formation process because destruction of the extracellular matrix would decrease the integrity of the microvasculature.^[16]

Delta-like ligand 4 (Dll4) is a protein with a negative regulatory effect on angiogenesis.^[33][34] Dll4 is a transmembrane ligand, for the notch family of receptors. There have been many studies conducted that have served to determine consequences of the Delta-like Ligand 4. One study in particular evaluated the effects of Dll4 on tumor vascularity and growth.^[35] In order for a tumor to grow and develop, it must have the proper vasculature. The VEGF pathway is vital to the development of vasculature that in turn, helps the tumors to grow. The combined blockade of VEGF and Dll4 results in the inhibition of tumor progression and angiogenesis throughout the tumor. This is due to the hindrance of signaling in endothelial cell signaling which cuts off the proliferation and sprouting of these endothelial cells. With this inhibition, the cells do not uncontrollably grow, therefore, the cancer is stopped at this point. if the blockade, however, were to be lifted, the cells would begin their proliferation once again.^[36]

เซมาฟอรินคลาส 3 (SEMA3s) ควบคุมการสร้างหลอดเลือดใหม่โดยการปรับ การยึด เกาะของเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดการเคลื่อนที่ การแพร่กระจาย การอยู่รอด และการดึงดูดเพริไซต์ [ ^{19 ] นอกจาก}นี้เซมาฟอริน ยัง สามารถรบกวนการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่เกิดจาก VEGF ได้ เนื่องจากทั้ง SEMA3s และVEGF-Aแข่งขันกันเพื่อ จับกับตัวรับนิว โรไพลินที่เซลล์เยื่อบุ หลอดเลือด ^{[ 37 ] [ 38 ]}ดังนั้น ระดับการแสดงออกสัมพัทธ์ของ SEMA3s และ VEGF-A อาจมีความสำคัญต่อการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 19 ]}

สารยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่สามารถเกิดขึ้นได้เองภายในร่างกาย หรืออาจมาจากภายนอกในรูปของยาหรือ ส่วนประกอบ ใน อาหาร

การสร้างหลอดเลือดใหม่อาจเป็นเป้าหมายในการต่อสู้กับโรคต่างๆ เช่นโรคหัวใจซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการสร้างหลอดเลือดที่ไม่ดีหรือหลอดเลือดที่ผิดปกติ^{[ 39 ]}การใช้สารประกอบเฉพาะที่อาจยับยั้งหรือกระตุ้นการสร้างหลอดเลือด ใหม่ ในร่างกายอาจช่วยต่อสู้กับโรคดังกล่าวได้ การมีหลอดเลือดในบริเวณที่ไม่ควรมีอาจส่งผลต่อคุณสมบัติทางกลของเนื้อเยื่อ ทำให้มีโอกาสเกิดความเสียหายมากขึ้น การไม่มีหลอดเลือดในเนื้อเยื่อที่กำลังซ่อมแซมหรือมีการเผาผลาญพลังงานสูงอาจยับยั้งการซ่อมแซมหรือการทำงานที่จำเป็นอื่นๆ โรคหลายชนิด เช่นแผลเรื้อรังจากภาวะขาดเลือด เป็นผลมาจากความล้มเหลวหรือการสร้างหลอดเลือดที่ไม่เพียงพอ และอาจรักษาได้ด้วยการขยายหลอดเลือดในบริเวณนั้น ซึ่งจะนำสารอาหารใหม่มายังบริเวณนั้น ทำให้เกิดการซ่อมแซมได้ง่ายขึ้น โรคอื่นๆ เช่น โรคจอประสาทตาเสื่อม ตามอายุ อาจเกิดจากการขยายตัวของหลอดเลือดในบริเวณนั้น ซึ่งรบกวนกระบวนการทางสรีรวิทยาปกติ

