การสร้างหลอดเลือดใหม่
การสร้างหลอดเลือดใหม่ภายหลังการสร้างหลอดเลือด
ตัวระบุ
เมช	D000096482
ศัพท์ทางกายวิภาคศาสตร์

การสร้างหลอดเลือดใหม่ (Angiogenesis)เป็นกระบวนการทางสรีรวิทยาที่หลอดเลือด ใหม่ ก่อตัวขึ้นจากหลอดเลือดที่มีอยู่เดิม^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}ซึ่งก่อตัวขึ้นในระยะแรกของการสร้างหลอดเลือด ( Vasculogenesis) การสร้าง หลอดเลือดใหม่ยังคงดำเนินต่อไปโดยส่วนใหญ่ผ่านกระบวนการแตกหน่อและการแยกตัว แต่กระบวนการต่างๆ เช่นการสร้างหลอดเลือดใหม่แบบรวมตัว [ ^{4 ]}การยืดตัวของหลอดเลือด และการนำหลอดเลือดที่มีอยู่เดิมมาใช้ ก็มีบทบาทเช่นกัน^{[ 2 ] การสร้างหลอดเลือด (Vasculogenesis )}คือ การก่อ ตัวของเซลล์บุผนังหลอดเลือด ในระยะตัวอ่อนจาก เซลล์ต้นกำเนิดของเนื้อเยื่อมีโซเดอร์ม^{[ 5 ]}และจาก การสร้างหลอดเลือดใหม่ ( neovascularization ) แม้ว่าการอภิปรายจะไม่แม่นยำเสมอไป (โดยเฉพาะในตำราเก่าๆ) หลอดเลือดแรกในตัวอ่อน ที่กำลังพัฒนา จะก่อตัวขึ้นผ่านการสร้างหลอดเลือด (Vasculogenesis) หลังจากนั้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ (Angiogenesis) จะรับผิดชอบต่อการเจริญเติบโตของหลอดเลือดส่วนใหญ่หรือทั้งหมดในระหว่างการพัฒนาและในโรค^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

การสร้างหลอดเลือดใหม่เป็นกระบวนการปกติและสำคัญในการเจริญเติบโตและการพัฒนา ตลอดจนในการรักษาบาดแผลและการสร้างเนื้อเยื่อแกรนูเลชันอย่างไรก็ตาม มันยังเป็นขั้นตอนพื้นฐานในการเปลี่ยนแปลงของเนื้องอกจาก ภาวะ ที่ไม่ร้ายแรงไปสู่ ภาวะ ร้ายแรงซึ่งนำไปสู่การใช้สารยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ในการรักษามะเร็ง^{[ 9 ]}บทบาทสำคัญของการสร้างหลอดเลือดใหม่ในการเจริญเติบโตของเนื้องอกได้รับการเสนอครั้งแรกในปี 1971 โดยJudah Folkmanซึ่งอธิบายเนื้องอกว่าเป็น "ร้อนและมีเลือด" ^{[ 10 ]}แสดงให้เห็นว่าอย่างน้อยสำหรับเนื้องอกหลายชนิดการไหลเวียน ของเลือดอย่างรวดเร็ว และแม้กระทั่งภาวะเลือดคั่งเป็นลักษณะเฉพาะ

การสร้างหลอดเลือดใหม่แบบแตกหน่อ (Sprouting angiogenesis) เป็นรูปแบบแรกของการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่ถูกระบุ และด้วยเหตุนี้จึงเป็นที่เข้าใจมากกว่าการสร้างหลอดเลือดใหม่แบบแทรกซ้อน (Intussusceptive angiogenesis) กระบวนการนี้เกิดขึ้นในหลายขั้นตอนที่มีลักษณะเฉพาะ สัญญาณเริ่มต้นมาจากบริเวณเนื้อเยื่อที่ไม่มีหลอดเลือด ภาวะขาดออกซิเจนที่พบในบริเวณเหล่านี้ทำให้เนื้อเยื่อต้องการสารอาหารและออกซิเจนที่จะช่วยให้เนื้อเยื่อดำเนินกิจกรรมทางเมตาบอลิซึมได้ ด้วยเหตุนี้ เซลล์พาเรนไคมัลจึงหลั่งปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดเอนโดธีเลียม ( VEGF-A ) ซึ่งเป็นปัจจัยการเจริญเติบโตที่ส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 11 ]} สัญญาณทางชีวภาพเหล่านี้จะกระตุ้นตัวรับบนเซลล์เอนโดธีเลียมที่มีอยู่ในหลอดเลือดที่มีอยู่ก่อนแล้ว ประการที่สอง เซลล์เอนโดธีเลียมที่ถูกกระตุ้น หรือที่เรียกว่าเซลล์ปลาย (tip cells ) ^{[ 12 ]}จะเริ่มปล่อยเอนไซม์ที่เรียกว่าโปรตีเอสซึ่งจะย่อยสลายเยื่อฐานเพื่อให้เซลล์เอนโดธีเลียมหลุดออกจากผนังหลอดเลือดเดิม (หลอดเลือดแม่) จากนั้นเซลล์เอนโดธีเลียมจะเพิ่มจำนวน เข้าไปใน เมทริกซ์โดยรอบและสร้างหน่อแข็งที่เชื่อมต่อหลอดเลือดที่อยู่ใกล้เคียง เซลล์ที่เพิ่มจำนวนจะอยู่ด้านหลังเซลล์ปลายและเรียกว่าเซลล์ก้าน^{[ 12 ]}การเพิ่มจำนวนของเซลล์เหล่านี้ทำให้หน่อของเส้นเลือดฝอยเติบโตในแนวยาวไปพร้อมกัน

