ทางหลวงหมายเลข US  101 วิ่งผ่านทางหลวงสายหลักหลายสายในเขตมหานครลอสแอนเจลิสรวมถึงถนนที่มีการจราจรหนาแน่นที่สุดบางแห่งในสหรัฐอเมริกา^{[ 16 ] [ 17 ]}จุดสิ้นสุดทางใต้ของทางหลวงอยู่ที่บอยล์ไฮท์ส ณ จุดเชื่อมต่ออีสต์ลอสแอนเจลิสขนาด135 เอเคอร์ (55 เฮกตาร์)ซึ่งเป็นหนึ่งในจุดเชื่อมต่อทางหลวงที่พลุกพล่านที่สุดในสหรัฐอเมริกา โดยทางหลวง US 101 บรรจบกับทางหลวง I-5, I -10และSR 60 ^{[ 18 ] [ 19 ]}ทางหลวงสายนี้วิ่งไปทางเหนือบนส่วนหนึ่งของทางหลวงซานตาอานา และเลี้ยวไปทางตะวันตกเพื่อข้ามแม่น้ำลอสแอนเจลิสหลังจากรวมกับทางหลวงซานเบอร์นาร์ดิโน [ ^{11 ] ทางหลวง}ซานตาอานายังคงวิ่งผ่านใจกลางเมืองลอสแอนเจลิสและผ่านสถานียูเนียน ซึ่ง เป็นศูนย์กลางการขนส่งที่สำคัญ และอาคารของรัฐบาลก่อนที่จะถึงจุดเชื่อมต่อกับSR 110นอกเหนือจากใจกลางเมืองลอสแอนเจลิสแล้ว ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯใช้ทางด่วนฮอลลีวูด (Hollywood Freeway) ขณะเดินทางไปทางตะวันตกเฉียงเหนือผ่านย่านที่มีชื่อเดียวกัน ไปยัง ช่องเขาคาฮูเอนกา (Cahuenga Pass ) ซึ่งข้ามเนินเขาฮอลลีวูด (Hollywood Hills ) และผ่าน ยูนิเวอร์แซล สตูดิโอฮอลลีวูด (Universal Studios Hollywood ) ^{[ 20 ]}ทางหลวงออกจากทางด่วนฮอลลีวูดเพื่อเลี้ยวไปทางตะวันตกสู่ทางด่วนเวนทูรา (Ventura Freeway) ซึ่งวิ่งไปตามขอบด้านใต้ของชานเมืองซานเฟอร์นันโดวัลเลย์ (San Fernando Valley) และตัดกับทางหลวง หมายเลข 405 (I-405 ) ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯยังคงเข้าสู่เทศมณฑลเวนทูรา (Ventura County ) ซึ่งเชื่อมต่อกับ ทางหลวงหมายเลข 1 (SR 1)และให้บริการชุมชนในหุบเขาโคเนโฮ (Conejo Valley)และที่ราบอ็อกซ์นาร์ด (Oxnard Plain ) ^{[ 21 ]}       

ทางหลวงสายนี้เลียบมหาสมุทรแปซิฟิกไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือจากเวนทูราผ่านซานตาบาร์บาราซึ่งเป็นจุดที่แยกตัวเมืองออกจากชายหาด และโกเลตา ทางหลวงหมายเลข US  101 กลายเป็นทางหลวงแบบแบ่งเลนหลังจากโกเลตา เมื่อเลี้ยวไปทางเหนือที่อุทยานแห่งรัฐกาวิโอตาเพื่อข้ามเทือกเขาซานตาอีเนซที่ช่องเขากาวิโอตา ทางหลวง หมายเลข SR  1 แยกออกเป็นสองทางเพื่อให้ใกล้กับชายฝั่งมากขึ้น เช่นเดียวกับในหลายพื้นที่ของรัฐ ทางหลวงยังคงมุ่งหน้าเข้าสู่แผ่นดินและเดินทางรอบเนินเขาปูริซิมาเพื่อไปยังซานตามาเรียซึ่งทางหลวงจะกลับมาอีกครั้งเมื่อเลี่ยงเมือง ทางหลวงหมายเลข US  101 กลับมาที่ชายฝั่งชั่วครู่ใกล้กับหาดปิสโมและเลี้ยวเข้าสู่แผ่นดินผ่านเนินเขาไอริชไปยังซานลุยส์โอบิสโป เคียง ข้างทางหลวงหมายเลข SR  1 ^{[ 21 ]}ทางหลวงข้ามเทือกเขาซานตาลูเซียผ่านช่องเขาคูเอสตา และ เลียบแม่น้ำซาลินาสไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือผ่านอะทัสคาเดโรและภูมิภาคปลูกองุ่นรอบปาโซโรเบิลส์^{[ 22 ]} ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกา ผ่านใกล้กับอุทยานแห่งชาติพินนาเคิลส์และเดินทางผ่านเมืองซาลินาสจากนั้นจึงเลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือเพื่อข้ามเทือกเขากาบิลัน [ ^{23 ] จาก}นั้นทางหลวงจะลงไปยังหุบเขาซานตาคลาราและ เมือง กิลรอย ซึ่ง^เป็นเมืองทางใต้สุดในเขตอ่าวซานฟรานซิสโก [ ^{21 ] [ 24 ]}

ทางหลวงหมายเลขUS  101 มุ่งหน้าไปทางตะวันตกเฉียงเหนือเข้าสู่เมืองซานโฮเซ บนทางด่วนเซาท์แวลลีย์ และต่อมาคือทางด่วนเบย์ชอร์ ซึ่งวิ่งเลียบไปทางด้านตะวันออกและด้านเหนือของใจกลางเมืองซานโฮเซ ทางด่วน 10 เลนนี้โดยทั่วไปจะวิ่งเลียบไปทางด้านตะวันตกของ อ่าวซานฟรานซิสโก ขณะที่ผ่าน ชุมชน ต่างๆ ในซิลิคอนแวลลีย์หลายแห่ง รวมถึง พาโลอัลโต เร ดวูดซิตี้และซานมาเตโอและผ่านสำนักงานของบริษัทเทคโนโลยีชั้นสูง^{[ 25 ] [ 26 ]}ทางหลวงสายนี้ขนานไป กับทางหลวง หมายเลข I-280ซึ่งวิ่งเลียบเชิงเขาของเทือกเขาซานตาครูซทางทิศตะวันตก ขณะที่ทั้งสองสายนี้มุ่งหน้าขึ้นไปตามคาบสมุทรซานฟรานซิสโก [ ^{27 ] ทางหลวง} หมายเลข US  101 ผ่านสนามบินนานาชาติซานฟรานซิสโกและเลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือชั่วครู่เพื่อกลับเข้าสู่แนวชายฝั่งก่อนที่จะเข้าสู่เมืองซานฟรานซิสโกใกล้กับแคนเดิลสติกพอยต์ทางด่วนเบย์ชอร์ตัดกับทางหลวงหมายเลข I-280 และสิ้นสุดที่ทางแยกกับทางหลวงหมายเลขI-80ใกล้กับ ย่าน โซมาในใจกลางเมือง^{[ 21 ]} จากนั้นทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกา จะใช้ถนนในเมืองเพื่อวิ่งผ่านซานฟรานซิสโก โดยวิ่งไปทางเหนือบนถนนแวนเนสส์ซึ่งเป็นถนนสายกว้างที่มีเลนรถประจำ ทาง และไปทางตะวันตกบนถนนลอมบาร์ดไปยังเพรสิดิโอแห่งซานฟรานซิสโกซึ่งเป็นสถานที่สำคัญทางประวัติศาสตร์และสวนสาธารณะของเมือง^{[ 28 ] [ 29 ]}

