เบนอกซาโพรเฟนหรือที่รู้จักกัน ในชื่อเบนอกซาเฟ นเป็นสารประกอบทางเคมีที่มีสูตรเคมี C H ClNO จัดเป็นยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAID) ใน กลุ่ม กรดอะริลโพรพิโอนิกและวางจำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์ Opren ในสหราชอาณาจักรและยุโรปโดยบริษัท Eli Lilly and Company (โดยทั่วไปเรียกว่า Lilly) และในชื่อ Oraflex ในสหรัฐอเมริกา (USA) Lilly ได้ระงับการขาย Oraflex ในปี 1982 หลังจากได้รับรายงานจากรัฐบาลอังกฤษ และ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา(US FDA) เกี่ยวกับผลข้างเคียงและการเสียชีวิตที่เชื่อมโยงกับยาชนิดนี้

เบน็อกซาโพรเฟนถูกค้นพบโดยทีมนักเคมีวิจัยที่ศูนย์วิจัยลิลลี่ แห่งอังกฤษ ของบริษัทอีไลลิลลี่แอนด์คอมปานี ห้องปฏิบัติการนี้ได้รับมอบหมายให้สำรวจสารประกอบต้านโรคข้ออักเสบ ชนิดใหม่ ในปี 1966 ลิลลี่ได้ยื่นขอสิทธิบัตรยาตัวใหม่ซึ่งมีชื่อว่า 'เบน็อกซาโพรเฟน' ในอีกเจ็ดปีต่อมา นอกจากนี้ยังได้ยื่นขออนุญาตจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาเพื่อเริ่มทดสอบเบน็อกซาโพรเฟนในมนุษย์โดยต้องผ่าน ขั้นตอน การทดสอบทางคลินิก สามขั้นตอน ตามที่รัฐบาลกลางของสหรัฐอเมริกากำหนด^{[ 1 ]}

ลิลลี่เริ่มการทดลองทางคลินิกของเบนอกซาโพรเฟนระยะที่ 1 โดยทดสอบกับอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีจำนวนหนึ่ง การทดสอบเหล่านี้ต้องพิสูจน์ว่ายาใหม่ของพวกเขานั้นไม่มีอันตรายด้านความปลอดภัยที่ชัดเจนและทันที ในระยะที่ 2 มีการทดสอบกับผู้ป่วยจำนวนมากขึ้น รวมถึงผู้ป่วยที่มีอาการเจ็บป่วยเล็กน้อย ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาเป็นเป้าหมายหลักของการทดสอบเหล่านี้ ระยะที่ 3 เป็นการทดสอบที่ใหญ่ที่สุดและเริ่มต้นในปี 1976 ผู้ป่วยโรค ข้ออักเสบ มากกว่า 2,000 คน ได้รับเบนอกซาโพรเฟนจากแพทย์มากกว่า 100 คน จากนั้นแพทย์เหล่านั้นก็รายงานผลให้บริษัทลิลลี่ทราบ^{[ 1 ]}

เมื่อลิลลี่ได้ยื่นคำขออย่างเป็นทางการเพื่อเริ่มทำการตลาดเบนอกซาโพรเฟนในเดือนมกราคม พ.ศ. 2523 ต่อองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา เอกสารดังกล่าวประกอบด้วยผลการทดสอบและบันทึกผู้ป่วยมากกว่า 100,000 หน้า อย่างไรก็ตาม เบนอกซาโพรเฟนได้รับการทำการตลาดในต่างประเทศก่อน โดยในปี พ.ศ. 2523 ได้วางจำหน่ายในสหราชอาณาจักร และต่อมาได้วางจำหน่ายในสหรัฐอเมริกาในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2525 ^{[ 2 ]}

เมื่อเบนอกซาโพรเฟนวางจำหน่ายในชื่อโอราเฟล็กซ์ในสหรัฐอเมริกา ปัญหาแรกเริ่มก็เกิดขึ้นกับบริษัทลิลลี่วารสารการแพทย์ของอังกฤษรายงานในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2525 ว่าแพทย์ในสหราชอาณาจักรเชื่อว่ายานี้เป็นสาเหตุของการเสียชีวิตอย่างน้อย 12 ราย โดยส่วนใหญ่เกิดจาก ภาวะ ไตวายและตับวายมีการยื่นคำร้องเพื่อขอให้ถอนโอราเฟล็กซ์ออกจากตลาด^{[ 1 ]}