เมื่อหน่อขยายออกไปทางแหล่งกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ เซลล์บุผนังหลอดเลือดจะเคลื่อนที่ไปพร้อมกันโดยใช้โมเลกุลยึดเกาะที่เรียกว่าอินทิกริน หน่อเหล่านี้จะก่อตัวเป็นห่วงเพื่อกลายเป็น ช่องว่างภายในหลอดเลือดอย่างสมบูรณ์เมื่อเซลล์เคลื่อนที่ไปยังบริเวณที่มีการสร้างหลอดเลือดใหม่ การแตกหน่อเกิดขึ้นในอัตราหลายมิลลิเมตรต่อวัน และช่วยให้หลอดเลือดใหม่สามารถเติบโตข้ามช่องว่างในระบบหลอดเลือดได้ กระบวนการนี้แตกต่างอย่างเห็นได้ชัดจากการแยกหลอดเลือดใหม่ เนื่องจากเป็นการสร้างหลอดเลือดใหม่ทั้งหมด ในขณะที่การแยกหลอดเลือดที่มีอยู่แล้วนั้นแตกต่างออกไป

การสร้างหลอดเลือดใหม่โดยการแทรกตัว (Intussusceptive angiogenesis ) หรือที่เรียกว่าการสร้างหลอดเลือดใหม่โดยการแยกหลอดเลือดที่มีอยู่แล้วออกเป็นสองส่วน ( Splitting angiogenesis )

การเกิดหลอดเลือดแบบอินทัสซัสเซ ชัน (Intussusception) ถูกสังเกตพบครั้งแรกใน ลูกหนู แรกเกิดในการสร้างหลอดเลือดชนิดนี้ ผนังของหลอดเลือดฝอยจะยื่นเข้าไปในช่องว่าง ภายในหลอดเลือด ทำให้หลอดเลือดเดียวถูกแบ่งออกเป็นสองส่วน กระบวนการเกิดหลอดเลือดแบบอินทัสซัสเซชันมีสี่ระยะ ระยะแรก ผนังของหลอดเลือดฝอยสองเส้นที่อยู่ตรงข้ามกันจะสร้างบริเวณสัมผัส ระยะที่สองจุดเชื่อมต่อของเซลล์บุผนังหลอดเลือดจะถูกจัดระเบียบใหม่ และชั้นไขมันของหลอดเลือดจะถูกเจาะทะลุเพื่อ ให้ ปัจจัยการเจริญเติบโตและเซลล์แทรกซึมเข้าไปในช่องว่างภายในหลอดเลือด ระยะที่สาม แกนกลางจะเกิดขึ้นระหว่างหลอดเลือดใหม่สองเส้นที่บริเวณสัมผัส ซึ่งเต็มไปด้วยเซลล์เพอริไซต์และไมโอไฟโบรบ ลาสต์ เซลล์เหล่านี้จะเริ่มสร้าง เส้นใย คอลลาเจนเข้าไปในแกนกลางเพื่อสร้างเมทริกซ์นอกเซลล์สำหรับการเจริญเติบโตของช่องว่างภายในหลอดเลือด ระยะสุดท้าย แกนกลางจะสมบูรณ์โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างพื้นฐาน การเกิดหลอดเลือดแบบอินทัสซัสเซชันมีความสำคัญเพราะเป็นการจัดระเบียบเซลล์ที่มีอยู่ใหม่ ทำให้จำนวนหลอดเลือดฝอย เพิ่มขึ้นอย่างมาก โดยไม่ต้องเพิ่มจำนวนเซลล์บุผนังหลอดเลือด ตามไป ด้วย สิ่งนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในการพัฒนาตัวอ่อน เนื่องจากมีทรัพยากรไม่เพียงพอที่จะสร้างหลอดเลือดฝอย ที่อุดมสมบูรณ์ ด้วยเซลล์ใหม่ทุกครั้งที่มีการพัฒนาหลอดเลือดใหม่^{[ 13 ]}

การสร้างหลอดเลือดใหม่แบบ รวมตัวกัน (Coalescent angiogenesis)เป็นรูปแบบหนึ่งของการสร้างหลอดเลือดใหม่ ซึ่งถือได้ว่าเป็นสิ่งที่ตรงกันข้ามกับการสร้างหลอดเลือดใหม่แบบแทรกซ้อน (Intussusceptive angiogenesis) โดยที่เส้นเลือดฝอยจะรวมตัวกันเพื่อสร้างหลอดเลือดที่ใหญ่ขึ้น ทำให้การไหลเวียนของเลือดเพิ่มขึ้น^{[ 14 ]}การสร้างหลอดเลือดใหม่แบบรวมตัวกันได้ขยายขอบเขตออกไปนอกขอบเขตของวิทยาเอ็มบริโอแล้ว เชื่อกันว่ามีบทบาทในการสร้างหลอดเลือดใหม่ เช่น ในเนื้องอก^{[ 15 ]}