^{ทางหลวงที่แบ่งเป็นสอง เลน}วิ่งผ่านด้านเหนือของเพรสิดิโอและลอดใต้ส่วนหนึ่งของอุทยานเมื่อเข้าใกล้สะพานโกลเดนเกต [ ^{30 ]}ซึ่งเป็นสะพานแขวนเก็บค่าผ่านทางข้ามโกลเดนเกตที่ทางเข้าอ่าวซานฟรานซิสโก^{[ 31 ] [ 32 ]}ดำเนินการโดยเขตสะพานโกลเดนเกต ทางหลวงและการขนส่งและไม่ได้กำหนดทางกฎหมายว่าเป็นส่วนหนึ่งของ US 101 และ SR 1 ^{[ 33 ]}สะพานสีส้มซึ่งถือเป็นสัญลักษณ์ของเมือง^{[ 32 ]}มีหกเลนพร้อมแผงกั้นที่เคลื่อนย้ายได้และทางเดินเท้าทั้งสองด้านสำหรับคนเดินเท้าและนักปั่นจักรยาน^{[ 34 ]}ทางเหนือของสะพาน US 101 ถูกกำหนดให้เป็นทางหลวงเรดวูด^{[ 11 ]}แยกจาก SR 1 และต่อเนื่องเป็นทางหลวงแปดเลนผ่านชุมชนชานเมืองในเทศมณฑลมารินรวมถึงสะพานลอยยกระดับในตัวเมืองซานราฟาเอล^{[ 35 ] [ 36 ]}ทางหลวงยังคงวิ่งเลียบฝั่งตะวันตกของอ่าวซานปาโบลไปยังเทศมณฑลโซโนมาจากนั้นจึงเลี้ยวไปทางตะวันตกเฉียงเหนือเพื่อมุ่งหน้าเข้าสู่แผ่นดินใหญ่ผ่านเมืองเพทาลูมาและซานตาโรซาในเขตผลิตไวน์ของอ่าวเหนือ^{[ 37 ] [ 38 ]}ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯ วิ่ง เลียบแม่น้ำรัสเซียขึ้นไปทางต้นน้ำผ่านโรงบ่มไวน์และไร่องุ่นไปยังเทศมณฑลเมนโดซิโนขณะที่ทางหลวงแคบลงเหลือสี่เลนและในที่สุดก็สิ้นสุดลง^{[ 21 ]}     

นอกเหนือจากบริเวณอ่าวซานฟรานซิสโกแล้ว ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ส่วนใหญ่เป็นทางหลวงที่ไม่มีการแบ่งเลน โดยมีทางด่วนบางช่วงสั้นๆ และทำหน้าที่เป็นเส้นทางหลักในภูมิภาคชายฝั่งทางเหนือ ที่ขรุขระ ^{[ 39 ]} ทางหลวงสาย นี้ตัดผ่านเทือกเขาเมนโดซิโนและไปถึงจุดสิ้นสุดทางเหนือของทางหลวงหมายเลข 1 ที่เลกเก็ตต์ [ ^{40 ] จาก}นั้นทางหลวงเรดวูดจะเลียบแม่น้ำเซาท์ฟอร์กอีลไปทางเหนือเข้าสู่อุทยานแห่งรัฐฮัมโบลต์เรดวูดส์ซึ่งวิ่งขนานไปกับถนนอเวนิวออฟเดอะไจแอนท์ส [ ^{41 ] ทางหลวง} หมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ยังคงมุ่งหน้าไปทางตะวันตกเฉียงเหนือตาม แม่น้ำอีลไปจนถึงชายฝั่งใกล้กับยูเรกาซึ่งทางหลวงจะวิ่งผ่านถนนในเมืองก่อนที่จะกลายเป็นทางหลวงที่มีการแบ่งเลนรอบอ่าวฮัมโบลต์ทางหลวงจะวิ่งไปทางเหนือตามชายฝั่งผ่านอุทยานแห่งชาติและอุทยานแห่งรัฐเรดวูดซึ่งผ่าน ป่า เรดวูดชายฝั่ง ที่เก่าแก่ และไปถึงเมืองเครสเซนต์ซิตี้^{[ 42 ]} ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ตัดกับทางหลวง หมายเลข 199 ของสหรัฐฯ ทางเหนือของเมือง และทอดยาวไปทางตะวันตกเฉียงเหนือตามแนวชายฝั่งจนถึงเส้นแบ่งเขตแดนรัฐโอเรกอน^{[ 21 ]}

ทางหลวงชายฝั่งโอเรกอนเริ่มต้นที่เส้นแบ่งเขตแดนรัฐแคลิฟอร์เนียใกล้กับเมืองบรูคกิ้งส์และเป็น ทางหลวงหมายเลข US 101 ที่วิ่งขึ้น  เหนือไปตามชายฝั่งแปซิฟิก โดยทั่วไปแล้วเป็นทางหลวงสองเลนที่ผ่านเมืองเล็กๆ และใกล้กับอุทยานแห่งรัฐ 77 แห่ง บนแนวชายฝั่งที่ขรุขระ รวมถึงพื้นที่ตอนในบางส่วนด้วย^{[ 43 ] [ 44 ]}จากเมืองบรูคกิ้งส์ ทางหลวงหมายเลข US  101 จะตัดผ่านเส้นทาง ชมวิว Samuel H. Boardman State Scenic Corridor ระยะทาง12 ไมล์ (19 กิโลเมตร)ซึ่งรวมถึงจุดชมวิวริมถนนและจุดเริ่มต้นเส้นทางเดินป่าที่หันหน้าไปทางมหาสมุทร^{[ 45 ]}ทางหลวงยังคงอยู่สูงกว่าแนวชายฝั่งและลดระดับลงสู่ระดับน้ำทะเล ชั่วครู่ ใกล้กับจุดชมวิว Pistol River State Scenic Viewpointก่อนที่จะขึ้นไปยังแหลมเซบาสเตียนระหว่างทางไปยังโกลด์บีช ทางหลวงหมายเลข US 101 ผ่านโกลด์บีชและข้ามแม่น้ำโร้กเพื่อมุ่งหน้าไปทางเหนือตามแนวชายฝั่งต่อไป^{[ 21 ]}ทางหลวงเลี้ยวไปทางทิศตะวันตกตามเชิงเขาฮัมบักซึ่งเป็น ภูเขา สูง 1,761 ฟุต (537 เมตร)ที่ตั้งตระหง่านขึ้นมาจากมหาสมุทรแปซิฟิก^{[ 46 ]}และไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือเพื่อไปยังพอร์ตออร์ฟอร์ดซึ่งเป็นจุดที่ทางหลวงออกจากแนวชายฝั่ง^{[ 47 ] [ 48 ]}   

