ในรัฐฟลอริดา ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ วิ่งขนานไปกับทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 75ตลอดเส้นทางจากไมอามีไปจนถึงรัฐจอร์เจีย (บริเวณชายแดนทางเหนือ) และทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 75 ได้เข้ามาแทนที่ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ในฐานะทางหลวงสายหลักเป็นส่วนใหญ่

ระหว่างไมอามีและเนเปิลส์ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ มีป้ายบอกทิศทางตะวันออก-ตะวันตก และตัดผ่านคาบสมุทรฟลอริดา โดยวิ่งผ่าน พื้นที่ป่า เอเวอร์เกลดส์ อันกว้างใหญ่ ส่วนนี้ได้รับการกำหนดให้เป็นเส้นทางชมทิวทัศน์แห่งชาติ (National Scenic Byway ) เส้นทางนี้วิ่งจากตะวันออกไปตะวันตกผ่านเขตอนุรักษ์แห่งชาติบิ๊กไซเพรส (Big Cypress National Preserve ) เลียบชายแดนทางเหนือของอุทยานแห่งชาติเอเวอร์เกลดส์เป็นระยะทางประมาณ20 ไมล์ (32 กิโลเมตร)ส่วนของทางหลวงระหว่างแทมปาและไมอามีเรียกว่าเส้นทางแทมิอามิ (Tamiami Trail ) (มาจากการรวมชื่อของจุดเริ่มต้นและจุดสิ้นสุดของถนน คือ แทมปาและไมอามี) ดังนั้นส่วนนี้ของถนนจึงมักเรียกกันว่าเส้นทางตะวันออก (East Trail)เนื่องจากวิ่งจากตะวันออกไปตะวันตกข้ามรัฐ ซึ่งแตกต่างจากเส้นทางอื่น ๆ ที่วิ่งจากเหนือไปใต้อย่างชัดเจน ในเนเปิลส์ ทางหลวงหมายเลข 41 เปลี่ยนทิศทางที่ทางแยกกับถนนฟิฟธ์อเวนิว (5th Avenue) ในตัวเมืองเนเปิลส์ โดยเลี้ยวจากตะวันตกไปเหนือไปยังแทมปา (หรือจากใต้ไปตะวันออกไปยังไมอามี) 

เมื่อเส้นทางเคลื่อนเข้าสู่เขตฮิลส์โบโรห์ ชุมชนประวัติศาสตร์ของรัสกิน รัฐฟลอริดาและกิบสันตัน รัฐฟลอริดาถือเป็นจุดสูงสุดทางตอนใต้ของเขตฮิลส์โบโรห์ รัสกินก่อตั้งโดยสมาคมคอมมอนกู๊ด ทางหลวงหมายเลข 41 จากแม่น้ำลิตเติลมานาทีของรัสกินไปยังถนนบิ๊กเบนด์ (CR 672) ได้รับการกำหนดโดยวุฒิสภาฟลอริดาให้เป็นทางหลวงทรูปเปอร์เคนเนธ อี. ฟลินต์ เพื่อเป็นอนุสรณ์แก่ทรูปเปอร์ฟลินต์แห่งฟลอริดาผู้ซึ่งเสียชีวิตขณะปฏิบัติหน้าที่^{[ 3 ]}กิบสันตันมีประชากรส่วนใหญ่เป็นคนงานในงานเทศกาล^{[ 4 ] [ 5 ]}

ทางหลวงหมายเลข US 41 กำลังอยู่ในระหว่างการขยายให้กว้างขึ้นตลอดแนวชานเมืองทางเหนือของแทมปาเบย์ ปัจจุบันมี 6 เลนระหว่างแทมปาลุตซ์และส่วนใหญ่ของแลนด์โอเลคส์และอีกครั้งระหว่างการ์เดนโกรฟและบรูคส์วิลล์นอกจากนี้ยังมี 4 เลนในแทมปาทางใต้ของทางหลวงหมายเลข US 41ระหว่างส่วนทางเหนือของแลนด์โอเลคส์มาซาริกทาวน์และการ์เดนโกรฟ และทางใต้ของอินเวอร์เน สส์ ทางหลวง หมายเลข US 41 ส่วนใหญ่ใช้เส้นทางร่วมกับทางหลวงรัฐหมายเลข 45 ที่ไม่มีเครื่องหมายบอก ทางระหว่างเบลล์มีดและไฮสปริงส์