เมื่อวันที่ 4 สิงหาคม พ.ศ. 2525 รัฐบาลอังกฤษได้ระงับการขายยาชนิดนี้ในสหราชอาณาจักรเป็นการชั่วคราว 'ด้วยเหตุผลด้านความปลอดภัย' คณะกรรมการความปลอดภัยด้านยาของอังกฤษได้แจ้งทางโทรเลข ไปยังองค์การอาหารและยา (FDA) ว่าได้รับรายงาน ผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์มากกว่า 3,500 รายในผู้ป่วยที่ใช้ยา Oraflex นอกจากนี้ยังมีผู้เสียชีวิต 61 ราย ซึ่งส่วนใหญ่เป็นผู้สูงอายุ ในเวลาเดียวกันนั้น องค์การอาหารและยา (FDA) กล่าวว่าได้รับรายงานผู้เสียชีวิต 11 รายในสหรัฐอเมริกาในกลุ่มผู้ใช้ยา Oraflex ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากความเสียหายต่อไตและตับ^{[ 1 ]} บริษัท Eli Lilly ได้ระงับการขาย benoxaprofen ในช่วงบ่ายวันนั้น^{[ 1 ]}

สูตรโมเลกุลของเบนอกซาโพรเฟนคือ C H ClNO และชื่อระบบ ( IUPAC ) คือ 2-[2-(4-คลอโรฟีนิล)-1,3-เบนโซออกซาโซล-5-yl]กรดโพรพิโอนิก โมเลกุลมีมวลโมเลกุล 301.050568 กรัม / โมล^{[ 3 ]} 

เบน็อกซาโพรเฟนเป็นโมเลกุลที่มีระนาบเป็น หลัก เนื่องมาจาก วงแหวนเบนโซออกซาโซลและ ฟีนิล มีระนาบเดียวกันแต่โมเลกุลนี้ยังมีโซ่ข้างที่ไม่เป็นระนาบซึ่งประกอบด้วย หมู่ กรดโพรพาโนอิกซึ่งทำหน้าที่เป็นหมู่พาหะ ผลการค้นพบเหล่านี้ได้มาจาก การวัด ผลึกศาสตร์ด้วยรังสีเอกซ์ที่ศูนย์วิจัยลิลลี่^{[ 4 ]}

เบนอกซาโพรเฟนมีฤทธิ์เป็นพิษต่อแสงสูง อนุพันธ์ของยาที่เกิดจากการดีคาร์บอกซิเลชันของอนุมูลอิสระเป็นสารพิษซึ่งเมื่อมีออกซิเจนอยู่ด้วย จะให้ออกซิเจนซิงเกล็ตและซูเปอร์ออกไซด์แอน ไอออนการฉายรังสีเบนอกซาโพรเฟนในสารละลายในน้ำทำให้เกิดการดีคาร์บอกซิเลชันทางเคมีแสงผ่านกลไกของอนุมูลอิสระและทำให้เกิดการแตกของสายดีเอ็นเอเดี่ยวเหตุการณ์นี้ยังเกิดขึ้นกับคีโตโพรเฟนและแนพรอกเซนซึ่งเป็นยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) อื่นๆ ซึ่งมีฤทธิ์มากกว่าเบนอกซาโพรเฟนในแง่นี้^{[ 4 ]}

เบนอกซาโพรเฟนเป็นสารผสมราเซมิก ( R / S )-2-( p-คลอโรฟีนิล-α-เมทิล-5-เบนโซออกซาโซลอะซิติกแอซิด) เอนันติโอเมอร์ ทั้งสอง คือ ( R )-( − ) และ ( S )-(+) ^{[ 5 ]}

การผกผันของ ( R )-( − )-enantiomer และ การเชื่อมต่อ กลูคูโรไนด์เป็นผลจากการเผาผลาญของเบนอกซาโพรเฟน อย่างไรก็ตาม เบนอกซาโพรเฟนจะไม่ผ่านกระบวนการเผาผลาญแบบออกซิเดชันได้ง่าย^{[ 4 ]}