การกระตุ้นทางกลของการสร้างหลอดเลือดใหม่ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างชัดเจน มีข้อโต้แย้งมากมายเกี่ยวกับแรงเฉือนที่กระทำต่อเส้นเลือดฝอยเพื่อทำให้เกิดการสร้างหลอดเลือดใหม่ แม้ว่าความรู้ในปัจจุบันจะชี้ให้เห็นว่าการหดตัวของกล้ามเนื้อที่เพิ่มขึ้นอาจเพิ่มการสร้างหลอดเลือดใหม่ได้^{[ 16 ]}นี่อาจเป็นเพราะการเพิ่มขึ้นของการผลิตไนตริกออกไซด์ในระหว่างการออกกำลังกาย ไนตริกออกไซด์ส่งผลให้หลอดเลือดขยายตัว นอกเหนือจากแรงเฉือนของของเหลวแล้ว ช่องทางน้ำ AQP1 ยังมีส่วนช่วยในการขยายตัวทางกลของเยื่อหุ้มเซลล์ในระหว่างการเคลื่อนที่ โดยการอำนวยความสะดวกในการไหลเข้าของน้ำเฉพาะที่บริเวณขอบด้านหน้า AQP1 จะสร้างแรงดันไฮโดรสแตติกที่จำเป็นในการขับเคลื่อนการยื่นของเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นขั้นตอนทางกายภาพที่สำคัญในการสร้างหน่อหลอดเลือดใหม่^{[ 17 ]}

การกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ด้วยสารเคมีนั้น กระทำโดยโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างหลอดเลือดหลายชนิด เช่น อินทิกรินและพรอสตาแกลนดิน รวมถึงปัจจัยการเจริญเติบโต หลายชนิด เช่น VEGF และ FGF

ตระกูลปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ (FGF) ซึ่งมีสมาชิกต้นแบบคือFGF-1 (FGF ที่เป็นกรด) และFGF-2 (FGF ที่เป็นเบส) ประกอบด้วยสมาชิกที่รู้จักอย่างน้อย 22 ตัวในปัจจุบัน^{[ 22 ]}ส่วนใหญ่เป็นเปปไทด์สายเดี่ยวขนาด 16-18 kDa และแสดงความสัมพันธ์สูงกับเฮพารินและเฮพารานซัลเฟต โดยทั่วไป FGF จะกระตุ้นการทำงานของเซลล์หลายอย่างโดยการจับกับตัวรับ FGF บนพื้นผิวเซลล์ในที่ที่มีเฮพารินโปรตีโอไกลแคน ตระกูลตัวรับ FGF ประกอบด้วยสมาชิกเจ็ดตัว และโปรตีนตัวรับทั้งหมดเป็นตัวรับไทโรซีนไคเนสสายเดี่ยวที่ถูกกระตุ้นผ่านการฟอสโฟรีเลชันอัตโนมัติที่เกิดจากกลไกของการสร้างไดเมอร์ของตัวรับที่เกิดจาก FGF การกระตุ้นตัวรับทำให้เกิดการส่งสัญญาณแบบต่อเนื่องซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นยีนและการตอบสนองทางชีวภาพที่หลากหลาย รวมถึงการแยกแยะเซลล์ การเพิ่มจำนวน และการสลายตัวของเมทริกซ์ จึงเริ่มต้นกระบวนการกิจกรรมไมโทเจนิกที่สำคัญต่อการเจริญเติบโตของเซลล์บุผนังหลอดเลือด ไฟโบรบลาสต์ และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ FGF-1 ซึ่งมีเอกลักษณ์เฉพาะในบรรดาสมาชิกทั้ง 22 ตัวของตระกูล FGF สามารถจับกับตัวรับ FGF ทั้ง 7 ชนิดย่อย ทำให้เป็นสมาชิกที่ออกฤทธิ์กว้างที่สุดในตระกูล FGF และเป็นไมโทเจนที่มีศักยภาพสำหรับเซลล์หลายประเภทที่จำเป็นต่อการสร้างการตอบสนองการสร้างหลอดเลือดในเนื้อเยื่อที่เสียหาย (ขาดออกซิเจน) ซึ่งมีการเพิ่มขึ้นของตัวรับ FGF เกิดขึ้น^{[ 23 ]} FGF-1 กระตุ้นการเพิ่มจำนวนและการแยกแยะของเซลล์ทุกประเภทที่จำเป็นสำหรับการสร้างหลอดเลือดแดง รวมถึงเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ ข้อเท็จจริงนี้ทำให้ FGF-1 แตกต่างจากปัจจัยการเจริญเติบโตที่ส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดอื่นๆเช่นปัจจัยการเจริญเติบโตของเยื่อบุหลอดเลือด (VEGF) ซึ่งส่วนใหญ่กระตุ้นการสร้างเส้นเลือดฝอยใหม่^{[ 24 ] [ 25 ]}

นอกจาก FGF-1 แล้ว หนึ่งในหน้าที่สำคัญที่สุดของไฟโบรบลาสต์โกรทแฟคเตอร์-2 (FGF-2 หรือbFGF ) คือการส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการจัดเรียงตัวของเซลล์บุผนังหลอดเลือดให้เป็นโครงสร้างคล้ายท่อ ซึ่งเป็นการส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่ FGF-2 เป็นปัจจัยกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่มีประสิทธิภาพมากกว่า VEGF หรือ PDGF ( ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด ) อย่างไรก็ตาม มันมีประสิทธิภาพน้อยกว่า FGF-1 นอกจากการกระตุ้นการเจริญเติบโตของหลอดเลือดแล้ว aFGF (FGF-1) และ bFGF (FGF-2) ยังมีบทบาทสำคัญในการสมานแผล พวกมันกระตุ้นการเพิ่มจำนวนของไฟโบรบลาสต์และเซลล์บุผนังหลอดเลือดซึ่งก่อให้เกิดการสร้างหลอดเลือดใหม่และการพัฒนาเนื้อเยื่อแกรนูเลชัน ทั้งสองอย่างช่วยเพิ่มปริมาณเลือดและเติมเต็มช่องว่าง/โพรงแผลในช่วงเริ่มต้นของกระบวนการสมานแผล

ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดเอนโดธีเลียม (VEGF) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีส่วนสำคัญต่อการสร้างหลอดเลือดใหม่ โดยเพิ่มจำนวนเส้นเลือดฝอยในเครือข่ายที่กำหนด การศึกษา ในหลอดทดลอง เบื้องต้น แสดงให้เห็นว่าเซลล์เอนโดธีเลียมของเส้นเลือดฝอยจากวัวจะเพิ่มจำนวนและแสดงสัญญาณของโครงสร้างท่อเมื่อได้รับการกระตุ้นด้วย VEGF และbFGFแม้ว่าผลลัพธ์จะเด่นชัดกว่าเมื่อใช้ VEGF ^{[ 26 ]}การเพิ่มขึ้นของ VEGF เป็นองค์ประกอบหลักของการตอบสนองทางสรีรวิทยาต่อการออกกำลังกาย และบทบาทของมันในการสร้างหลอดเลือดใหม่นั้นคาดว่าจะเป็นวิธีการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับอาการบาดเจ็บของหลอดเลือด^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} การศึกษา ในหลอดทดลองแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่า VEGF เป็นตัวกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่มีศักยภาพ เนื่องจากเมื่อมีปัจจัยการเจริญเติบโตนี้ เซลล์เอนโดธีเลียมที่เพาะเลี้ยงจะเพิ่มจำนวนและเคลื่อนย้าย ในที่สุดก็จะสร้างโครงสร้างท่อที่คล้ายกับเส้นเลือดฝอย^{[ 16 ]} VEGF ก่อให้เกิดการส่งสัญญาณแบบต่อเนื่องจำนวนมากใน เซลล์ เยื่อบุหลอดเลือดการจับกับตัวรับ VEGF-2 (VEGFR-2) เริ่มต้นการส่งสัญญาณแบบไทโรซีนไคเนสที่กระตุ้นการผลิตปัจจัยต่างๆ ที่กระตุ้นการซึมผ่านของหลอดเลือด (eNOS ซึ่งผลิต NO) การเพิ่มจำนวน/การอยู่รอด (bFGF) การเคลื่อนย้าย (ICAMs/VCAMs/MMPs) และสุดท้ายคือการเปลี่ยนแปลงไปเป็นหลอดเลือดที่สมบูรณ์ ในเชิงกล VEGF จะถูกควบคุมให้เพิ่มขึ้นเมื่อกล้ามเนื้อหดตัวอันเป็นผลมาจากการไหลเวียนของเลือดที่เพิ่มขึ้นไปยังบริเวณที่ได้รับผลกระทบ การไหลเวียนที่เพิ่มขึ้นยังทำให้การ ผลิต mRNAของตัวรับ VEGF 1 และ 2 เพิ่มขึ้นอย่างมาก การเพิ่มขึ้นของการผลิตตัวรับหมายความว่าการหดตัวของกล้ามเนื้ออาจทำให้เกิดการควบคุมการส่งสัญญาณแบบต่อเนื่องที่เกี่ยวข้องกับการสร้างหลอดเลือดใหม่เพิ่มขึ้น ในฐานะส่วนหนึ่งของการส่งสัญญาณการสร้างหลอดเลือดใหม่ NO ถือเป็นส่วนสำคัญที่ทำให้เกิดการตอบสนองต่อการสร้างหลอดเลือดใหม่ เนื่องจาก1การยับยั้ง NO จะลดผลกระทบของปัจจัยการเจริญเติบโตของการสร้างหลอดเลือดใหม่ลงอย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม การยับยั้ง NO ในระหว่างการออกกำลังกายไม่ได้ยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ ซึ่งบ่งชี้ว่ามีปัจจัยอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 16 ]}

แอนจิโอโปเอติน Ang1 และ Ang2 จำเป็นสำหรับการสร้างหลอดเลือดที่สมบูรณ์ ดังที่แสดงให้เห็นจากการศึกษา ในหนู ทดลอง^{[ 31 ]} Ang1และAng2เป็นปัจจัยการเจริญเติบโตของโปรตีนซึ่งทำงานโดยการจับกับตัวรับTie-1และTie-2แม้ว่าเรื่องนี้จะค่อนข้างเป็นที่ถกเถียงกัน แต่ดูเหมือนว่าสัญญาณของเซลล์ส่วนใหญ่จะถูกส่งผ่านทางTie-2แม้ว่าเอกสารบางฉบับจะแสดงให้เห็นการส่งสัญญาณทางสรีรวิทยาผ่านทางTie-1เช่นกัน ตัวรับเหล่านี้เป็นไทโรซีนไคเนสดังนั้นพวกมันจึงสามารถเริ่มต้นการส่งสัญญาณของเซลล์ ได้ เมื่อการจับกับลิแกนด์ทำให้เกิดการรวมตัวกันเป็นไดเมอร์ซึ่งเริ่มต้นการฟอสโฟรีเลชันบนไทโรซีนที่สำคัญ