จากทางหลวงหมายเลข 92 ของสหรัฐฯในแทมปาไปจนถึง ทางหลวง หมายเลข 41 ธุรกิจและทางหลวงรัฐหมายเลข 676ใกล้กับพื้นที่ปาล์มริเวอร์-แคลร์เมล ที่ไม่ ได้ อยู่ในเขตเทศบาล ทางหลวง หมายเลข 41 ของสหรัฐฯ จะมี ป้ายบอก ทางหลวงรัฐหมายเลข 599 ที่ไม่มี ป้ายบอกทาง ทางหลวงสายนี้เป็นจุดสิ้นสุดทางเหนือของเส้นทางทามิอามิเทรล (Tamiami Trail) บริเวณทางแยกกับ ทางหลวง รัฐหมายเลข 60โดยปกติจะมีสามเลน แต่ระหว่าง ทางหลวงระหว่าง รัฐหมายเลข 4 (Interstate 4 ) และจุดสิ้นสุดทางเหนือของทางหลวงรัฐหมายเลข 569จะเหลือเพียงสองเลน ทางหลวงรัฐที่ไม่มีป้ายบอกทางนี้มี ความยาว 9 กิโลเมตร (5.6 ไมล์)ที่จุดสิ้นสุดทางเหนือ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯจะเลี้ยวไปทางทิศตะวันตก (หากตรงไปเรื่อยๆ ถนนสายที่ 40 จะนำไปสู่สวนสนุกบุชการ์เดนส์ แทมปา ) ทางแยกสำคัญ ได้แก่ ทางหลวงรัฐหมายเลข 574, ทางหลวงรัฐหมายเลข 569 , ทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 4 , ทางหลวงรัฐหมายเลข 60และทางด่วนลี รอย เซลมอน (ทางหลวงรัฐหมายเลข 618) 

ในฟลอริดาตอนเหนือ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ วิ่งเลียบเส้นทาง DeSoto Trailระหว่างเมือง Floral CityและWillistonและอีกครั้งระหว่างเมือง High SpringsและLake City

ในรัฐจอร์เจีย ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ วิ่งขนานไปกับทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 75ตลอดเส้นทางจากรัฐฟลอริดาไปจนถึงรัฐเทนเนสซีและทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 75 ได้เข้ามาแทนที่ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ในฐานะทางหลวงสายหลักเป็นส่วนใหญ่

เมืองใหญ่แห่งแรกในจอร์เจียที่อยู่ทางเหนือของฟลอริดาคือวัลโดสตา และทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ได้ถูกเปลี่ยนเส้นทางให้วิ่งไปตามถนนวงแหวนรอบในของวัลโดสตาโดยมีเส้นทางธุรกิจตัดผ่านวัลโดสตา ทางหลวงสายนี้วิ่งขนานไปกับทางหลวงหมายเลข 75 ทางเหนือของวัลโดสตา จากทางออกที่ 22 ถึงทางออกที่ 29

ทางหลวงสายนี้วิ่งผ่านเมืองและชุมชน ทางตอนใต้และ ตอนกลางของรัฐจอร์เจีย รวมถึงเมือง Adel , Tifton , Cordele , Unadilla , Perry , Warner Robins , Macon , BarnesvilleและGriffinขณะเข้าใกล้เขตมหานครแอตแลนตา สนามแข่งรถAtlanta Motor Speedwayตั้งอยู่บนทางหลวงหมายเลข US 19 และ US 41 ใน เมือง Hamptonทางใต้ของแอตแลนตาถนน Tara Boulevard และMetropolitan Parkwayเป็นเส้นทางที่ทางหลวงสายนี้ร่วมกับทางหลวงหมายเลขUS 19วิ่งขึ้นเหนือเข้าสู่เมือง ในเมืองHapevilleซึ่งอยู่ชานเมืองแอตแลนตา ทางหลวงสายนี้ให้บริการในส่วนตะวันออกเฉียงเหนือของสนามบินนานาชาติ Hartsfield–Jackson Atlantaโดยผ่านใกล้กับสำนักงานใหญ่ของสายการบินDelta Air Lines