ทางหลวง หมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ยังคงมุ่งหน้าไปทางเหนือ โดยมีทุ่งหญ้าและหนองน้ำคั่นระหว่างชายฝั่งกับเมืองแบนดอนจากนั้นจะเลี้ยวไปทางตะวันออกเล็กน้อยและข้ามแม่น้ำโคควิลล์เพื่อผ่านหนองน้ำอีก^{[ 49 ]} ทางหลวงจะเดินทางเข้าไปในแผ่นดินทางตะวันออกเฉียงเหนือและเลียบไปตามลำคลองนอก อ่าวคูสไปยังเมืองใกล้เคียงอย่างคูสเบย์และนอร์ทเบนด์ซึ่งทางหลวงจะแยกออกเป็นถนนวันเวย์ สองสาย ^{[ 50 ]}ทางหลวง หมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ออกจากนอร์ทเบนด์และข้ามอ่าวคูสบนสะพานอนุสรณ์คอนเด แมคคัลลัฟจากนั้นจะมุ่งหน้าไปทางเหนือตามขอบเนินทรายชายฝั่งที่เปิดโล่ง ยาว 40 ไมล์ (64 กม.)ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของพื้นที่สันทนาการแห่งชาติโอเรกอนดูนส์พร้อมกับทะเลสาบน้ำจืดทางตะวันออก^{[ 51 ] [ 52 ]} ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกาเบี่ยงไปทางตะวันออกเฉียงเหนือเพื่อข้ามแม่น้ำอัมป์ควาที่รีดสปอร์ตและผ่านส่วนที่คดเคี้ยวใกล้ทะเลสาบทาห์เคนิตช์ก่อนที่จะกลับไปยังเนินทรายชายฝั่งรอบเมืองดูนส์ซิตี้^{[ 21 ] [ 47 ]}  

ทางหลวงชายฝั่งโอเรกอนข้ามแม่น้ำ Siuslawเข้าสู่เมืองฟลอเรนซ์และตัดกับทางหลวงโอเรกอนหมายเลข 126 (OR  126) ซึ่งเป็นเส้นทางหลักตะวันออก-ตะวันตกที่ตัดผ่านเทือกเขาชายฝั่งไปยังเมืองยูจีน [ ^{47 ] ทางหลวง}สหรัฐ หมายเลข 101 กลับสู่ชายฝั่งใกล้กับประภาคาร Heceta Headและมุ่งหน้าไปทางเหนือตามแนวหน้าผาสูงหลายแห่งรอบแหลม PerpetuaและYachatsซึ่งมองเห็นชายหาด^{[ 53 ] [ 54 ]}จากนั้นทางหลวงชายฝั่งโอเรกอนจะข้ามสะพาน Yaquina Bayเข้าสู่เมืองนิวพอร์ตและทำหน้าที่เป็นจุดสิ้นสุดทางตะวันตกของทางหลวงสหรัฐ หมายเลข 20ซึ่งเป็นเส้นทางข้ามทวีปไปยังบอสตันและเป็นทางหลวงที่ยาวที่สุดในสหรัฐอเมริกา^{[ 55 ]} ทางหลวง สหรัฐ หมายเลข 101 ยังคงเลียบชายฝั่งและอ่าว Siletzเข้าสู่เมืองลินคอล์นซิตี้ซึ่งทำหน้าที่เป็นถนนสายหลักของเมืองเป็นระยะทาง7 ไมล์ (11 กม.) ^{[ 56 ]}และเบี่ยงออกจากชายฝั่งเพื่อหลีกเลี่ยงเขตสงวนชีวมณฑล Cascade Head ^{[ 57 ] [ 58 ]}ทางหลวงจะกลับไปยังชายฝั่งชั่วครู่ก่อนที่จะเริ่มต้นเส้นทางภายในแผ่นดินที่ยาวไกลซึ่งเลียบแม่น้ำเนสตุคกาและลำธารอื่นๆ ไปยังทิลลามุก^{[ 21 ] [ 59 ]} 

ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ผ่าน โรงงาน สมาคมครีมเมอร์รีแห่งเทศมณฑลทิลลามุกและเดินทางไปทางตะวันตกเฉียงเหนือเลียบอ่าวทิลลามุกเพื่อกลับเข้าสู่ชายฝั่งใกล้กับการิบัลดีแต่ต่อมาเลี้ยวเข้าสู่แผ่นดินเพื่อเลี่ยงอ่าวเนฮาเล็มและหลีกเลี่ยงแหลมฟอลคอน^{[ 59 ]}ทางหลวงสายนี้วิ่งรอบชุมชนแคนนอนบีชซึ่งเป็นที่ตั้งของหินเฮย์สแต็ค ที่เป็นแลนด์มาร์ค [ ^{54 ] [ 60 ] และ}เลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือเพื่อเลี่ยงแหลมทิลลามุกและตัดกับ ทางหลวง หมายเลข 26 ของสหรัฐฯ ซึ่งเป็นเส้นทางหลักไปยังพอร์ตแลนด์ [ ^{47 ] ทางหลวง} หมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ยังคงมุ่งหน้าไปทางเหนือ เลียบแม่น้ำเนคานิคัมเพื่อไปถึงชายฝั่งที่ซีไซด์และวิ่งผ่านเมืองและชุมชนชายหาดใกล้เคียง ทางหลวงสายนี้เลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือและข้ามอ่าวยังส์จากวอร์เรนตันไปยังแอสตอเรียซึ่งเป็นจุดสิ้นสุดทางตะวันตกของทางหลวงหมายเลข30 ของ สหรัฐฯ  ทางหลวงสายนี้ยังคงวิ่งเข้าสู่ใจกลางเมืองแอสตอเรียและไปทาง ตะวันออกสู่พอร์ตแลนด์^{[ 21 ] [ 47 ]} ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯ เลี้ยวไปทางใต้บนทางลาดวนที่นำไปสู่ทางเหนือสู่สะพานแอสตอเรีย-เม็กเลอร์ซึ่งเป็น สะพาน ยาว 4 ไมล์ (6.4 กม.)ที่ทอดข้ามปากแม่น้ำโคลัมเบียและนำทางหลวงเข้าสู่วอชิงตัน^{[ 47 ] [ 61 ]} 

ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกา เข้าสู่รัฐวอชิงตันที่ปลายด้านเหนือของสะพานแอสตอเรีย-เม็กเลอร์ และเลี้ยวไปทางทิศตะวันตกทันทีเพื่อเลียบแม่น้ำโคลัมเบีย ทางหลวงสายนี้ตัดผ่านอุทยานแห่งรัฐฟอร์ตโคลัมเบียในอุโมงค์ และผ่านชินุกทางด้านเหนือของปากแม่น้ำไปยังอิลวาโคใกล้กับ แหลมดิ สแอพพอยต์เมนต์ [ ^{62 ] จาก}อิลวาโค ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกาเดินทางไปทางเหนือช่วงสั้นๆ ก่อนที่จะเลี้ยวไปทางตะวันออกที่ซีวิวเมืองที่อยู่ทางใต้สุดของคาบสมุทรลองบีช^{[ 63 ]}และเลียบอ่าววิลลาปา ไป จนถึงจุดตัดกับทางหลวงหมายเลข 4 ของรัฐ (SR  4) บนแม่น้ำนาเซลล์ [ ^{64 ] ทางหลวง}สายนี้ยังคงเลียบไปตามฝั่งตะวันออกของอ่าวผ่านเซาท์เบนด์ไปยังเรย์มอนด์ซึ่งจะเดินทางเข้าสู่แผ่นดินเพื่อข้ามเนินเขาวิลลาปา ที่ปกคลุมด้วยป่าไม้ ไปยังอะเบอร์ดีน ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกา เข้าสู่เมืองโดยข้ามแม่น้ำเชฮาลิสและเลี้ยวไปทางทิศตะวันตกบนถนนวันเวย์สองสายหลังจากจุดตัดกับทางหลวงหมายเลข 12ของสหรัฐอเมริกา ^{[ 21 ] [ 65 ]}