การประยุกต์ใช้ทางคลินิกสมัยใหม่ของหลักการของการสร้างหลอดเลือดใหม่สามารถแบ่งออกเป็นสองด้านหลัก ได้แก่ การบำบัดแบบต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของการวิจัยเกี่ยวกับการสร้างหลอดเลือดใหม่ และการบำบัดแบบส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่ ในขณะที่การบำบัดแบบต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ถูกนำมาใช้เพื่อต่อสู้กับโรคมะเร็งและเนื้องอกร้าย^{[ 40 ] [ 41 ]} ซึ่งต้องการ ออกซิเจน และสารอาหาร จำนวนมากในการเจริญเติบโต การบำบัดแบบส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่กำลังถูกสำรวจเพื่อเป็นทางเลือกในการรักษาโรคหัวใจและ หลอดเลือด ซึ่งเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับหนึ่งในโลกตะวันตกหนึ่งในการประยุกต์ใช้ครั้งแรกของวิธีการส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่ในมนุษย์คือการทดลองในเยอรมนีโดยใช้ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ 1 (FGF-1) สำหรับการรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจ^{[ 24 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

ในส่วนของกลไกการออกฤทธิ์วิธีการกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่สามารถแบ่งออกได้เป็น 3 ประเภทหลัก ได้แก่การบำบัดด้วยยีนซึ่งเป็นการกำหนดเป้าหมายยีนที่สนใจเพื่อเพิ่มหรือยับยั้ง การบำบัดด้วยการทดแทนโปรตีนซึ่งส่วนใหญ่จะจัดการกับปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด เช่นFGF-1หรือปัจจัยการเจริญเติบโตของเยื่อบุหลอดเลือด (VEGF) และการบำบัดด้วยเซลล์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายเซลล์ชนิดเฉพาะ

ยังมีปัญหาสำคัญที่ยังไม่ได้รับการแก้ไขเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีน ความยากลำบากต่างๆ ได้แก่ การบูรณาการยีนบำบัดเข้ากับจีโนมของเซลล์เป้าหมายอย่างมีประสิทธิภาพ การลดความเสี่ยงของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ไม่พึงประสงค์ ความเป็นพิษที่อาจเกิด ขึ้น ภูมิคุ้มกัน การตอบสนองการอักเสบ และการเกิดมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับเวกเตอร์ไวรัสที่ใช้ในการปลูกถ่ายยีน และความซับซ้อนของพื้นฐานทางพันธุกรรมของการสร้างหลอดเลือดใหม่ โรคที่พบได้บ่อยที่สุดในมนุษย์ เช่น โรคหัวใจ ความดันโลหิตสูง โรคเบาหวาน และโรคอัลไซเมอร์มักเกิดจากผลกระทบร่วมกันของการเปลี่ยนแปลงในยีนหลายตัว ดังนั้น การฉีดเพียงยีนเดียวอาจไม่มีประโยชน์อย่างมีนัยสำคัญในโรคเหล่านี้^{[ 45 ]}

ในทางตรงกันข้าม การบำบัดด้วยโปรตีนกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ใช้โปรตีนที่มีโครงสร้างที่กำหนดไว้อย่างดีและแม่นยำ โดยมีปริมาณที่เหมาะสมของโปรตีนแต่ละชนิดที่กำหนดไว้ล่วงหน้าสำหรับสภาวะของโรค และมีผลทางชีวภาพที่เป็นที่รู้จักกันดี^{[ 1 ]}ในทางกลับกัน อุปสรรคของการบำบัดด้วยโปรตีนคือวิธีการส่งมอบ การให้โปรตีนทางปาก ทางหลอดเลือดดำ ทางหลอดเลือดแดง หรือทางกล้ามเนื้อ ไม่ได้มีประสิทธิภาพเสมอไป เนื่องจากโปรตีนบำบัดอาจถูกเผาผลาญหรือถูกกำจัดออกไปก่อนที่จะเข้าสู่เนื้อเยื่อเป้าหมาย การบำบัดด้วยเซลล์กระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ยังอยู่ในช่วงเริ่มต้นของการวิจัย โดยยังมีคำถามเปิดอยู่มากมายเกี่ยวกับชนิดของเซลล์และปริมาณที่ดีที่สุดที่จะใช้