ในแอตแลนตา ทางหลวงหมายเลข 41 เดิมทีวิ่งบนถนนสปริงสตรีท ใกล้กับไฟว์พอยต์แต่ได้เปลี่ยนเส้นทางไปใช้ถนนนอร์ธไซด์ไดรฟ์อ้อมใจกลางเมืองมานานแล้ว (เนื่องจากเป็นเส้นทางขนส่งรถบรรทุกที่สำคัญ) สนามกีฬาเมอ ร์เซเดส-เบนซ์ศูนย์การประชุมจอร์เจีย เวิลด์ และสเตทฟาร์มอารีน่า ตั้งอยู่ริมถนนนอร์ธไซด์ไดรฟ์ ทางเหนือของแอตแลนตา ทางหลวงหมายเลข 41 ช่วงระหว่างแอตแลนตาและแมริเอตตา เป็นทางหลวงสี่เลนสายแรกในจอร์เจียเมื่อสร้างเสร็จในปี 1938 ปัจจุบัน ถนนนอร์ธไซด์พาร์คเวย์และถนนคอบบ์พาร์คเวย์เป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ที่วิ่งผ่านทางตอนเหนือของเขตฟุลตันและคอบบ์ ถนนสายนี้เป็นที่ตั้งของทรูอิสต์พาร์คเดอะบิ๊กชิกเกนคัมเบอร์แลนด์มอลล์คอบบ์แกลเลอเรียและ สวนสนุก ซิกส์แฟลกส์ไวท์วอ เตอร์ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ยังวิ่งผ่านแมริเอตตาเคนเน ซอว์ แอคเวิร์ธ คาร์เตอร์สวิ ลล์ แอดแอร์สวิลล์คาลฮูนและดาลตันไปยังรัฐเทนเนสซี

ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ซึ่งเชื่อมต่อกับ ทางหลวง หมายเลข 76 ของสหรัฐฯเข้าสู่รัฐเทนเนสซีทางตะวันออก ของทางหลวง หมายเลข 75บริเวณชานเมืองอีสต์ริดจ์เรียกว่าถนนริงโกลด์ ผ่านอีสต์ริดจ์ขึ้นไปจนถึงอุโมงค์บัคแมน ซึ่งเข้าสู่เมืองแชตทานูกาจากนั้นอ้อมเชิงเขาลุคเอาท์เมาน์เทนจากนั้นมุ่งหน้าผ่านเมืองลุคเอาท์แวลลี ย์ แจสเปอร์และชุมชนอื่นๆ ก่อนที่จะขึ้นสู่ที่ราบสูงคัมเบอร์แลนด์ผ่านเมืองเทรซีซิตี้และมอนทีเกิล [ ^{6 ] จาก}นั้นลงไปยังเมืองแมนเชสเตอร์

หลังจากถึงเมืองมอนทีเกิล ทางหลวง หมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงดิกซี สายเก่า จะมุ่งหน้าไปทางตะวันตกเฉียงเหนือสู่เมืองเพลแฮมในเขตกรุนดีจากนั้นจะวิ่งขนานไปกับทางหลวงหมายเลข 24 เข้าสู่เขตคอฟฟีผ่านเมืองฮิลส์โบโรเมืองแมนเชสเตอร์ (ซึ่งถนนสายนี้มีชื่อว่าฮิลส์โบโรบูเลอวาร์ดด้วย) และเมืองบีชโกรฟก่อนจะเข้าสู่เขตรัทเธอร์ฟอร์ดจากนั้นทางหลวงจะวิ่งเฉียงผ่านเมืองเมอร์ฟรีสโบโร (ซึ่งถนนสายนี้มีชื่อว่าบรอดสตรีทด้วย) ที่ซึ่งทางหลวงดิกซีบรรจบกับทางหลวงหมายเลข70S ของสหรัฐฯ สมรภูมิสโตนส์ริเวอร์แห่งชาติตั้งอยู่ใกล้กับ ทางหลวง  หมายเลข 41/70S ของสหรัฐฯ ทางด้านตะวันตกเฉียงเหนือ เป็นอนุสรณ์สถานของ การรบที่ สโตนส์ริเวอร์ซึ่งเกิดขึ้นในช่วงสงครามกลางเมืองอเมริกา ทางหลวง หมายเลข 41/70S ของสหรัฐฯ จะมุ่งหน้าไปทางตะวันตกเฉียงเหนือผ่านเมืองสเมอร์นาและเมืองลาเวอร์นก่อนจะถึงเขตเดวิดสันถนนสายนี้ผ่านเมืองแอนติออคก่อนจะถึงเมืองแนชวิลล์ซึ่งทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ แยกออกจาก ทางหลวงหมายเลข 70S  ของสหรัฐฯทางหลวง หมายเลข 41  ของสหรัฐฯ ผ่านเมืองแนชวิลล์ในชื่อถนนเมอร์ฟรีสโบโร จากนั้นเป็นถนนดิคเกอร์สันไพค์ และไปบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 31 ตะวันตก (US  31W  ) ทางด้าน ตะวันออกเฉียงเหนือของเมือง ทางหลวงหมายเลข 41 มุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงเหนือผ่าน เมือง กูดเล็ตส์วิลล์ก่อนที่จะแยกจากทางหลวง หมายเลข 31  ตะวันตก จากนั้นทางหลวงหมายเลข 41 มุ่งหน้าไปทางตะวันตกเฉียงเหนือและเข้าสู่เขตโรเบิร์ตสันเคาน์ตีผ่านเมืองสปริงฟิลด์ก่อนที่จะมุ่งหน้าไปทางตะวันตก/ตะวันตกเฉียงเหนือไปยังชายแดนรัฐเคนตักกี้ ก่อนถึงรัฐเคนตักกี้ ทางหลวงหมายเลข 41 จะวิ่งผ่านเขตมอนต์โกเมอรีเคาน์ตี เป็นระยะสั้นๆ

ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ เข้าสู่รัฐเคนตักกี้เป็นทางหลวงสองเลนในเมืองกัทรี ซึ่งตัดกับทางหลวงหมายเลข 79 ของสหรัฐฯและวิ่งผ่านเทศมณฑลทอดด์ไปยังเมือง เทรน ตันหลังจากข้ามเข้าสู่เทศมณฑลคริสเตียน ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ผ่านเมืองเพมโบรคก่อนถึง เมือง ฮอปกินส์วิลล์ ในเมืองฮอปกินส์วิลล์ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ตัดกับทางเลี่ยงเมืองหมายเลข 68 ของสหรัฐฯ และทางด่วนเพนน์ไรล์ ซึ่งนำไปสู่ใจกลางเมืองฮอปกินส์วิลล์ ในใจกลางเมือง ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ใช้เส้นทางร่วมกับทางหลวงหมายเลข 68 ของสหรัฐฯ/ทางหลวงหมายเลข 80 ของรัฐเคนตักกี้เป็นระยะสั้นๆ และมีจุดตัดกับปลายด้านเหนือของทางหลวงหมายเลข 41A ของสหรัฐฯสุดท้าย หลังจากจุดตัดกับทางเลี่ยงเมืองฮอปกินส์วิลล์ตอนเหนือ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ก็เลี้ยวไปยังเมืองครอฟตันและตอนเหนือของเทศมณฑลคริสเตียน

หลังจากข้ามเข้าสู่เขตฮอปกินส์เคาน์ตี้ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ จะมีทางแยกที่ไม่สมบูรณ์กับทางด่วนเพนนีไรล์ พาร์คเวย์ และผ่านเมืองเล็กๆ อย่างนอร์ตันวิลล์ (และทางแยกกับ ทางหลวง หมายเลข 62 ของสหรัฐฯ ) มอร์ตันส์แกป และเอิร์ลลิงตัน ในแมดิสันวิลล์ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ รู้จักกันในชื่อถนนเมนสตรีท และมีทางแยกกับปลายด้านใต้ของทางหลวงหมายเลข 41 สายสำรอง หลังจากทางแยกต่างระดับที่ไม่สมบูรณ์กับทางหลวงหมายเลข 69 ของสหรัฐฯ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ก็วิ่งต่อไปยังแฮนสันในฝั่งตะวันออกของเวบสเตอร์ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ผ่านเมืองสลอเตอร์สและเซบรี ในเขตเฮนเดอร์ สันเคาน์ตี้ ทางหลวง หมายเลข 41 ของสหรัฐฯ เข้าสู่โรบาร์ดส์และยังคงเป็นทางหลวงสองเลนในชนบทก่อนที่จะถึงทางหลวงหมายเลข 425 ของรัฐเคนตักกี้ ทางใต้ของ เขตเมือง เฮนเดอร์สันที่ทางหลวงหมายเลข 425 ของรัฐเคนตักกี้ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ เลี้ยวไปทางตะวันออกและตัดกับปลายด้านเหนือของทางหลวงหมายเลข 69 ของรัฐเคนตักกี้ในปัจจุบัน