ถนนต่างๆ วิ่งผ่านทางตะวันตกของเมืองอะเบอร์ดีนและเมืองโฮเคียม ที่อยู่ใกล้เคียง ซึ่งทางหลวงจะถูกแบ่งโดยแม่น้ำโฮเคียมและกลับมารวมกันอีกครั้งทางเหนือของตัวเมือง ทางหลวงยังคงวิ่งไปทางเหนือตามลำธารภายในแผ่นดินเข้าสู่เขตสงวนอินเดียนควินอลต์ซึ่งเข้าสู่บริเวณใกล้ทะเลสาบควินอลต์ที่ขอบอุทยานแห่งชาติโอลิมปิก [ ^{66 ] ทางหลวง}หมายเลข  101 ของสหรัฐฯ ล้อมรอบคาบสมุทรโอลิมปิก และเป็นเส้นทางหลักในการเข้าถึงอุทยานแห่งชาติและสถานที่ต่างๆ ผ่านทางถนนสายย่อย^{[ 67 ]}ไม่มีถนนใดที่ตัดผ่านเทือกเขาโอลิมปิกซึ่งแยกพื้นที่ของอุทยานแห่งชาติและป่าสงวนแห่งชาติโอลิมปิกที่ อยู่ติดกัน ^{[ 66 ] [ 68 ]}ทางหลวงเลี้ยวไปทางตะวันตกจากทะเลสาบควินอลต์เพื่อไปยังชายฝั่งแปซิฟิก ซึ่งวิ่งเลียบชายฝั่งเป็นระยะทาง15 ไมล์ (24 กิโลเมตร)ระหว่างเมืองคีทส์และหาดรูบี้ภายในอุทยานแห่งชาติโอลิมปิก^{[ 69 ]} จากนั้นทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯมุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงเหนือเพื่อเลียบแม่น้ำโฮห์ขึ้นไปทางต้นน้ำและตัดกับถนนทางเข้าหลักไปยังป่าฝนโฮห์^{[ 70 ]}จากนั้นเดินทางขึ้นเหนือผ่านForksและตามแม่น้ำ Sol Ducไปทางตะวันออกเพื่อกลับเข้าสู่อุทยานแห่งชาติ^{[ 21 ] [ 66 ]}  

ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกา วิ่งเลียบชายฝั่งทางใต้ของทะเลสาบเครสเซนต์ซึ่งเป็นหนึ่งในทะเลสาบที่ลึกที่สุดในรัฐ^{[ 71 ]}และเชิงเขาของเทือกเขาโอลิมปิก จนกระทั่งข้ามแม่น้ำเอลวาใกล้กับบริเวณเขื่อนเอลวา ที่ถูกรื้อ ถอน^{[ 72 ]}ทางหลวงเข้าสู่เมืองพอร์ตแองเจเลสและใช้ถนนในเมืองเพื่อไปยังจุดเหนือสุดของทางหลวง หมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกา ^{[ 67 ] [ 70 ]}ใกล้กับท่าเรือเฟอร์รี่ของสายแบล็กบอลไปยังวิกตอเรีย รัฐบริติชโคลัมเบีย [ ^{65 ] ทางหลวง}สี่เลนเลี้ยวไปทางตะวันออกเพื่อเลียบช่องแคบฮวนเดฟูกาผ่านทุ่งหญ้าชนบท และกลายเป็นทางด่วนซูเปอร์ทูเมื่อเลี่ยงเมืองเซควิม [ ^{73 ] ทางหลวง} หมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกา เลี้ยวลงใต้เพื่อเดินทางรอบอ่าวเซควิมและเลี้ยวลงใต้เพื่อเลียบอ่าวดิสคัฟเว อรี ไปยังจุดตัดกับทางหลวงหมายเลข 20 ของรัฐ ซึ่งให้บริการเมืองพอร์ตทาวน์เซนด์และเทือกเขานอร์ทแคสเคดส์^{[ 65 ]}

ทางหลวงสายนี้วิ่งไปทางใต้และข้ามช่องเขาในเทือกเขาโอลิมปิกใกล้กับภูเขาวอล์คเกอร์ก่อนที่จะถึงฝั่งตะวันตกของฮูดคาแนลซึ่งเลียบไปเป็นระยะทางมากกว่า50 ไมล์ (80 กม . ) ^{[ 70 ] [ 74 ]} ทางหลวงหมายเลข US 101 ผ่านอุทยานแห่งรัฐ หลายแห่ง และจุดเข้าถึงเพิ่มเติมสำหรับอุทยานแห่งชาติ รวมถึงทะเลสาบคัชแมนใกล้กับฮูดสปอร์ต^{[ 66 ]}ออกจากฮูดคาแนลบนเขตสงวนอินเดียนสโกโกมิชและวิ่งไปทางใต้บนทางเลี่ยงซูเปอร์ทูรอบเชลตันซึ่งตัด กับทางหลวง หมายเลข SR 3 จากนั้นทางหลวงหมายเลข US 101 จะกลายเป็นทางด่วนและตัดผ่านอ่าวและเวิ้งอ่าวหลายแห่งของพิวเจ็ตซาวด์ขณะที่เลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงใต้ไปยังพื้นที่โอลิมเปีย^{[ 75 ]}ทางด่วนนี้รวมกับ ทางหลวง หมายเลข SR 8และวิ่งไปทางตะวันออกเฉียงใต้จนถึงจุดสิ้นสุดทางเหนือที่ I-5 ในทัมวอเตอร์ [ ^{5 ]}ใกล้กับ วิทยาเขตรัฐสภา ^แห่งรัฐวอชิงตันในโอลิมเปียที่อยู่ใกล้เคียง^{[ 21 ] [ 65 ]}     

โดยทั่วไปแล้ว เส้นทางช่วงระหว่างทะเลสาบเครสเซนต์และเซควิมจะมีป้ายบอกทิศทางตะวันออก-ตะวันตก^{[ 3 ]}ในขณะที่เส้นทางช่วงใต้ของทางแยกกับทางหลวงหมายเลข 20 จะมีป้ายบอกทิศทางเหนือ-ใต้ แต่กลับเลี้ยว 180 องศา^{[ 5 ]}เส้นทางตรงระหว่างอะเบอร์ดีนและโอลิมเปียใช้ ทางหลวง  หมายเลข 12 ของสหรัฐฯ และทางหลวงหมายเลข 8 ของสหรัฐฯ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงวงแหวนโอลิมปิก^{[ 65 ]}

ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกา ได้รับการจัดตั้งขึ้นเป็นส่วนหนึ่งของระบบทางหลวงหมายเลขของสหรัฐอเมริกาในระยะเริ่มต้น ซึ่งพัฒนาโดยสมาคมเจ้าหน้าที่ทางหลวงแห่งรัฐอเมริกา (AASHO) ในช่วงทศวรรษ 1920 แผนเบื้องต้นที่แนะนำในปี 1925 กำหนดให้ทางหลวงสิ้นสุดที่ซานดิเอโกทางใต้และที่พอร์ตแองเจเลส รัฐวอชิงตันทางเหนือ^{[ 80 ] [ 81 ]}แผนขั้นสุดท้ายขยาย ทางหลวง  หมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกาภายในรัฐวอชิงตันไปทางด้านตะวันออกของคาบสมุทรโอลิมปิกไปยังโอลิมเปีย^{[ 82 ]}และได้รับการรับรองโดย AASHO เมื่อวันที่ 11 พฤศจิกายน 1926 ^{[ 4 ] [ 83 ]}ส่วนแรกของทางหลวง หมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกาที่ได้รับการกำหนดป้ายในแคลิฟอร์เนียคือระหว่างซานดิเอโกและลอสแอนเจลิสในเดือนมกราคม 1928 ซึ่งตามมาด้วยส่วนที่เหลือของเส้นทางในภายหลังในปีเดียวกัน^{[ 84 ]}