เซลล์มะเร็งคือเซลล์ที่สูญเสียความสามารถในการแบ่งตัวอย่างเป็นระบบเนื้องอกร้ายประกอบด้วยกลุ่มเซลล์มะเร็งที่แบ่งตัวและเติบโตอย่างรวดเร็วและมีการกลายพันธุ์ เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ อย่างไรก็ตาม เนื้องอกต้องการการไหลเวียนของเลือดเฉพาะเพื่อส่งออกซิเจนและสารอาหารที่จำเป็นอื่นๆ ที่จำเป็นต่อการเจริญเติบโตจนเกินขนาดที่กำหนด (โดยทั่วไปคือ 1–2 มม. ³ ) ^{[ 46 ] [ 47 ]}

เนื้องอกกระตุ้นการเจริญเติบโตของหลอดเลือด (angiogenesis) โดยการหลั่งปัจจัยการเจริญเติบโตต่างๆ (เช่น VEGF ) และโปรตีน ปัจจัยการเจริญเติบโต เช่นbFGFและVEGFสามารถกระตุ้นการเจริญเติบโตของเส้นเลือดฝอยเข้าไปในเนื้องอก ซึ่งนักวิจัยบางคนสงสัยว่าเป็นการจัดหาสารอาหารที่จำเป็น ทำให้เนื้องอกขยายตัวได้ ต่างจากหลอดเลือดปกติ หลอดเลือดของเนื้องอกจะขยายตัวและมีรูปร่างไม่สม่ำเสมอ^{[ 48 ]} แพทย์คนอื่นๆ เชื่อว่า angiogenesis ทำหน้าที่เป็นเส้นทางกำจัดของเสีย โดยนำเอาผลิตภัณฑ์ทางชีวภาพขั้นสุดท้ายที่หลั่งออกมาจากเซลล์มะเร็งที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็วออกไป ไม่ว่าในกรณีใด angiogenesis เป็นขั้นตอนที่จำเป็นและสำคัญสำหรับการเปลี่ยนจากกลุ่มเซลล์ขนาดเล็กที่ไม่เป็นอันตราย ซึ่งมักกล่าวกันว่ามีขนาดประมาณลูกบอลโลหะที่ปลายปากกา ไปเป็นเนื้องอกขนาดใหญ่ Angiogenesis ยังจำเป็นสำหรับการแพร่กระจายของเนื้องอก หรือการแพร่กระจายไปยังส่วนอื่นๆ ของร่างกาย [ ^{9 ] เซลล์}มะเร็งเดี่ยวๆ สามารถหลุดออกจากเนื้องอกแข็งที่ก่อตัวขึ้นแล้ว เข้าสู่หลอดเลือด และถูกนำไปยังตำแหน่งที่ห่างไกล ซึ่งพวกมันสามารถฝังตัวและเริ่มการเจริญเติบโตของเนื้องอกทุติยภูมิได้ หลักฐานในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าหลอดเลือดในเนื้องอกแข็งอาจเป็นหลอดเลือดแบบโมเสกซึ่งประกอบด้วยเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเซลล์เนื้องอก^{[ 9 ]}ลักษณะโมเสกนี้ทำให้เซลล์เนื้องอกหลุดร่วงเข้าไปในหลอดเลือดเป็นจำนวนมาก ซึ่งอาจมีส่วนทำให้เซลล์เนื้องอกที่ไหลเวียนอยู่ในเลือดส่วนปลายของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็ง ปรากฏให้เห็น ^{[ 49 ]}การเจริญเติบโตของการแพร่กระจายดังกล่าวในภายหลังจะต้องการสารอาหารและออกซิเจนรวมถึงเส้นทางการกำจัดของเสีย ด้วย

เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดได้รับการพิจารณามานานแล้วว่ามีเสถียรภาพทางพันธุกรรมมากกว่าเซลล์มะเร็ง เสถียรภาพทางจีโนมนี้ทำให้การกำหนดเป้าหมายเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดโดยใช้การบำบัดต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ได้เปรียบเมื่อเทียบกับเคมีบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์มะเร็งซึ่งกลายพันธุ์อย่างรวดเร็วและดื้อต่อยาดังนั้นเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดจึงถือเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับการบำบัดโรคมะเร็ง^{[ 50 ]}ปัจจุบันมีการทดลองทางคลินิกหลายครั้งที่ใช้การบำบัดต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 51 ]}ร่วมกับสารบำบัดอื่นๆ (เช่นเคมีบำบัดสำหรับการรักษามะเร็งหลายชนิด)