ณ จุดนี้ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ กลายเป็นทางหลวงสี่เลนที่มีทางเข้าออกจำกัด โดยมีทางแยกกับAudubon Parkway , KY 2084, KY 351 และUS 60ที่ US 60 ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ กลายเป็นถนนผิวทางสี่เลนที่มีสัญญาณไฟจราจร ขณะที่ตัดผ่านทางตอนเหนือของเฮนเดอร์สันและอุทยานแห่งรัฐจอห์น เจมส์ ออดูบอน ทางหลวง หมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ข้ามแม่น้ำโอไฮโอที่สะพาน Bi-State Vietnam Gold Star Bridgesซึ่งเป็นที่รู้จักในท้องถิ่นว่า "สะพานคู่" เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงตามธรรมชาติของเส้นทางแม่น้ำโอไฮโอ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ จึงยังคงอยู่ในรัฐเคนตักกี้ประมาณหนึ่งไมล์ทางเหนือของสะพานคู่ ในส่วนนี้ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ผ่านสนามแข่งม้า Ellis Park Race Courseก่อนที่จะข้ามไปยังเมือง เอแวนส์ วิลล์ รัฐอินเดียนา^{[ 7 ]}

ในรัฐอินเดียนาทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ วิ่งจากแม่น้ำโอไฮโอทางใต้ของเอแวนส์วิลล์ไปยังชิคาโกโดยมีทางหลวงหมายเลข 12และ20 ของสหรัฐฯอยู่ใต้จุดสิ้นสุดของทางด่วนชิคาโกสกายเวย์และทางด่วนอินเดียนาโทลล์โรด ระยะทางประมาณ 282 ไมล์ (615  กิโลเมตร) ^{[ 8 ]}

ตลอดเส้นทางทางเหนือของเมืองอีแวนส์วิลล์ ทางหลวง หมายเลข 41 ของสหรัฐฯ (US 41) ผ่านพื้นที่ชนบทส่วนใหญ่ทางตะวันตกสุดของรัฐอินเดียนา โดยทับซ้อนกับทางหลวงหมายเลข 150และ52ในบางพื้นที่ นอกจากนี้ US 41 ยังเป็นถนนสายหลักที่วิ่งจากเหนือจรดใต้ผ่าน เมือง เทอร์เรฮอต (Terre Haute ) อย่างไรก็ตาม ทางเหนือของเทอร์เรฮอต US 41 กลายเป็นถนนรอง ผ่านเมืองเล็กๆ เช่น ร็อกวิลล์ (Rockville) และแอตติกา (Attica) ทางฝั่งตะวันออกของแม่น้ำวาบาช (Wabash River ) ทางหลวงหมายเลข 63 ของรัฐ (State Road 63 ) เป็นเส้นทางหลักทางเหนือของเทอร์เรฮอตในบริเวณนี้ เนื่องจากเป็นทางหลวงสี่เลนทางฝั่งตะวันตกของแม่น้ำวาบาช US 41 กลับมาเป็นทางหลวงสี่เลนแบบแบ่งช่องจราจรอีกครั้งทางใต้ของเมืองบอสเวลล์ (Boswell)ซึ่งเป็นจุดสิ้นสุดของ SR 63 และคงอยู่เช่นนั้นจนถึงทะเลสาบซีดาร์ (Cedar Lake ) จากทะเลสาบซีดาร์ไปทางเหนือจนถึงชายแดนรัฐอิลลินอยส์ US 41 เป็นถนนที่มีการจราจรหนาแน่นและมีสัญญาณไฟจราจรจำนวนมาก ยกเว้นช่วงหนึ่งไมล์ที่ทับซ้อนกับทางหลวงระหว่างรัฐ 80/94 (Interstate 80/94) ก่อนออกจากรัฐอินเดียนา ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ จะวิ่งผ่านเมืองแฮมมอนด์ซึ่งเป็นที่รู้จักกันในชื่อถนนอินเดียนาโพลิสบูเลอวาร์ดและถนนคาลูเม็ตอเวนิว แฮมมอนด์เป็นเมืองที่ใหญ่ที่สุดที่ทางหลวงหมายเลข 41 ตัดผ่านระหว่างเมืองเอแวนส์วิลล์และชิคาโก