บางส่วนของทางหลวงชายฝั่งได้ถูกสร้างขึ้นแล้วโดยรัฐบาลของแต่ละรัฐ และยังใช้เส้นทางเดินเท้าและเกวียนที่พัฒนาขึ้นในศตวรรษก่อนๆ อีกด้วย^{[ 85 ]}หนึ่งในนั้นคือEl Camino Realในแคลิฟอร์เนีย ซึ่งสร้างขึ้นโดยคณะสำรวจ Portoláในปี 1769 และ 1770 และเชื่อมต่อมิชชั่นสเปน ในอดีต หมู่บ้าน และป้อมปราการ [ ^{86 ] [ 87 ] รัฐบาล}ของรัฐแคลิฟอร์เนียเลือกส่วนหนึ่งของ El Camino Real ในซานบรูโนในปี 1912 ให้เป็นทางหลวงลาดยางสายแรกในรัฐ^{[ 88 ] [ 89 ]}ส่วนของ El Camino Real ระหว่างซานดิเอโกและซานฟรานซิสโกถูกรวมเข้ากับทางหลวงแปซิฟิก หลายรัฐ ในช่วงทศวรรษ 1910 ^{[ 90 ] [ 91 ]}ส่วนอื่นๆ ของ US  101 ในแคลิฟอร์เนียใช้ทางหลวงเรดวูดที่มีอยู่ ซึ่งสร้างขึ้นตั้งแต่ปี 1917 ถึง 1923 ^{[ 92 ]}และทางหลวงชายฝั่ง^{[ 93 ]}

การก่อสร้างทางหลวงชายฝั่งโอเรกอนเริ่มต้นขึ้นในปี 1921 สองปีหลังจากที่รัฐลงประชามติเห็นชอบให้จัดหาเงินทุนสำหรับการพัฒนาทางหลวงด้วยภาษีน้ำมัน หนึ่งเซ็นต์ ในขณะนั้น มีถนนเกวียนและถนนไม้กระดานสั้นๆ หลายสายเชื่อมต่อชุมชนต่างๆ บนชายฝั่ง และการเดินทางทางบกส่วนใหญ่ใช้ชายหาด^{[ 94 ] [ 95 ]}ทางหลวงถูกสร้างและปูผิวจราจรอย่างค่อยเป็นค่อยไปในช่วงทศวรรษ 1920 แต่ ยังคงมีเรือข้าม ฟาก 6 แห่ง เรือข้ามฟากเหล่านี้ดำเนินการโดยบริษัทเอกชนจนกระทั่งรัฐบาลเข้าซื้อกิจการในปี 1927 โดยมีแผนที่จะสร้างสะพานมาแทนที่^{[ 96 ]}สะพานหลัก 5 แห่งของโอเรกอนบน ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ได้รับการออกแบบโดยวิศวกรของรัฐConde B. McCullough และเปิดใช้งานในปี 1936 โดยใช้เงินทุนจากโครงการ New Dealของรัฐบาลกลางเมื่อปริมาณการจราจรทางรถยนต์บนชายฝั่งโอเรกอนเพิ่มขึ้น ส่วนอื่นๆ จึงถูกปรับแนวใหม่เพื่อหลีกเลี่ยงภูมิประเทศที่ขรุขระหรือสร้างอุโมงค์เลี่ยงผ่าน^{[ 97 ]}ทางหลวงชายฝั่งโอเรกอนได้รับการประกาศว่าเสร็จสมบูรณ์เมื่อวันที่ 3 ตุลาคม พ.ศ. 2479 และมีค่าใช้จ่าย ในการก่อสร้าง 25 ล้านดอลลาร์สหรัฐ (เทียบเท่ากับ443 ล้าน ดอลลาร์สหรัฐ ในปี พ.ศ. 2567 ) ^{[ 98 ] [ 99 ]} 

วอชิงตันสร้างทางหลวงโอลิมปิกลูปส่วนสุดท้ายเสร็จสมบูรณ์ระหว่างปี 1927 ถึง 1931 ด้วยงบประมาณ 11  ล้านดอลลาร์ (เทียบเท่ากับ182 ล้าน ดอลลาร์ ในปี 2024 ) ^{[ 99 ] [ 100 ]}โครงการนี้ได้ปูผิวถนนในส่วนที่มีอยู่เดิมของถนนของรัฐ และยังสร้างทางหลวงใหม่ยาว7 ไมล์ (11 กิโลเมตร) จาก แม่น้ำเควตส์ไปยังหาดรูบี้ใกล้กับคาลาล อช บางส่วนของทางหลวงสหรัฐหมายเลข101 ผ่านพื้นที่ซึ่งต่อมาได้ถูกรวมเข้าเป็นอุทยานแห่งชาติโอลิมปิกเมื่อมีการก่อตั้งขึ้นในปี 1938 ภายใต้การดูแลของกรมอุทยานแห่งชาติบางส่วนของทางหลวงเครสเซนต์เลคได้รับการขยายและปรับปรุงในปี 1949 ^{[ 101 ]}คณะกรรมการทางหลวงรัฐวอชิงตันได้ยื่นคำขอต่อ AASHO ในปี 1955 เพื่อขยายทางหลวงสหรัฐหมายเลข 101 ไปทางตะวันออกเฉียงเหนือจากดิสคัฟเวอรีเบย์ไปยัง เกาะวิ ทบีย์และเมาท์เวอร์นอนซึ่งจะสิ้นสุดที่ทางหลวงสหรัฐหมายเลข 99 ^{[ 102 ]}ข้อเสนอดังกล่าวถูกปฏิเสธโดย AASHO เนื่องจากเป็นการอ้อมที่ยาวเกินไปและรวมถึงการข้ามเรือเฟอร์รี่ที่ต้องเสียค่าผ่านทาง^{[ 103 ]}     

ทางหลวงหมายเลข US  101 ถูกแบ่งออกเป็นสองเส้นทางในบริเวณอ่าวซานฟรานซิสโก ระหว่างซานโฮเซและซานฟรานซิสโกในปี 1929: ^{[ 104 ]} US  101W วิ่งเลียบ El Camino Real บนคาบสมุทรซานฟรานซิสโกเป็นระยะทาง50 ไมล์ (80 กม.) ; US 101E วิ่งข้ามอ่าวฝั่งตะวันออกเป็นระยะ ทาง 54 ไมล์ (87 กม.)ไปยังโอ๊คแลนด์จากนั้นจึงเลี้ยวไปทางตะวันตกโดยเรือข้ามฟากข้ามอ่าวไปยังซานฟรานซิสโก^{[ 105 ] [ 106 ]}เส้นทางทั้งสองมาบรรจบกันในย่านดาวน์ทาวน์ซานฟรานซิสโก และวิ่งไปตามถนนในเมืองไปยังท่าเรือไฮด์สตรีทจากนั้นทางหลวงจะวิ่งต่อโดยเรือข้ามฟากไปยังซอซาลิโตทางตอนใต้สุดของทางหลวงเรดวูด^{[ 107 ]}ในปี 1936 US 101E ถูกยกเลิกไปเพื่อใช้เส้นทางฝั่งตะวันตกแทน ซึ่งได้รับการกำหนดใหม่เป็น US 101 ^{[ 108 ]}     