กลไกการสร้างหลอดเลือดโดยกระบวนการสร้างหลอดเลือดใหม่เริ่มต้นจากการแบ่งตัวของเซลล์เนื้องอกโดยธรรมชาติเนื่องจากการกลายพันธุ์ จากนั้นเซลล์เนื้องอกจะปล่อยสารกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ สารเหล่านี้จะเดินทางไปยังหลอดเลือดที่สร้างขึ้นแล้วในบริเวณใกล้เคียงและกระตุ้นตัวรับของเซลล์บุผนังหลอดเลือด ซึ่งจะกระตุ้นให้มีการปล่อย เอนไซม์ โปรตีโอไลติกจากหลอดเลือด เอนไซม์เหล่านี้จะมุ่งเป้าไปที่จุดเฉพาะบนหลอดเลือดและทำให้เกิดรูพรุนขึ้น นี่คือจุดที่หลอดเลือดใหม่จะงอกออกมา เหตุผลที่เซลล์เนื้องอกต้องการเลือดหล่อเลี้ยงก็เพราะว่าเซลล์เหล่านี้ไม่สามารถเติบโตได้มากกว่า 2-3 มิลลิเมตรในเส้นผ่านศูนย์กลางหากไม่มีเลือดหล่อเลี้ยง ซึ่งเทียบเท่ากับเซลล์ประมาณ 50-100 เซลล์^{[ 52 ]}การศึกษาบางชิ้นระบุว่าหลอดเลือดที่เกิดขึ้นภายในเนื้อเยื่อเนื้องอกมีความไม่สม่ำเสมอสูงและมีขนาดใหญ่ขึ้น ซึ่งสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคที่แย่ลงด้วย^{[ 53 ] [ 54 ]}

การสร้างหลอดเลือดใหม่ถือเป็นเป้าหมายการรักษาที่ดีเยี่ยมสำหรับการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด เป็นกระบวนการทางสรีรวิทยาที่มีประสิทธิภาพซึ่งเป็นพื้นฐานของการตอบสนองตามธรรมชาติของร่างกายต่อการลดลงของปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงอวัยวะสำคัญ นั่นคือ การสร้างหลอดเลือดใหม่ (neoangiogenesis ) ซึ่งเป็นการสร้างหลอดเลือดสำรองใหม่เพื่อเอาชนะภาวะขาดเลือด ^{[ 24 ]}มีการศึกษาทางคลินิกก่อนหน้านี้จำนวนมากที่ดำเนินการโดยใช้โปรตีน ยีน และเซลล์บำบัดในแบบจำลองสัตว์ของภาวะขาดเลือดในหัวใจ รวมถึงแบบจำลองของโรคหลอดเลือดแดงส่วนปลาย ความสำเร็จที่ทำซ้ำได้และน่าเชื่อถือในการศึกษาในสัตว์ในช่วงแรกเหล่านี้ นำไปสู่ความกระตือรือร้นอย่างมากว่าแนวทางการรักษาใหม่นี้สามารถนำไปใช้ให้เกิดประโยชน์ทางคลินิกได้อย่างรวดเร็วสำหรับผู้ป่วยหลายล้านคนในโลกตะวันตกที่มีความผิดปกติเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม การทดสอบทางคลินิกเป็นเวลาหนึ่งทศวรรษทั้งการบำบัดด้วยยีนและโปรตีนที่ออกแบบมาเพื่อกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ในเนื้อเยื่อและอวัยวะที่มีเลือดไปเลี้ยงไม่เพียงพอ กลับนำไปสู่ความผิดหวังครั้งแล้วครั้งเล่า แม้ว่าผลการทดสอบก่อนคลินิกทั้งหมดเหล่านี้ ซึ่งให้ความหวังอย่างมากสำหรับการเปลี่ยนผ่านของการบำบัดด้วยการสร้างหลอดเลือดใหม่จากสัตว์สู่มนุษย์ จะถูกรวมเข้าไว้ในการทดลองทางคลินิกในระยะเริ่มต้นในรูปแบบใดรูปแบบหนึ่งก็ตาม แต่จนถึงปัจจุบัน (2007) FDA ยังคงยืนยันว่าจุดสิ้นสุดหลักสำหรับการอนุมัติสารสร้างหลอดเลือดใหม่จะต้องเป็นการปรับปรุงประสิทธิภาพการออกกำลังกายของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา^{[ 55 ]}