ปัจจัยสำคัญอีกประการหนึ่งที่ส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่คือเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส (MMP) MMP ช่วยย่อยสลายโปรตีนที่ทำให้ผนังหลอดเลือดแข็งตัว การย่อยสลาย โปรตีน นี้ ทำให้เซลล์บุผนังหลอดเลือดสามารถหลุดออกไปสู่เมทริกซ์ระหว่างเซลล์ได้ ดังที่เห็นในการสร้างหลอดเลือดใหม่แบบแตกแขนง การยับยั้ง MMP จะป้องกันการสร้างเส้นเลือดฝอยใหม่^{[ 32 ]}เอนไซม์เหล่านี้ได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดในระหว่างกระบวนการสร้างหลอดเลือด เนื่องจากการทำลายเมทริกซ์นอกเซลล์จะลดความสมบูรณ์ของหลอดเลือดฝอย^{[ 16 ]}

ลิแกนด์เดลต้าไลค์ 4 (Dll4) เป็นโปรตีนที่มีผลควบคุมเชิงลบต่อการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 33 ] [ 34 ]} Dll4 เป็นลิแกนด์แบบทรานส์เมมเบรนสำหรับตัวรับตระกูลน็อตช์มีการศึกษามากมายที่ดำเนินการเพื่อกำหนดผลที่ตามมาของลิแกนด์เดลต้าไลค์ 4 โดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษาหนึ่งได้ประเมินผลของ Dll4 ต่อหลอดเลือดและการเจริญเติบโตของเนื้องอก^{[ 35 ]}เพื่อให้เนื้องอกเจริญเติบโตและพัฒนาได้ จำเป็นต้องมีหลอดเลือดที่เหมาะสม เส้นทาง VEGF มีความสำคัญต่อการพัฒนาหลอดเลือด ซึ่งจะช่วยให้เนื้องอกเจริญเติบโต การปิดกั้น VEGF และ Dll4 ร่วมกันส่งผลให้ยับยั้งการลุกลามของเนื้องอกและการสร้างหลอดเลือดใหม่ทั่วทั้งเนื้องอก เนื่องจากการขัดขวางการส่งสัญญาณในเซลล์บุผนังหลอดเลือด ซึ่งจะตัดการแพร่กระจายและการงอกของเซลล์บุผนังหลอดเลือดเหล่านี้ ด้วยการยับยั้งนี้ เซลล์จะไม่เติบโตอย่างควบคุมไม่ได้ ดังนั้นมะเร็งจึงหยุดลง ณ จุดนี้ อย่างไรก็ตาม หากยกเลิกการปิดกั้น เซลล์ก็จะเริ่มแพร่กระจายอีกครั้ง^{[ 36 ]}

Class 3 semaphorins (SEMA3s) regulate angiogenesis by modulating endothelial cell adhesion, migration, proliferation, survival and the recruitment of pericytes.^[19] Furthermore, semaphorins can interfere with VEGF-mediated angiogenesis since both SEMA3s and VEGF-A compete for neuropilin receptor binding at endothelial cells.^[37][38] The relative expression levels of SEMA3s and VEGF-A may therefore be important for angiogenesis.^[19]

An angiogenesis inhibitor can be endogenous or come from outside as drug or a dietary component.

Angiogenesis may be a target for combating diseases such as heart disease characterized by either poor vascularisation or abnormal vasculature.^[39] Application of specific compounds that may inhibit or induce the creation of new blood vessels in the body may help combat such diseases. The presence of blood vessels where there should be none may affect the mechanical properties of a tissue, increasing the likelihood of failure. The absence of blood vessels in a repairing or otherwise metabolically active tissue may inhibit repair or other essential functions. Several diseases, such as ischemic chronic wounds, are the result of failure or insufficient blood vessel formation and may be treated by a local expansion of blood vessels, thus bringing new nutrients to the site, facilitating repair. Other diseases, such as age-related macular degeneration, may be created by a local expansion of blood vessels, interfering with normal physiological processes.

การประยุกต์ใช้ทางคลินิกสมัยใหม่ของหลักการของการสร้างหลอดเลือดใหม่สามารถแบ่งออกเป็นสองด้านหลัก ได้แก่ การบำบัดแบบต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของการวิจัยเกี่ยวกับการสร้างหลอดเลือดใหม่ และการบำบัดแบบส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่ ในขณะที่การบำบัดแบบต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ถูกนำมาใช้เพื่อต่อสู้กับโรคมะเร็งและเนื้องอกร้าย^{[ 40 ] [ 41 ]} ซึ่งต้องการ ออกซิเจน และสารอาหาร จำนวนมากในการเจริญเติบโต การบำบัดแบบส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่กำลังถูกสำรวจเพื่อเป็นทางเลือกในการรักษาโรคหัวใจและ หลอดเลือด ซึ่งเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับหนึ่งในโลกตะวันตกหนึ่งในการประยุกต์ใช้ครั้งแรกของวิธีการส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่ในมนุษย์คือการทดลองในเยอรมนีโดยใช้ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ 1 (FGF-1) สำหรับการรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจ^{[ 24 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

ในส่วนของกลไกการออกฤทธิ์วิธีการกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่สามารถแบ่งออกได้เป็น 3 ประเภทหลัก ได้แก่การบำบัดด้วยยีนซึ่งเป็นการกำหนดเป้าหมายยีนที่สนใจเพื่อเพิ่มหรือยับยั้ง การบำบัดด้วยการทดแทนโปรตีนซึ่งส่วนใหญ่จะจัดการกับปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด เช่นFGF-1หรือปัจจัยการเจริญเติบโตของเยื่อบุหลอดเลือด (VEGF) และการบำบัดด้วยเซลล์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายเซลล์ชนิดเฉพาะ