เรือข้ามฟากไฮด์สตรีท–ซอซาลิโตถูกถอดออกจากทางหลวง หมายเลข 101 ของสหรัฐฯ หลังจากการสร้างสะพานโกลเดนเกต เสร็จสมบูรณ์ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2480 ซึ่งจะเป็นเส้นทางหลวงจากซานฟรานซิสโกไปยังเทศมณฑลมาริน^{[ 109 ] [ 110 ]}ในขณะนั้นเป็นสะพานแขวนที่ยาวที่สุด ในโลกและได้รับเงินทุนจาก พันธบัตร ระดับภูมิภาคมูลค่า 35 ล้าน ดอลลาร์ (เทียบเท่ากับ598 ล้าน ดอลลาร์ ในปี พ.ศ. 2567 ) ^{[ 99 ]}ซึ่งชำระคืนหมดในปี พ.ศ. 2514 ^{[ 111 ] [ 112 ]}ส่วนของทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ช่วงซานโฮเซ–ซานฟรานซิสโกเดิมทีถูกย้ายจากเอลคามิโนเรียลไปยังทางหลวงเบย์ชอร์ [ ^{113 ] ซึ่ง เป็น}ทางหลวงสี่เลนที่ไม่มีการแบ่งช่องจราจร สร้างขึ้นระหว่างปี พ.ศ. 2467 ถึง พ.ศ. 2480 เพื่อเลี่ยงเมืองหลายแห่งบนคาบสมุทร^{[ 114 ] [ 115 ]}ถนนเอล คามิโน เรียล ได้รับการกำหนดใหม่เป็นทางหลวงหมายเลข 101 สายสำรองของสหรัฐอเมริกาในปี พ.ศ. 2479 ^{[ 116 ]}ซึ่งก่อให้เกิดเสียงคัดค้านจากธุรกิจและกลุ่มต่างๆ ที่ล็อบบี้ให้มีการยกเลิกการเปลี่ยนแปลงที่เจ้าหน้าที่ของรัฐได้ส่งไปยัง AASHO ^{[ 117 ] [ 118 ]}ในปี พ.ศ. 2481 ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกาถูกย้ายกลับไปที่ถนนเอล คามิโน เรียล และทางหลวงเบย์ชอร์ได้รับการกำหนดให้เป็นทางหลวงหมายเลข 101 สายบายพาส ของสหรัฐอเมริกา ^{[ 119 ] [ 120 ]}     

ในช่วงปลายทศวรรษ 1940 รัฐบาลรัฐแคลิฟอร์เนียได้ประกาศแผนการที่จะเปลี่ยนทางหลวง หมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ส่วนใหญ่ระหว่างลอสแอนเจลิสและซานฟรานซิสโกให้เป็นทางด่วนโดยใช้เงินทุนจากพระราชบัญญัติทางหลวงคอลลิเออร์-เบิร์นส์ปี 1947 ^{[ 121 ] [ 122 ]}ก่อนพระราชบัญญัตินี้ ทางด่วนคาฮูเอนกาพาสได้เปิดให้บริการในเดือนมิถุนายน 1940 ระหว่างฮอลลีวูดและหุบเขาซานเฟอร์นันโดในลอสแอนเจลิส เพื่อแทนที่ถนนบนภูเขาที่แคบและคดเคี้ยว ทางด่วนนี้เป็นทางด่วนสายที่สองของเมือง และต่อมาได้ขยายไปทางตะวันออกเฉียงใต้ไปยังใจกลางเมืองและเปลี่ยนชื่อเป็นทางด่วนฮอลลีวูดเมื่อสร้างเสร็จสมบูรณ์ในวันที่ 16 เมษายน 1954 ^{[ 20 ]}ทางด่วนช่วงแรกๆ อีกหลายสายมีป้ายบอกว่าเป็นทางเลี่ยง US  101 หรือทางเลี่ยง US  101 ^{[ 123 ]}ในซานลุยส์โอบิสโปทางด่วนรอบด้านตะวันตกเฉียงเหนือของใจกลางเมืองสร้างเสร็จสมบูรณ์ในช่วงต้นทศวรรษ 1960 พร้อมกับทางเลี่ยงเมืองชนบทใกล้เคียง^{[ 124 ]}ทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ช่วงระหว่างซานดิเอโกและซานฟรานซิสโก ได้รับการกำหนดให้เป็นเอลคามิโนเรียลโดยรัฐบาลรัฐแคลิฟอร์เนียในปี พ.ศ. 2492 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของโครงการเพิ่มป้ายบอกสถานที่ทางประวัติศาสตร์บนทางหลวง^{[ 125 ]}

ทางด่วนซานตาอานาได้รับการวางแผนให้เป็นทางเชื่อมระหว่างลอสแอนเจลิสและเออร์ไวน์ในช่วงปลายทศวรรษ 1930 และก่อสร้างเป็นระยะ โดยเริ่มจากส่วนที่อยู่ใกล้ใจกลางเมืองลอสแอนเจลิสซึ่งเปิดให้บริการในเดือนธันวาคม 1947 ^{[ 126 ] [ 127 ]} ต่อมาทางหลวงหมายเลข US  101 ได้ย้ายไปใช้บางส่วนของทางด่วน ซึ่งสร้างเสร็จในปี 1958 และทำหน้าที่เป็นส่วนต่อขยายของทางด่วนฮอลลีวูด^{[ 128 ] [ 129 ]}เมื่อสร้างเสร็จสมบูรณ์ บางส่วนของทางด่วนระหว่างอนาไฮม์และลอสแอนเจลิสมีปริมาณการจราจรมากกว่า 113,000  คันต่อวัน และมีแผนที่จะขยายเป็นหกเลนภายในไม่กี่ปี^{[ 130 ] [ 131 ]}ปลายด้านใต้ของทางด่วนซานตาอานาได้รวมเข้ากับทางด่วนซานดิเอโกซึ่งเริ่มก่อสร้างในปี 1954 และแล้วเสร็จในปี 1968 ^{[ 132 ] [ 133 ]}ทางด่วนทั้งสองสายถูกรวมเข้าไว้ในแผนสำหรับระบบทางหลวงระหว่างรัฐสาย ใหม่ ในปี 1955 และกำหนดให้เป็น I-5 สามปีต่อมา^{[ 134 ] [ 135 ]}