ความล้มเหลวเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเป้าหมายโมเลกุลเหล่านี้ไม่ถูกต้องในการกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ หรืออาจใช้ได้อย่างมีประสิทธิภาพก็ต่อเมื่อมีการกำหนดสูตรและบริหารยาอย่างถูกต้อง หรือการนำเสนอในบริบทของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเซลล์โดยรวมอาจมีบทบาทสำคัญต่อประโยชน์ของมัน อาจจำเป็นต้องนำเสนอโปรตีนเหล่านี้ในลักษณะที่เลียนแบบเหตุการณ์การส่งสัญญาณตามธรรมชาติ รวมถึงความเข้มข้น โปรไฟล์ เชิงพื้นที่และเวลาและการนำเสนอพร้อมกันหรือตามลำดับกับปัจจัยอื่นๆ ที่เหมาะสม^{[ 56 ]}

หลักฐานการทดลองเบื้องต้นที่แสดงว่าการหดตัวของกล้ามเนื้อโครงร่างกระตุ้นการแสดงออกของปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด (VEGF) มาจากการศึกษาโดยใช้กล้ามเนื้อที่ถูกกระตุ้นด้วยไฟฟ้า ในแบบจำลองหนู Hang et al. (1995) แสดงให้เห็นว่ากล้ามเนื้อโครงร่างที่ถูกกระตุ้นด้วยไฟฟ้ามีการแสดงออกของ VEGF เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ทำให้เส้นใยกล้ามเนื้อโครงร่างเป็นแหล่งส่งสัญญาณการสร้างหลอดเลือดใหม่ งานวิจัยนี้มาก่อนการศึกษาการฝึกออกกำลังกายในภายหลังและมีส่วนช่วยในการทำความเข้าใจ VEGF ในฐานะปัจจัยที่ตอบสนองต่อการหดตัวซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้างหลอดเลือดใหม่ในกล้ามเนื้อโครงร่าง^{[ 57 ]}

โดยทั่วไปแล้ว การสร้างหลอดเลือดใหม่มักเกี่ยวข้องกับการออกกำลังกายแบบแอโรบิกและการออกกำลังกายแบบอดทนในขณะที่ การสร้าง หลอดเลือดแดงทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของเครือข่ายที่ช่วยให้การไหลเวียนโดยรวมเพิ่มขึ้นอย่างมาก การสร้างหลอดเลือดใหม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ช่วยให้การส่งสารอาหารมีประสิทธิภาพมากขึ้นในช่วงเวลาที่ยาวนานขึ้น เส้นเลือดฝอยถูกออกแบบมาเพื่อให้การส่งสารอาหารมีประสิทธิภาพสูงสุด ดังนั้นการเพิ่มจำนวนเส้นเลือดฝอยจะช่วยให้เครือข่ายส่งสารอาหารได้มากขึ้นในเวลาเดียวกัน จำนวนเส้นเลือดฝอยที่มากขึ้นยังช่วยให้มีการแลกเปลี่ยนออกซิเจนในเครือข่ายมากขึ้น ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการฝึกความอดทน เพราะช่วยให้บุคคลสามารถฝึกฝนได้อย่างต่อเนื่องเป็นเวลานาน อย่างไรก็ตาม ไม่มีหลักฐานเชิงทดลองใดที่บ่งชี้ว่าการเพิ่มจำนวนเส้นเลือดฝอยเป็นสิ่งจำเป็นในการออกกำลังกายแบบอดทนเพื่อเพิ่มการส่งออกซิเจนสูงสุด^{[ 16 ]}