ทางหลวง หมายเลข 41 ของสหรัฐฯ เข้าสู่รัฐอิลลินอยส์โดยวิ่งร่วมกับ ทางหลวง หมายเลข 12และ20บนถนนอินเดียนา โพลิส บู เลอวาร์ด ใต้สะพานชิคาโก สกาย เวย์ เมื่อถึงเส้นแบ่งเขตแดนระหว่างรัฐอิลลินอยส์และอินเดียนา ทางหลวงหมายเลข 41 ก็เข้าสู่ เขตเมือง ชิคาโกทางหลวงทั้งสามสายวิ่งร่วมกันไปทางตะวันตกเฉียงเหนือตามถนนอินเดียนาโพลิส บูเลอวาร์ด จากนั้นตัดขึ้นเหนือไปตามถนนอีวิง อเวนิว ทางด้านทิศใต้ ที่ถนนสายที่ 95 ทางหลวงหมายเลข 12 และ 20 มุ่งหน้าไปทางตะวันตก จากนั้นทางหลวงหมายเลข 41 วิ่งเลียบทะเลสาบไปตามถนนเลคชอร์ไดรฟ์ส่วนต่อขยายที่พัฒนาขึ้นใหม่ ซึ่งทอดยาวจากจุดตัดของถนนอีวิง อเวนิว และถนนฮาร์เบอร์ไดรฟ์ และวิ่งต่อไปทางตะวันตกเฉียงเหนือจนถึงถนนสายที่ 79 และถนนเซาท์ชอร์ไดรฟ์ จากนั้นทางหลวงหมายเลข 41 ก็วิ่งต่อไปตามถนนเซาท์ชอร์ไดรฟ์ผ่านย่านเซาท์ชอร์ แล้วเลี้ยวและวิ่งไปทางทิศเหนือที่จุดตัดของถนนเซาท์ชอร์ไดรฟ์และถนนมาร์เก็ตไดรฟ์ (ถนนเลคชอร์ไดรฟ์วิ่งต่อไปทางเหนือ ในขณะที่ถนนมาร์เก็ตไดรฟ์วิ่งต่อไปทางใต้และในที่สุดจะกลายเป็นถนนเจฟเฟอรีบูเลอวาร์ด)

ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐอเมริกา หรือที่รู้จักกันในชื่อ Lake Shore Drive ผ่านพิพิธภัณฑ์วิทยาศาสตร์และอุตสาหกรรม (ที่ถนนสาย 57) ในย่านไฮด์พาร์ค จากตรงนี้ไปทางเหนือ ทางหลวงหมายเลข 41 เป็นทางด่วนกึ่งด่วนที่มีสะพานต่ำเกินกว่ารถบรรทุกจะวิ่งผ่านได้ และมี เขตจำกัดความเร็ว 72 กิโลเมตรต่อชั่วโมง (45 ไมล์ต่อชั่วโมง)โดยมีทางออกที่ถนนสาย 53/Hyde Park Boulevard, ถนนสาย 50, ถนนสาย 47, Oakwood Boulevard, ถนนสาย 31, ทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 55 และถนนสาย 18 หลังจากข้ามสะพานทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 55 แล้ว ทางหลวงหมายเลข 41 จะผ่านMcCormick Placeซึ่งเป็นศูนย์การประชุมที่ใหญ่ที่สุดในอเมริกาเหนือ ณ จุดนี้ ถนนจะกลายเป็นถนนใหญ่ที่ผ่าน Museum Campus ( Field Museum , Shedd AquariumและAdler Planetarium ) และSoldier Field สนามเหย้าของทีมChicago Bearsโดยสามารถเข้าถึงสถานที่ท่องเที่ยวเหล่านี้ได้ที่ถนนสาย 18  