อย่างไรก็ตาม เป็นไปได้ว่าเมื่อไซโตโครม P4501เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา การเติมออกซิเจนของวงแหวนคลอโรฟิลล์ 4 วงจะเกิดขึ้น ในกรณีของ ( S )-(+)-เอนันติโอเมอร์ มีความเป็นไปได้มากกว่าที่การเติมออกซิเจนของวงแหวนอะโรมาติกของส่วนประกอบกรด 2-ฟีนิลโพรพิโอนิกจะเกิดขึ้น โดยมีไซโตโครม P4501 เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาเช่นกัน^{[ 4 ]}

เบน็อกซาโพรเฟนถูกดูดซึมได้ดีหลังจากรับประทานยาในขนาดตั้งแต่ 1 ถึง 10 มก. / กก . ตรวจพบเฉพาะยาที่ไม่เปลี่ยนแปลงในพลาสมาโดยส่วนใหญ่จะจับกับโปรตีนในพลาสมา ระดับเบน็อกซาโพรเฟนในพลาสมาของผู้ป่วย 11 รายได้รับการคาดการณ์อย่างแม่นยำโดยอาศัยแบบจำลองแบบเปิดสองช่องครึ่งชีวิตเฉลี่ยของการดูดซึมคือ 0.4 ชั่วโมง หมายความว่าครึ่งหนึ่งของขนาดยาจะถูกดูดซึมเข้าสู่ระบบภายใน 25 นาที ครึ่งชีวิตเฉลี่ยของการกระจายตัวคือ 4.8 ชั่วโมง หมายความว่าครึ่งหนึ่งของขนาดยาจะกระจายไปทั่วระบบภายใน 5 ชั่วโมง ครึ่งชีวิตเฉลี่ยของการกำจัดคือ 37.8 ชั่วโมง หมายความว่าครึ่งหนึ่งของขนาดยาจะถูกขับออกจากระบบภายใน 40 ชั่วโมง^{[ 6 ]}      

ในหนู ตัวเมีย หลังจากได้รับยาเบนอกซาโพรเฟนทางปากในปริมาณ 20  มก./กก. ความเข้มข้นของเนื้อเยื่อจะสูงที่สุดในตับ ไต ปอด ต่อมหมวกไต และรังไข่ การกระจายตัวในหนูตัวเมียที่ตั้งครรภ์ก็เช่นเดียวกัน ในขณะเดียวกันก็สามารถพบได้ในตัวอ่อนด้วย แต่ในความเข้มข้นที่ต่ำกว่า มีความแตกต่างอย่างมากระหว่างสายพันธุ์ในเส้นทางการขับถ่าย ในมนุษย์ลิงแรซัสและกระต่ายส่วนใหญ่จะถูกขับถ่ายออกทาง ปัสสาวะ ในขณะที่ในหนูและสุนัขจะถูกขับถ่ายออกทางน้ำดีและอุจจาระ ในมนุษย์และสุนัขสารประกอบนี้จะ ถูกขับถ่ายออกมาในรูปของเอสเทอร์กลูคูโรไนด์ และในสายพันธุ์อื่นๆ จะถูกขับถ่ายออกมาในรูปของสารประกอบที่ไม่เปลี่ยนแปลง ซึ่งหมายความว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิ ซึมที่สำคัญของเบนอกซาโพรเฟนเกิดขึ้น^{[ 7 ]}

ต่างจาก ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ชนิดอื่นเบนอกซาโพรเฟนออกฤทธิ์โดยตรงต่อเซลล์โมโนนิวเคลียร์โดยยับยั้ง การตอบสนอง แบบเคโมแทกติก ของเซลล์เหล่านั้น ด้วยการยับยั้ง เอนไซม์ ไลโปออกซิเจเนส^{[ 8 ]}

หลังจากระงับการขายในปี 1982 ผลกระทบที่เป็นพิษที่เบนอกซาโพรเฟนอาจมีต่อมนุษย์ได้รับการตรวจสอบอย่างละเอียดมากขึ้น สารประกอบเบนอกซาโพรเฟนที่มีโครงสร้างค่อนข้างแบนราบดูเหมือนจะเป็นพิษต่อตับและแสงในร่างกายมนุษย์^{[ 4 ]}