การแสดงออกของ VEGF ที่มากเกินไปทำให้หลอดเลือดมีความซึมผ่านได้มากขึ้น นอกเหนือจากการกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ ในภาวะจอประสาทตา เสื่อม ชนิดเปียก VEGF ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของเส้นเลือดฝอยเข้าไปในจอประสาทตา เนื่องจากการเพิ่มขึ้นของการสร้างหลอดเลือดใหม่ยังทำให้เกิดอาการบวมเลือดและของเหลวอื่นๆ ในจอประสาทตาจึงรั่วไหลเข้าไปในจอประสาทตาทำให้สูญเสียการมองเห็น ปัจจุบันมีการใช้ยาต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่กลไกของ VEGF ในการรักษาโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดนี้ได้อย่างประสบความสำเร็จ

การสร้างหลอดเลือดใหม่จากร่างกายของผู้รับเข้าไปในโครงสร้างเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายนั้นมีความสำคัญอย่างยิ่ง การรวมตัวที่ประสบความสำเร็จมักขึ้นอยู่กับการสร้างหลอดเลือดอย่างทั่วถึงในโครงสร้าง เนื่องจากหลอดเลือดจะให้ออกซิเจนและสารอาหาร และป้องกันเนื้อตายในบริเวณส่วนกลางของวัสดุปลูกถ่าย^{[ 58 ]} PDGF ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วยรักษาเสถียรภาพของการสร้างหลอดเลือดในโครงสร้างคอลลาเจน- ไกลโคซามิโนไกลแคน^{[ 59 ]}

รายงานฉบับแรกเกี่ยวกับการสร้างหลอดเลือดใหม่สามารถสืบย้อนไปได้ถึงหนังสือA treatise on the blood, inflammation, and gun-shot woundsที่ตีพิมพ์ในปี 1794 ซึ่ง รวบรวมผลการวิจัยของ John Hunter นักกายวิภาคศาสตร์ชาวสกอตแลนด์ ในการศึกษาของเขา Hunter สังเกตกระบวนการเจริญเติบโตของหลอดเลือดใหม่ในกระต่าย อย่างไรก็ตาม เขาไม่ได้เป็นผู้บัญญัติศัพท์ "Angiogenesis" ซึ่งปัจจุบันนักวิชาการใช้กันอย่างแพร่หลาย Hunter ยังเข้าใจผิดว่ากระบวนการเจริญเติบโตของหลอดเลือดใหม่เกิดจากผลของหลักการสำคัญภายในเลือด คำว่า "angiogenesis" เชื่อกันว่าเพิ่งเกิดขึ้นในช่วงปี 1900 จุดเริ่มต้นของการวิจัย angiogenesis สมัยใหม่นั้นเกิดขึ้นจากรายงานของ Judah Folkman เกี่ยวกับบทบาทสำคัญของ angiogenesis ในการเจริญเติบโตของเนื้องอก^{[ 10 ] [ 60 ] [ 61 ]}

การหาปริมาณพารามิเตอร์ของหลอดเลือด เช่น ความหนาแน่นของหลอดเลือดฝอย มีความซับซ้อนหลายประการเนื่องจากการย้อมสีที่เลือกหรือการแสดงเนื้อเยื่อที่จำกัดโดยส่วนตัดทางจุลพยาธิวิทยา การวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นการสร้างโครงสร้างหลอดเลือดของเนื้องอกแบบ 3 มิติที่สมบูรณ์และการหาปริมาณโครงสร้างหลอดเลือดในเนื้องอกทั้งหมดในแบบจำลองสัตว์^{[ 62 ]}

• การสร้างหลอดเลือดใหม่สำหรับโรคหัวใจ จาก Angioplasty.Org
• การสร้างหลอดเลือดใหม่ - ห้องสมุดเสมือนจริงด้านชีวเคมี ชีววิทยาระดับโมเลกุล และชีววิทยาของเซลล์
• การแสดงภาพการสร้างหลอดเลือดใหม่ด้วย GFP
• ชุดบทความ NCI Understanding Cancer เกี่ยวกับการสร้างหลอดเลือดใหม่