ถนนสายนี้ทอดยาวไปทางเหนือโดยมีสัญญาณไฟจราจรสองสามจุดขณะผ่านสวนแกรนท์พาร์คและน้ำพุบัคกิงแฮม หลังจากสัญญาณไฟจราจรที่ถนนมอนโร ถนนจะกลายเป็นทางด่วนกึ่งทางด่วนอีกครั้ง โดยมีทางออกที่ถนนแรนดอล์ฟ/ถนนแวกเกอร์ ถนนอิลลินอยส์/ถนนแกรนด์ ( ทางออก ท่าเรือเนวีเพียร์ ) และสัญญาณไฟจราจรที่ถนนชิคาโก จากนั้นถนนจะมีโค้งรูปตัว S ที่ค่อนข้างหักศอกเรียกว่าโค้งถนนโอ๊ค ซึ่งแนะนำให้จำกัดความเร็วไว้ที่25 ไมล์ต่อชั่วโมง (40 กิโลเมตรต่อชั่วโมง)หลังจากโค้งแล้ว ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ จะเป็นทางด่วนเต็มรูปแบบ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ มีทางออกที่ถนนฟอสเตอร์ แต่ถนนเลคชอร์ไดรฟ์ยังคงทอดยาวไปทางเหนือจนถึงถนนบรินมอร์และถนนฮอลลีวูดก่อนจะสิ้นสุด  

ที่ถนนบรอดเวย์ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ตัดกับจุดสิ้นสุดด้านตะวันออกของทางหลวงหมายเลข 14 ของสหรัฐฯทางหลวงหมายเลข 41 วิ่งต่อไปตามถนนลินคอล์นอเวนิวทางด้านเหนือของเมือง และในที่สุดก็จะไปบรรจบกับถนนสโกกีบูเลอวาร์ด/ถนนซิเซโรอเวนิว ซึ่งทางหลวงหมายเลข 41 จะเลี้ยวไปทางเหนือและขนานไปกับทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 94ในเขตชานเมืองทางเหนือของชิคาโก ทางหลวงหมายเลข 41 จะไปบรรจบกับทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 94 (ทางด่วนอีเดนส์) ทางเหนือของถนนเลคอเวนิวเป็นระยะสั้นๆ ก่อนที่จะแยกออกจากทางด่วนทางใต้ของถนนเลค-คุก และวิ่งต่อไปทางเหนือเป็นทางหลวงสโกกีเป็นระยะทางประมาณ25 ไมล์ (40 กิโลเมตร)ไปยังจุดใกล้ ชายแดน วิสคอนซินทางใต้ของชายแดน ทางหลวงหมายเลข 41 จะกลับมาบรรจบกับทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 94 อีกครั้ง เส้นทางทั้งสองสายนี้วิ่งต่อไปทางเหนือเข้าสู่วิสคอนซิน 

ในรัฐวิสคอนซินทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐฯ วิ่งจากเหนือจรดใต้ตามแนวชายแดนด้านตะวันออกของรัฐ โดยเริ่มต้นจากรัฐอิลลินอยส์ที่เมืองเพลแซนต์แพรรีและใช้เส้นทางร่วมกับทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 94ไปทางเหนือสู่เมืองมิลวอกีในเมืองมิลวอกี ทางหลวงหมายเลข 41 จะใช้เส้นทางร่วมกับทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 894อ้อมไปทางด้านใต้และตะวันตกของเมือง จากนั้นมุ่งหน้าไปทางเหนือ-ตะวันตกเฉียงเหนือบนทางด่วนไปยังเมืองฟอนดูแล็กและเมืองโอชโคชแล้วไปทางตะวันออกเฉียงเหนือไปยังเมืองแอปเปิลตันและเมืองกรีนเบย์เส้นทางนี้เป็นจุดเชื่อมต่อสำคัญสำหรับ งานแสดงการบิน EAA AirVenture Oshkoshใน เมือง โอชโคชและสำหรับสนามแลมโบฟิลด์ สนามเหย้าของทีมกรีนเบย์แพ็กเกอร์ ส เลยจากเมืองกรีนเบย์ไป ทางหลวงหมายเลข 41 จะยังคงวิ่งต่อไปยังเมืองโอคอนโตและเมืองเพชติโกก่อนที่จะถึงชายแดนรัฐมิชิแกนที่เมืองมาริเน็ตต์ทางหลวงหมายเลข 41 เป็นทางด่วนเกือบ 70% ของความยาวทั้งหมดในรัฐวิสคอนซิน โดยมีข้อยกเว้นคือส่วนที่เป็นทางด่วนทางเหนือของเมืองกรีนเบย์ และถนนในเมืองมาริเน็ตต์