ยังมีปัญหาสำคัญที่ยังไม่ได้รับการแก้ไขเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีน ความยากลำบากต่างๆ ได้แก่ การบูรณาการยีนบำบัดเข้ากับจีโนมของเซลล์เป้าหมายอย่างมีประสิทธิภาพ การลดความเสี่ยงของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ไม่พึงประสงค์ ความเป็นพิษที่อาจเกิด ขึ้น ภูมิคุ้มกัน การตอบสนองการอักเสบ และการเกิดมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับเวกเตอร์ไวรัสที่ใช้ในการปลูกถ่ายยีน และความซับซ้อนของพื้นฐานทางพันธุกรรมของการสร้างหลอดเลือดใหม่ โรคที่พบได้บ่อยที่สุดในมนุษย์ เช่น โรคหัวใจ ความดันโลหิตสูง โรคเบาหวาน และโรคอัลไซเมอร์มักเกิดจากผลกระทบร่วมกันของการเปลี่ยนแปลงในยีนหลายตัว ดังนั้น การฉีดเพียงยีนเดียวอาจไม่มีประโยชน์อย่างมีนัยสำคัญในโรคเหล่านี้^{[ 45 ]}

ในทางตรงกันข้าม การบำบัดด้วยโปรตีนกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ใช้โปรตีนที่มีโครงสร้างที่กำหนดไว้อย่างดีและแม่นยำ โดยมีปริมาณที่เหมาะสมของโปรตีนแต่ละชนิดที่กำหนดไว้ล่วงหน้าสำหรับสภาวะของโรค และมีผลทางชีวภาพที่เป็นที่รู้จักกันดี^{[ 1 ]}ในทางกลับกัน อุปสรรคของการบำบัดด้วยโปรตีนคือวิธีการส่งมอบ การให้โปรตีนทางปาก ทางหลอดเลือดดำ ทางหลอดเลือดแดง หรือทางกล้ามเนื้อ ไม่ได้มีประสิทธิภาพเสมอไป เนื่องจากโปรตีนบำบัดอาจถูกเผาผลาญหรือถูกกำจัดออกไปก่อนที่จะเข้าสู่เนื้อเยื่อเป้าหมาย การบำบัดด้วยเซลล์กระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ยังอยู่ในช่วงเริ่มต้นของการวิจัย โดยยังมีคำถามเปิดอยู่มากมายเกี่ยวกับชนิดของเซลล์และปริมาณที่ดีที่สุดที่จะใช้

เซลล์มะเร็งคือเซลล์ที่สูญเสียความสามารถในการแบ่งตัวอย่างเป็นระบบเนื้องอกร้ายประกอบด้วยกลุ่มเซลล์มะเร็งที่แบ่งตัวและเติบโตอย่างรวดเร็วและมีการกลายพันธุ์ เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ อย่างไรก็ตาม เนื้องอกต้องการการไหลเวียนของเลือดเฉพาะเพื่อส่งออกซิเจนและสารอาหารที่จำเป็นอื่นๆ ที่จำเป็นต่อการเจริญเติบโตจนเกินขนาดที่กำหนด (โดยทั่วไปคือ 1–2 มม. ³ ) ^{[ 46 ] [ 47 ]}

เนื้องอกกระตุ้นการเจริญเติบโตของหลอดเลือด (angiogenesis) โดยการหลั่งปัจจัยการเจริญเติบโตต่างๆ (เช่น VEGF ) และโปรตีน ปัจจัยการเจริญเติบโต เช่นbFGFและVEGFสามารถกระตุ้นการเจริญเติบโตของเส้นเลือดฝอยเข้าไปในเนื้องอก ซึ่งนักวิจัยบางคนสงสัยว่าเป็นการจัดหาสารอาหารที่จำเป็น ทำให้เนื้องอกขยายตัวได้ ต่างจากหลอดเลือดปกติ หลอดเลือดของเนื้องอกจะขยายตัวและมีรูปร่างไม่สม่ำเสมอ^{[ 48 ]} แพทย์คนอื่นๆ เชื่อว่า angiogenesis ทำหน้าที่เป็นเส้นทางกำจัดของเสีย โดยนำเอาผลิตภัณฑ์ทางชีวภาพขั้นสุดท้ายที่หลั่งออกมาจากเซลล์มะเร็งที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็วออกไป ไม่ว่าในกรณีใด angiogenesis เป็นขั้นตอนที่จำเป็นและสำคัญสำหรับการเปลี่ยนจากกลุ่มเซลล์ขนาดเล็กที่ไม่เป็นอันตราย ซึ่งมักกล่าวกันว่ามีขนาดประมาณลูกบอลโลหะที่ปลายปากกา ไปเป็นเนื้องอกขนาดใหญ่ Angiogenesis ยังจำเป็นสำหรับการแพร่กระจายของเนื้องอก หรือการแพร่กระจายไปยังส่วนอื่นๆ ของร่างกาย [ ^{9 ] เซลล์}มะเร็งเดี่ยวๆ สามารถหลุดออกจากเนื้องอกแข็งที่ก่อตัวขึ้นแล้ว เข้าสู่หลอดเลือด และถูกนำไปยังตำแหน่งที่ห่างไกล ซึ่งพวกมันสามารถฝังตัวและเริ่มการเจริญเติบโตของเนื้องอกทุติยภูมิได้ หลักฐานในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าหลอดเลือดในเนื้องอกแข็งอาจเป็นหลอดเลือดแบบโมเสกซึ่งประกอบด้วยเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเซลล์เนื้องอก^{[ 9 ]}ลักษณะโมเสกนี้ทำให้เซลล์เนื้องอกหลุดร่วงเข้าไปในหลอดเลือดเป็นจำนวนมาก ซึ่งอาจมีส่วนทำให้เซลล์เนื้องอกที่ไหลเวียนอยู่ในเลือดส่วนปลายของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็ง ปรากฏให้เห็น ^{[ 49 ]}การเจริญเติบโตของการแพร่กระจายดังกล่าวในภายหลังจะต้องการสารอาหารและออกซิเจนรวมถึงเส้นทางการกำจัดของเสีย ด้วย

เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดได้รับการพิจารณามานานแล้วว่ามีเสถียรภาพทางพันธุกรรมมากกว่าเซลล์มะเร็ง เสถียรภาพทางจีโนมนี้ทำให้การกำหนดเป้าหมายเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดโดยใช้การบำบัดต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ได้เปรียบเมื่อเทียบกับเคมีบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์มะเร็งซึ่งกลายพันธุ์อย่างรวดเร็วและดื้อต่อยาดังนั้นเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดจึงถือเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับการบำบัดโรคมะเร็ง^{[ 50 ]}ปัจจุบันมีการทดลองทางคลินิกหลายครั้งที่ใช้การบำบัดต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 51 ]}ร่วมกับสารบำบัดอื่นๆ (เช่นเคมีบำบัดสำหรับการรักษามะเร็งหลายชนิด)

The mechanism of blood vessel formation by angiogenesis is initiated by the spontaneous dividing of tumor cells due to a mutation. Angiogenic stimulators are then released by the tumor cells. These then travel to already established, nearby blood vessels and activates their endothelial cell receptors. This induces a release of proteolytic enzymes from the vasculature. These enzymes target a particular point on the blood vessel and cause a pore to form. This is the point where the new blood vessel will grow from. The reason tumour cells need a blood supply is because they cannot grow any more than 2-3 millimeters in diameter without an established blood supply which is equivalent to about 50-100 cells.^[52] Certain studies have indicated that vessels formed inside the tumor tissue are of higher irregularity and bigger in size, which is as well associated with poorer prognosis.^[53][54]

Angiogenesis represents an excellent therapeutic target for the treatment of cardiovascular disease. It is a potent, physiological process that underlies the natural manner in which our bodies respond to a diminution of blood supply to vital organs, namely neoangiogenesis: the production of new collateral vessels to overcome the ischemic insult.^[24] A large number of preclinical studies have been performed with protein-, gene- and cell-based therapies in animal models of cardiac ischemia, as well as models of peripheral artery disease. Reproducible and credible successes in these early animal studies led to high enthusiasm that this new therapeutic approach could be rapidly translated to a clinical benefit for millions of patients in the Western world with these disorders. A decade of clinical testing both gene- and protein-based therapies designed to stimulate angiogenesis in underperfused tissues and organs, however, has led from one disappointment to another. Although all of these preclinical readouts, which offered great promise for the transition of angiogenesis therapy from animals to humans, were in one fashion or another, incorporated into early stage clinical trials, the FDA has, to date (2007), insisted that the primary endpoint for approval of an angiogenic agent must be an improvement in exercise performance of treated patients.^[55]

ความล้มเหลวเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเป้าหมายโมเลกุลเหล่านี้ไม่ถูกต้องในการกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ หรืออาจใช้ได้อย่างมีประสิทธิภาพก็ต่อเมื่อมีการกำหนดสูตรและบริหารยาอย่างถูกต้อง หรือการนำเสนอในบริบทของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเซลล์โดยรวมอาจมีบทบาทสำคัญต่อประโยชน์ของมัน อาจจำเป็นต้องนำเสนอโปรตีนเหล่านี้ในลักษณะที่เลียนแบบเหตุการณ์การส่งสัญญาณตามธรรมชาติ รวมถึงความเข้มข้น โปรไฟล์ เชิงพื้นที่และเวลาและการนำเสนอพร้อมกันหรือตามลำดับกับปัจจัยอื่นๆ ที่เหมาะสม^{[ 56 ]}

หลักฐานการทดลองเบื้องต้นที่แสดงว่าการหดตัวของกล้ามเนื้อโครงร่างกระตุ้นการแสดงออกของปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด (VEGF) มาจากการศึกษาโดยใช้กล้ามเนื้อที่ถูกกระตุ้นด้วยไฟฟ้า ในแบบจำลองหนู Hang et al. (1995) แสดงให้เห็นว่ากล้ามเนื้อโครงร่างที่ถูกกระตุ้นด้วยไฟฟ้ามีการแสดงออกของ VEGF เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ทำให้เส้นใยกล้ามเนื้อโครงร่างเป็นแหล่งส่งสัญญาณการสร้างหลอดเลือดใหม่ งานวิจัยนี้มาก่อนการศึกษาการฝึกออกกำลังกายในภายหลังและมีส่วนช่วยในการทำความเข้าใจ VEGF ในฐานะปัจจัยที่ตอบสนองต่อการหดตัวซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้างหลอดเลือดใหม่ในกล้ามเนื้อโครงร่าง^{[ 57 ]}