ทางหลวงหมายเลข US  101 ถูกตัดให้สั้นลงเหลือเพียงถึงลอสแอนเจลิสระหว่างการประชุม AASHO ในปี 1963 ตามคำขอของรัฐบาลรัฐแคลิฟอร์เนีย เนื่องจากทางหลวงหมายเลข I-5 ได้เข้ามาแทนที่ช่วงที่ไปยังซานดิเอโก^{[ 85 ] [ 136 ]}การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวเกิดขึ้นก่อน การปรับโครงสร้าง ระบบทางหลวงของรัฐครั้งใหญ่ ซึ่งมีผลบังคับใช้ในวันที่ 1 กรกฎาคม 1964 ^{[ 137 ]}ส่วนเก่าของทางหลวงจากซานดิเอโกไปยังลอสแอนเจลิสได้รับชื่อท้องถิ่นและต่อมาได้รับการติดป้ายเป็นทางหลวงประวัติศาสตร์ US  101 ในช่วงปลายทศวรรษ 2010 โดยรัฐบาลท้องถิ่น^{[ 85 ] การดำเนินการ ใน}ปี 1963 ยังทำให้ส่วนซานโฮเซ–ซานฟรานซิสโกย้ายไปอยู่บนทางด่วนเบย์ชอร์ [ ^{136 ]}ซึ่งสร้างขึ้นเพื่อแทนที่ทางหลวงเบย์ชอร์บนทางเลี่ยง US 101 ^{[ 138 ]}ทางด่วนสายนี้ได้รับการเสนอเพื่อแก้ไขปัญหาการจราจรติดขัดและการชนกันบ่อยครั้งบนทางหลวง ซึ่งมีชื่อเล่นว่า "Bloody Bayshore" และเปิดให้บริการเป็นระยะระหว่างปี 1947 ถึง 1962 ^{[ 115 ] [ 138 ]}ส่วนที่ถูกเลี่ยงของ El Camino Real ได้รับการเปลี่ยนหมายเลขเป็นSR 82ในเขต Bay Area และมีป้ายบอกว่าเป็นเส้นทางธุรกิจของ US 101 ในเมืองอื่นๆ^{[ 139 ] [ 140 ]}จากปลายด้านเหนือของทางด่วน Bayshore ที่I-80ในซานฟรานซิสโก US 101 ถูกกำหนดเส้นทางไปทางทิศตะวันตกตามส่วนหนึ่งของทางด่วน Central Freewayซึ่งเปิดให้บริการในปี 1955 และขยายออกไปอีกสี่ปีต่อมาจนถึง Van Ness Avenue ^{[ 141 ] [ 142 ]}แผนการที่จะขยายทางด่วน Central Freeway และถนนสายอื่นๆ ผ่านซานฟรานซิสโกไปยังสะพาน Golden Gate ถูกยกเลิกในช่วงกลางทศวรรษ 1960 หลังจากการต่อต้านและการประท้วงอย่างกว้างขวางจากชาวเมือง^{[ 143 ] [ 144 ]}    

ทางหลวงชายฝั่งโอเรกอนหลายส่วนได้รับการสร้างใหม่ในช่วงทศวรรษ 1950 และ 1960 เพื่อกำจัดทางโค้งและย้ายทางหลวงให้ห่างจากชายฝั่งมากขึ้นในเมืองต่างๆ เช่น แคนนอนบีช^{[ 145 ]} การปรับแนวเส้นทางใหม่ ระยะทาง 53 ไมล์ (85 กม.)จากบรูคกิ้งส์ไปยังโกลด์บีช และเส้นทางที่ตรงกว่าจากแบนดอนไปยังคูสเบย์เพื่อเลี่ยงโคควิลล์ได้เสร็จสมบูรณ์เป็นส่วนหนึ่งของโครงการนี้ในช่วงต้นทศวรรษ 1960 ^{[ 146 ] [ 147 ]}ในปี 1955 สมาชิกสภาผู้แทนราษฎรโอเรกอนเอ. วอลเตอร์ นอร์แบลดได้เสนออย่างไม่สำเร็จว่าควรรวมเส้นทาง US 101 เข้าไว้ในระบบทางหลวงระหว่างรัฐเพื่อให้ได้รับเงินทุนจากรัฐบาลกลางในการสร้างสะพานข้ามแม่น้ำโคลัมเบีย^{[ 148 ]}ข้อเสนอนี้ยังได้รับการสนับสนุนจาก เจ้าหน้าที่ กองทัพบกสหรัฐฯซึ่งพยายามขอให้มีการกำหนดสถานะที่คล้ายกันสำหรับส่วนของวอชิงตันด้วย^{[ 149 ]}ช่วง Seaside–Astoria ได้รับการปรับให้ตรงและวางแนวใหม่บนสะพานใหม่ข้ามอ่าว Youngs ในปี 1964 ^{[ 150 ]}สะพานAstoria–Meglerข้ามแม่น้ำ Columbia เปิดให้สัญจรในวันที่ 29 กรกฎาคม 1966 แทนที่เรือข้ามฟากและเป็น "จุดเชื่อมต่อ" สุดท้ายของ US 101 ^{[ 61 ] [ 151 ]}จุดสิ้นสุดทางเหนือของ US 101 เดิมอยู่ที่ Capitol Way (US 99) ในตัวเมือง Olympia จนกระทั่งถูกย้ายไปยังทางเลี่ยงเมืองในเดือนธันวาคม 1958 ^{[ 152 ] [ 153 ]}ส่วนทางด่วนได้รับการขยายไปทางตะวันตกเฉียงเหนือจาก Olympia ไปยังSheltonในปี 1965 ^{[ 154 ]}     

สัญญาณไฟจราจรสุดท้ายบนทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกา ช่วง 435 ไมล์ (700 กิโลเมตร)ระหว่างลอสแอนเจลิสและซานฟรานซิสโก ซึ่งตั้งอยู่ที่ถนนอนาคัปปาในซานตาบาร์บารา ถูกรื้อถอนในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2534 ^{[ 155 ]}การรื้อถอนดังกล่าวเป็นผลมาจากการก่อสร้างทางด่วนผ่านซานตาบาร์บารา ซึ่งแล้วเสร็จในปีถัดมาและเลี่ยงทางแยกที่มีสัญญาณไฟจราจร 4 แห่ง^{[ 156 ]}ทางด่วนเซ็นทรัลฟรีเวย์ส่วนเหนือสุดในซานฟรานซิสโกถูกรื้อถอนในช่วงต้นทศวรรษ พ.ศ. 2542 หลังจากได้รับความเสียหายจากแผ่นดินไหวโลมา พรีเอตาในปี พ.ศ. 2532ซึ่งทำให้ต้องรื้อถอนดาดฟ้าชั้นบนออกในปี พ.ศ. 2540 ^{[ 157 ]}ส่วนหนึ่งของทางเดินถูกแทนที่ด้วยถนนอ็อกตาเวีย บูเลอวาร์ดซึ่งเปิดให้บริการในปี พ.ศ. 2548 ในขณะที่ ทางหลวง หมายเลข 101 ของสหรัฐอเมริกาถูกเปลี่ยนเส้นทางไปยังถนนแวนเนสส์ทางตะวันออก^{[ 21 ] [ 158 ]}ตั้งแต่ปี 2016 ถึง 2022 ถนนแวนเนสส์ได้รับการสร้างใหม่โดยทางรถไฟเทศบาลซานฟรานซิสโกเพื่อเพิ่มเลนรถประจำทางตรงกลางและเกาะกลางถนนที่ตกแต่งด้วยภูมิทัศน์ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของโครงการรถโดยสารด่วนแวนเนสส์^{[ 159 ]}   

ทางหลวงหลายสายที่มีอยู่เดิมในแคลิฟอร์เนียได้รับการขยายเพื่อเพิ่มช่องทางสำหรับยานพาหนะที่มีผู้โดยสารหลายคน (ช่องทาง HOV) ตั้งแต่ช่วงทศวรรษ 1980 เพื่อแก้ไขปัญหาการจราจรติดขัดที่เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะในบริเวณอ่าวซานฟรานซิสโก^{[ 160 ] [ 161 ]}ภายในปี 1984 ทางหลวงส่วนหนึ่งในเทศมณฑล Marin ได้เปิดให้สัญจร^{[ 162 ]}ตามมาด้วยทางหลวงส่วนต่างๆ ในเทศมณฑล San Mateo และ Santa Clara ซึ่งได้รับเงินทุนจากภาษีการขายที่ได้รับการอนุมัติในการลงคะแนนเสียงในปี 1984 ^{[ 163 ]}ช่องทาง HOV ได้ขยายไปทางใต้ผ่านเมืองซานโฮเซไปยังถนน Bernal ในปี 1990 ^{[ 164 ]} ทางหลวง ส่วน หนึ่งระยะทาง 16 ไมล์ (26 กม.)จากRedwood CityไปยังSan Brunoได้ถูกเปลี่ยนเป็นช่องทางเก็บค่าผ่านทางสำหรับยานพาหนะที่มีผู้โดยสารหลายคนในปี 2023 โดยใช้ระบบเก็บค่าผ่านทางอิเล็กทรอนิกส์^{[ 165 ] [ 166 ]} 