ทางหลวงหมายเลข US  41 ได้รับการกำหนดอย่างเป็นทางการให้เป็น ทางหลวงระหว่าง รัฐหมายเลข 41 (Interstate 41)ระหว่างเมืองกรีนเบย์และเส้นแบ่งเขตแดนระหว่างรัฐวิสคอนซินและรัฐอิลลินอยส์ เมื่อวันที่ 9 เมษายน 2558 โดยทางหลวงหมายเลข I-41 ได้ใช้ชื่อร่วมกับ US 41 ในส่วนของทางหลวงระหว่างจุดที่อยู่ทางใต้ของเส้นแบ่งเขตแดนรัฐอิลลินอยส์เล็กน้อย ซึ่งเป็นจุดที่ US  41 และ I-94 แยกกัน และจุดเชื่อมต่อกับ I-43 ทางตะวันตกเฉียงเหนือของเมืองกรีนเบย์

ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐอเมริกา เป็นทางหลวงสายหลักของรัฐที่เข้าสู่รัฐมิชิแกนผ่านสะพานระหว่างรัฐระหว่างเมืองมาริเน็ตต์ รัฐวิสคอนซินและเมืองเมโนมินี รัฐมิชิแกนตลอดเส้นทางเกือบ279 + 1 ⁄ 4ไมล์ (449.4 กม.) ^{[ 9 ]}ทางหลวง หมายเลข 41 ของสหรัฐอเมริกาทำหน้าที่เป็นเส้นทางหลักสำหรับการจราจรในรัฐมิชิแกน โดยให้บริการแก่คาบสมุทรตอนกลางตอนบนและ เขต เหมืองทองแดง^{[ 10 ]}จากชายแดนมิชิแกน-วิสคอนซินไปจนถึงใจกลางเมืองฮิวตันทางหลวงสายนี้เป็นส่วนหนึ่งของระบบทางหลวงแห่งชาติ^{[ 11 ]}ทางหลวงสายหลักส่วนใหญ่ประกอบด้วยสองเลน โดยไม่มีการแบ่งเลน ยกเว้นในส่วนที่วิ่งคู่ขนานกับ ทางหลวง หมายเลข 2 ของสหรัฐอเมริกาใกล้ กับเมือง เอสคาแนบาหรือทางหลวงหมายเลข 28 ของสหรัฐอเมริกา ใกล้กับเมืองมาร์เกตต์ ทางหลวงหมายเลข 41 ของสหรัฐอเมริกา /ทางหลวงหมายเลข 28 ของสหรัฐอเมริกาเป็น ทางด่วนสี่เลนตามแนวทางเลี่ยงเมืองมาร์เกตต์ และบางส่วนของทางหลวงในเขตเดลตาและมาร์เกตต์มีสี่เลน^{[ 12 ]} เส้นทางนี้ได้รับการกำหนดให้เป็น เส้นทางชมทิวทัศน์แห่งชาติ Copper Country Trail ระหว่าง เมือง แฮนค็อกและเมืองคอปเปอร์ฮาร์เบอร์ เส้นทางสายหลักสิ้นสุดที่ทางตันทางทิศตะวันออกของอุทยานประวัติศาสตร์แห่งรัฐฟอร์ตวิลกินส์ในคอปเปอร์ฮาร์เบอร์^{[ 12 ] [ 13 ]}   

ตลอดเส้นทาง ทางหลวง หมายเลข 41 ของสหรัฐฯ ผ่านทุ่งนา ป่าไม้ และเลียบ ชายฝั่งทะเลสาบ สุพีเรียทางหลวงสายนี้รวมอยู่ในเส้นทางท่องเที่ยวรอบทะเลสาบสุพีเรียและเส้นทางท่องเที่ยวรอบทะเลสาบมิชิแกน^{[ 12 ]}นอกจากนี้ยังผ่านป่าสงวนแห่งชาติไฮอาวาธาและอุทยานประวัติศาสตร์แห่งชาติคีวีนอว์^{[ 14 ]}สถานที่สำคัญทางประวัติศาสตร์ตามเส้นทางหลัก ได้แก่ เรือนจำมา ร์เกตต์ สาขาสะพานแม่น้ำเพเชกีและเหมืองควินซี^{[ 15 ] [ 16 ]}