เบน็อกซาโพรเฟนมี ครึ่งชีวิตค่อนข้างยาวในมนุษย์ (t = 20-30  ชั่วโมง) มีการขับออกทางน้ำดี และการไหลเวียนในระบบทางเดินอาหารและตับและยังทราบกันดีว่ามี การกำจัดออก จากพลาสมา ช้า (CL p=4.5 มิลลิลิตรต่อนาที) ครึ่งชีวิตอาจเพิ่มขึ้นอีกในผู้สูงอายุ (>80 ปี) และในผู้ป่วยที่มีภาวะไตบกพร่องอยู่แล้ว โดยอาจเพิ่มขึ้นสูงถึง 148 ชั่วโมง^{[ 4 ]}   

ความเป็นพิษต่อตับของทารกในครรภ์จากเบนอกซาโพรเฟนนั้นเกิดจากการสะสมของยาหลังจากการให้ยาซ้ำๆ และยังเกี่ยวข้องกับการกำจัดยาออกจากพลาสมา ที่ช้า ด้วย การสะสมของยาในตับนั้นคาดว่าเป็นสาเหตุของการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมของเอนไซม์ไซโตโครม P450I ในตับ ซึ่งจะทำปฏิกิริยากับเบนอกซาโพรเฟนและสร้างสารตัวกลางที่ออกฤทธิ์ เบนอกซาโพรเฟนน่าจะเป็นสารตั้งต้นและตัวกระตุ้นที่อ่อนแอของไซโตโครม P450I และเอนไซม์ในกลุ่มเดียวกัน โดยปกติแล้วจะไม่ถูกเมตาบอไลซ์ด้วยปฏิกิริยาออกซิเดชัน แต่ด้วยไอโซเมอร์ S(+) ของเบนอกซาโพรเฟนและไซโตโครม P450I เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา การเติมออกซิเจนให้กับวงแหวน 4-คลอโรฟีนิลและวงแหวนอะโรมาติกของกรด 2-ฟีนิลโพรพิโอนิกดูเหมือนจะเป็นไปได้ ดังนั้น การกระตุ้นวิถีเมตาบอลิซึมเล็กน้อยจึงนำไปสู่การสร้างสารเมตาบอไลต์ที่เป็นพิษในปริมาณมาก เมตาโบไลต์ที่เป็นพิษอาจจับกับโมเลกุลขนาดใหญ่ภายในเซลล์ที่สำคัญ และอาจสร้างออกซิเจนที่ว่องไวโดยวงจรปฏิกิริยารีดอกซ์หากมีการก่อตัวของควิโนน^{[ 4 ]} นอกจากนี้ยังอาจนำไปสู่การลดลงของกลูตาไธโอน ที่ทำหน้าที่ปกป้อง ซึ่งมีหน้าที่ในการล้างพิษออกซิเจนที่ว่องไว^{[ 16 ]}

ความเป็นพิษต่อผิวหนังจากแสงที่พบในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเบนอกซาโพรเฟนสามารถอธิบายได้ด้วยโครงสร้างของสารประกอบ มีความคล้ายคลึงกันทางโครงสร้างอย่างมากระหว่างวงแหวนเบนโซซาโซลของเบนอกซาโพรเฟนและ วงแหวน เบนโซฟูแรนของพโซราเลนซึ่งเป็นสารประกอบที่ทราบกันว่าเป็นพิษต่อแสง อนุพันธ์ดีคาร์บอกซิเลตอิสระของยาสามารถสร้างออกซิเจนซิงเกล็ตและซูเปอร์ออกไซด์แอนไอออนได้ในที่ที่มีออกซิเจน คำอธิบายอื่นๆ สำหรับการดีคาร์บอกซิเลชันทางเคมีแสงและการก่อตัวของอนุมูลออกซิเจนอาจเป็นการสะสมของขนาดยาซ้ำๆ การเหนี่ยวนำของไซโตโครม P450I และการเกิดขึ้นของตัวกลางที่ทำปฏิกิริยาที่มีพันธะโควาเลนต์ ลักษณะทางเคมีแสงของสารประกอบสามารถทำให้เกิดการอักเสบและความเสียหายของเนื้อเยื่ออย่างรุนแรง^{[ 4 ]}

ในสัตว์ การเพิ่มจำนวนของเพอร์ออกซิโซมก็พบเห็นได้เช่นกัน แต่ดูเหมือนว่าจะไม่มีนัยสำคัญในมนุษย์^{[ 4 ]}