บางส่วนของทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ในรัฐโอเรกอนได้รับการสร้างใหม่หรือย้ายที่ตั้งเนื่องจากการกัดเซาะหรือดินถล่มที่ทำให้ทางหลวงเสียหายอย่างมาก^{[ 7 ] [ 167 ]}การใช้หินเรียงเพื่อเสริมความแข็งแรงให้กับส่วนใหม่ของถนนถูกห้ามโดยกรมอนุรักษ์และพัฒนาที่ดินของรัฐโอเรกอนในปี 1977 เนื่องจากมีผลกระทบต่อการเสื่อมโทรมของชายหาด ความพยายามที่จะยกเลิกข้อห้ามและสร้างส่วนต่างๆ ของทางหลวง หมายเลข 101 ขึ้นใหม่เริ่มขึ้นในปี 2002 และส่งผลให้มีการแก้ไขเพิ่มเติมในปี 2022 ^{[ 7 ] [ 168 ]}หลายส่วนของทางหลวง หมายเลข 101 ของสหรัฐฯ ระหว่างเมืองนิวพอร์ตและเมืองลินคอล์นซิตี้ถูกระบุว่าเป็นพื้นที่ที่มีระดับพื้นดินทรุดตัวและหินถล่มอย่างต่อเนื่องซึ่งจำเป็นต้องได้รับการซ่อมแซมบ่อยครั้ง^{[ 168 ]}ส่วนอื่นๆ ของทางหลวงในโอเรกอนตะวันตกเฉียงใต้มีปัญหาดินถล่มและการทรุดตัว รวมถึงส่วนหนึ่งในเมืองฮาร์เบอร์ ซึ่งถูกปิดเป็น เวลาหลายสัปดาห์ในช่วงต้นปี 2016 เนื่องจากหลุมยุบขนาด 80 ฟุต (24 เมตร) ^{[ 169 ] [ 170 ]} 

การกัดเซาะอย่างรุนแรงของทางหลวงเลียบแม่น้ำโฮห์ในรัฐวอชิงตันได้รับการแก้ไขโดยการสร้างสิ่งกีดขวางทางน้ำ ที่ออกแบบโดยวิศวกรจำนวน 8 แห่ง โดยกรมการขนส่งของรัฐวอชิงตันในปี 2547 โครงการนี้ได้เปลี่ยนเส้นทางการไหลของแม่น้ำโดยใช้กอง ท่อน ไม้ สนหนาแน่น ที่เสริมด้วยเสาเหล็ก ทางหลวงดังกล่าวเคยได้รับการซ่อมแซมฉุกเฉินในพื้นที่นี้มาแล้ว 4 ครั้ง ซึ่งรวมถึงการติดตั้งหินเรียงและวัสดุทั่วไปอื่นๆ^{[ 171 ] [ 172 ]} ทางหลวงหมายเลข US  101 ถูกย้ายไปอยู่บนทางเลี่ยงเมืองเซควิม รัฐวอชิงตันในเดือนสิงหาคม 2542 ซึ่งมาแทนที่เส้นทางที่แออัดบนถนนสายหลักของเมือง วอชิงตันอเวนิว โครงการระยะทาง 4.4 ไมล์ (7.1 กม.) นี้ มีค่าใช้จ่ายในการก่อสร้าง 40.7 ล้านดอลลาร์ (เทียบเท่ากับ71.8 ล้าน ดอลลาร์ ในปี 2567 ) ^{[ 99 ]}และรวมถึงการติดตั้งสัญญาณเตือนที่ทำงานเมื่อมีกวาง รู สเวลต์ที่สวมปลอกคอวิทยุสำหรับการติดตาม อยู่ใกล้ๆ ^{[ 173 ] [ 174 ]}ทางหลวง ช่วง 15 ไมล์ (24 กม.)ระหว่างพอร์ตแองเจเลสและเซควิมได้รับการขยายเป็นสี่เลนในเดือนพฤศจิกายน 2014 หลังจากโครงการสองปีเพื่อเติมเต็มช่องว่างสุดท้ายระยะทาง3.5 ไมล์ (5.6 กม.) ^{[ 175 ]}ทางหลวง ช่วง 12 ไมล์ (19 กม.)ทางตะวันตกของพอร์ตแองเจเลสตามแนวทะเลสาบเครสเซนต์ได้รับการปรับปรุงใหม่ตั้งแต่ปี 2017 ถึง 2019 เพื่อปูผิวถนนใหม่และซ่อมแซมโครงสร้างต่างๆ รวมถึงกำแพงกันดินและราวกั้น^{[ 176 ]}      

ทางเลี่ยงเมืองวิลลิตส์ รัฐแคลิฟอร์เนียระยะ ทาง 6 ไมล์ (9.7 กม.)สำหรับทางหลวงเรดวูด เปิดให้บริการในเดือนพฤศจิกายน 2016 ด้วยงบประมาณ 460 ล้านดอลลาร์ (เทียบเท่า593 ล้าน ดอลลาร์ ในปี 2024 ) ^{[ 99 ] [ 177 ]}คาดว่าทางเลี่ยงเมืองนี้จะเบี่ยงเบนนักท่องเที่ยวและทำให้รายได้จากภาษีการขาย ในท้องถิ่นลดลง เนื่องจากปริมาณการจราจรลดลง^{[ 178 ]}ส่วนหนึ่งของทางหลวงสหรัฐหมายเลข 101 ในภูมิภาคอ่าวเหนือใกล้ซานฟรานซิสโก ซึ่งมีชื่อเล่นว่า "โนวาโต นาร์โรว์ส" ได้ถูกขยายเป็นสามเลนโดยเพิ่มเลน HOV เข้าไป การก่อสร้างใน ส่วน 5 ไมล์ (8.0 กม.)เริ่มขึ้นในปี 2554 และมีกำหนดแล้วเสร็จในปี 2569 ^{[ 179 ]}การขยายถนนสี่เฟสในพื้นที่ซานตาบาร์บาราเพื่อเพิ่มเลนที่สามในแต่ละทิศทางเริ่มก่อสร้างในปี 2551 เฟสสุดท้ายคาดว่าจะใช้งบประมาณ 700 ล้านดอลลาร์และจะแล้วเสร็จในปี 2560 ^{[ 180 ] [ 181 ]}ทางข้ามสัตว์ป่าในเมืองที่ใหญ่ที่สุดในโลกซึ่งมีชื่อว่าWallis Annenberg Wildlife Crossingกำลังอยู่ระหว่างการก่อสร้างบนทางหลวงหมายเลข 101 ของสหรัฐฯในเมือง Agoura Hills รัฐแคลิฟอร์เนียและมีกำหนดเปิดให้บริการในปี 2569 ^{[ 182 ] [ 183 ]}