โดยทั่วไปแล้ว การสร้างหลอดเลือดใหม่มักเกี่ยวข้องกับการออกกำลังกายแบบแอโรบิกและการออกกำลังกายแบบอดทนในขณะที่ การสร้าง หลอดเลือดแดงทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของเครือข่ายที่ช่วยให้การไหลเวียนโดยรวมเพิ่มขึ้นอย่างมาก การสร้างหลอดเลือดใหม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ช่วยให้การส่งสารอาหารมีประสิทธิภาพมากขึ้นในช่วงเวลาที่ยาวนานขึ้น เส้นเลือดฝอยถูกออกแบบมาเพื่อให้การส่งสารอาหารมีประสิทธิภาพสูงสุด ดังนั้นการเพิ่มจำนวนเส้นเลือดฝอยจะช่วยให้เครือข่ายส่งสารอาหารได้มากขึ้นในเวลาเดียวกัน จำนวนเส้นเลือดฝอยที่มากขึ้นยังช่วยให้มีการแลกเปลี่ยนออกซิเจนในเครือข่ายมากขึ้น ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการฝึกความอดทน เพราะช่วยให้บุคคลสามารถฝึกฝนได้อย่างต่อเนื่องเป็นเวลานาน อย่างไรก็ตาม ไม่มีหลักฐานเชิงทดลองใดที่บ่งชี้ว่าการเพิ่มจำนวนเส้นเลือดฝอยเป็นสิ่งจำเป็นในการออกกำลังกายแบบอดทนเพื่อเพิ่มการส่งออกซิเจนสูงสุด^{[ 16 ]}

การแสดงออกของ VEGF ที่มากเกินไปทำให้หลอดเลือดมีความซึมผ่านได้มากขึ้น นอกเหนือจากการกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่ ในภาวะจอประสาทตา เสื่อม ชนิดเปียก VEGF ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของเส้นเลือดฝอยเข้าไปในจอประสาทตา เนื่องจากการเพิ่มขึ้นของการสร้างหลอดเลือดใหม่ยังทำให้เกิดอาการบวมเลือดและของเหลวอื่นๆ ในจอประสาทตาจึงรั่วไหลเข้าไปในจอประสาทตาทำให้สูญเสียการมองเห็น ปัจจุบันมีการใช้ยาต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่กลไกของ VEGF ในการรักษาโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดนี้ได้อย่างประสบความสำเร็จ

การสร้างหลอดเลือดใหม่จากร่างกายของผู้รับเข้าไปในโครงสร้างเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายนั้นมีความสำคัญอย่างยิ่ง การรวมตัวที่ประสบความสำเร็จมักขึ้นอยู่กับการสร้างหลอดเลือดอย่างทั่วถึงในโครงสร้าง เนื่องจากหลอดเลือดจะให้ออกซิเจนและสารอาหาร และป้องกันเนื้อตายในบริเวณส่วนกลางของวัสดุปลูกถ่าย^{[ 58 ]} PDGF ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วยรักษาเสถียรภาพของการสร้างหลอดเลือดในโครงสร้างคอลลาเจน- ไกลโคซามิโนไกลแคน^{[ 59 ]}

รายงานฉบับแรกเกี่ยวกับการสร้างหลอดเลือดใหม่สามารถสืบย้อนไปได้ถึงหนังสือA treatise on the blood, inflammation, and gun-shot woundsที่ตีพิมพ์ในปี 1794 ซึ่ง รวบรวมผลการวิจัยของ John Hunter นักกายวิภาคศาสตร์ชาวสกอตแลนด์ ในการศึกษาของเขา Hunter สังเกตกระบวนการเจริญเติบโตของหลอดเลือดใหม่ในกระต่าย อย่างไรก็ตาม เขาไม่ได้เป็นผู้บัญญัติศัพท์ "Angiogenesis" ซึ่งปัจจุบันนักวิชาการใช้กันอย่างแพร่หลาย Hunter ยังเข้าใจผิดว่ากระบวนการเจริญเติบโตของหลอดเลือดใหม่เกิดจากผลของหลักการสำคัญภายในเลือด คำว่า "angiogenesis" เชื่อกันว่าเพิ่งเกิดขึ้นในช่วงปี 1900 จุดเริ่มต้นของการวิจัย angiogenesis สมัยใหม่นั้นเกิดขึ้นจากรายงานของ Judah Folkman เกี่ยวกับบทบาทสำคัญของ angiogenesis ในการเจริญเติบโตของเนื้องอก^{[ 10 ] [ 60 ] [ 61 ]}

การหาปริมาณพารามิเตอร์ของหลอดเลือด เช่น ความหนาแน่นของหลอดเลือดฝอย มีความซับซ้อนหลายประการเนื่องจากการย้อมสีที่เลือกหรือการแสดงเนื้อเยื่อที่จำกัดโดยส่วนตัดทางจุลพยาธิวิทยา การวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นการสร้างโครงสร้างหลอดเลือดของเนื้องอกแบบ 3 มิติที่สมบูรณ์และการหาปริมาณโครงสร้างหลอดเลือดในเนื้องอกทั้งหมดในแบบจำลองสัตว์^{[ 62 ]}

• การสร้างหลอดเลือดใหม่สำหรับโรคหัวใจ จาก Angioplasty.Org
• การสร้างหลอดเลือดใหม่ - ห้องสมุดเสมือนจริงด้านชีวเคมี ชีววิทยาระดับโมเลกุล และชีววิทยาของเซลล์
• การแสดงภาพการสร้างหลอดเลือดใหม่ด้วย GFP
• ชุดบทความ NCI Understanding Cancer เกี่ยวกับการสร้างหลอดเลือดใหม่