ผลของเบนอกซาโพรเฟนต่อสัตว์ได้รับการทดสอบในชุดการทดลอง^{[ 7 ] [ 17 ]} เบนอกซาโพรเฟนมี ฤทธิ์ ต้านการอักเสบบรรเทาปวดและลดไข้ อย่างมีนัยสำคัญ ในการทดสอบเหล่านั้น^{[ 7 ]} ในสัตว์ทั้งหกชนิดที่ทดสอบ (หนู, สุนัข, ลิงแรซัส , กระต่าย, หนูตะเภา และหนู) ยาถูกดูดซึมได้ดีเมื่อรับประทานทางปาก ในสามในหกชนิด เบนอกซาโพรเฟนถูกดูดซึมจากทางเดินอาหาร ได้อย่างมีประสิทธิภาพ (หลังจากรับประทานยาขนาด 1–10 มก. / กก. ) ^{[ 7 ]}พบว่าครึ่งชีวิตในพลาสมาแตกต่างกัน โดยน้อยกว่า 13 ชั่วโมงในสุนัขกระต่าย และลิง และนานกว่าอย่างเห็นได้ชัดในหนู นอกจากนี้ยังพบความแตกต่างระหว่างสายพันธุ์ในอัตราและเส้นทางการขับถ่ายของสารประกอบ ในขณะที่เบนอกซาโพรเฟนถูกขับออกทางปัสสาวะในกระต่ายและหนูตะเภาการขับออกทางน้ำดีเป็นวิธีการกำจัดที่พบในหนูและสุนัข ในทุกสายพันธุ์ พบเบนอกซาโพรเฟนที่ไม่เปลี่ยนแปลงในพลาสมาโดยส่วนใหญ่จะจับกับโปรตีนอย่างกว้างขวาง^{[ 7 ]}  

การขับถ่ายสารประกอบที่ไม่เปลี่ยนแปลงลงในน้ำดีเกิดขึ้นช้าลงในหนู ผู้เขียนตีความสิ่งนี้ว่าเป็นหลักฐานว่าไม่มีการหมุนเวียนของเอนเทอโรเฮปาติกเกิดขึ้น^{[ 7 ]} การวิจัยเพิ่มเติมในหนูแสดงให้เห็นว่าเยื่อหุ้มพลาสมาของเซลล์ตับเริ่มก่อตัวเป็นตุ่มหลังจากได้รับเบนอกซาโพรเฟน ซึ่งคาดว่าเกิดจากการรบกวนความเข้มข้นของแคลเซียมอาจเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงสถานะรีดอกซ์ของเซลล์ ซึ่งอาจมีผลต่อ การทำงานของ ไมโทคอนเดรียและทำให้เกิดการรบกวนความเข้มข้นของแคลเซียม^{[ 17 ]} ในสัตว์ชนิดใด ๆ ไม่พบการเผาผลาญเบนอกซาโพรเฟนในระดับที่มีนัยสำคัญกลูคูโรไนด์ซึ่งเป็นสัญญาณของการเผาผลาญพบเฉพาะในน้ำดีของสุนัขเท่านั้น ไม่พบความแตกต่างในการกระจายตัวของสารประกอบในหนูปกติและหนูตั้งครรภ์ เบนอกซาโพรเฟนกระจายตัวไปยังทารกในครรภ์ของหนูตั้งครรภ์ แต่มีความเข้มข้นต่ำกว่าในเนื้อเยื่อของแม่อย่างเห็นได้ ชัด ^{[ 7 ]}

ปฏิกิริยาSandmeyerโดยการไดอะโซไนเซชันของ 2-(4-อะมิโนฟีนิล)โพรพาเนไนไตรล์ (1) ตามด้วยการไฮโดรไลซิสด้วยกรด ทำให้เกิดฟีนอล (2) ซึ่งถูกไนเตรตและรีดิวซ์โดยการไฮโดรจิเนชันแบบเร่ง ปฏิกิริยา เพื่อให้ได้อะมิโนฟีนอล (3) การไฮโดรไลซิสของไนไตรล์และการเอสเทอริฟิเคชันทำให้เกิดเอสเทอร์ (4) ซึ่งถูกแปลงเป็นเบน็อกซาโพรเฟนโดยการอะซิเลชันด้วยp-คลอโรเบนโซอิลคลอไรด์ ตามด้วยการสร้างวงแหวนแล้วจึงเกิดการสะพอนิฟิเคชันของเอทิลเอสเทอร์^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}