ฟาห์
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	FAAH , กรดไขมันเอไมด์ไฮโดรเลส, FAAH-1, PSAB
รหัสภายนอก	โอมิม : 602935 ; เอ็มจีไอ : 109609 ; โฮโมโลยีน : 68184 ; GeneCards : FAAH ; OMA : FAAH - ออร์โธโลจี
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 1 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 1p33 เริ่ม 46,394,317 bp [ 1 ] จบ 46,413,848 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 4 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 4 D1|4 53.08 cM เริ่ม 115,824,342 bp [ 2 ] จบ 115,875,123 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน กลีบขวาของต่อมไทรอยด์ ต่อมไทรอยด์กลีบซ้าย เยื่อบุลำไส้ใหญ่ส่วนขวาง ส่วน C1 ซีกขวาของสมองน้อย อัณฑะซ้าย อัณฑะข้างขวา กลีบขวาของตับ นิวเคลียสแอคคัมเบนส์ ส่วนกลางของตับอ่อน สูงสุดที่แสดงใน เซลล์แกรนูลของเดนเตตไจรัสในฮิปโปแคมปัส กลีบซ้ายของตับ เปลือกสมองส่วนรับภาพหลัก ฟิลด์ CA3 คอร์เทกซ์เพอริไรนัล ร่องหน้าผากส่วนบน เอนโทไรนัลคอร์เทกซ์ ไตข้างขวา ถุงน้ำดี ฮิปโปแคมปัสแท้ ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอจีพีเอส ไม่มีข้อมูล
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับโปรตีน กิจกรรมไฮโดรเลส กิจกรรมของอะซิลกลีเซอรอลไลเปส กิจกรรมไฮโดรเลสของกรดไขมันอะไมด์ กิจกรรมอะมิเดส ส่วนประกอบของเซลล์ ไซโตพลาซึม เยื่อหุ้มออร์แกเนลล์ ส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์ โครงสร้างเซลล์ เยื่อหุ้มเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม ระบบเอนโดเมมเบรน เมมเบรน กระบวนการทางชีวภาพ กระบวนการเผาผลาญกรดอะราคิโดนิก กระบวนการสลายกรดไขมัน กระบวนการสลายตัวของโมโนอะซิลกลีเซอรอล แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 2166 14073 วงดนตรี ENSG00000117480 เอนมัสจี00000034171 ยูนิโปรท O00519 O08914 RefSeq (mRNA) NM_001441 NM_010173 RefSeq (โปรตีน) NP_001432 NP_034303 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 1: 46.39 – 46.41 Mb Chr 4: 115.82 – 115.88 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

แฟตตี้แอซิดอะไมด์ไฮโดรเลส 1 ( FAAH ) ^{[ 5 ]}เป็นสมาชิกของเอนไซม์ตระกูลเซอรีนไฮโดรเลส มี การแสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่าสามารถย่อยสลายอนันดาไมด์ (AEA) ซึ่งเป็นN-อะซิลเอทานอลามีน (NAE) ได้ในปี 1993 ^{[ 6 ]} ในมนุษย์ เอนไซม์นี้ถูกเข้ารหัสโดยยีนFAAH ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

FAAH เป็นไฮโดรเลสเมม เบรนแบบบูรณาการ ที่มีโดเมนทรานส์เมมเบรนN- เทอร์ มิ นัลเดี่ยว ในหลอดทดลอง FAAH มีกิจกรรมเอสเทอเรสและอะมิเดส^{[ 10 ]}ในร่างกาย FAAH เป็นเอนไซม์ หลักใน การสลายไขมันชีวภาพกลุ่มหนึ่งที่เรียกว่ากรดไขมันอะไมด์ (FAAs) สมาชิกของ FAAs ได้แก่:

• อนันดาไมด์ ( N-อะราคิโดนอยล์เอทานอลามีน) เอนโดแคนนาบินอยด์^{[ 11 ]}
• 2-อะราคิโดนอยล์กลีเซอรอล (2-AG) ซึ่งเป็นเอนโดแคนนาบินอยด์^{[ 12 ]}
• N -acylethanolaminesอื่นๆเช่นN -oleoylethanolamineและN -palmitoylethanolamine ^{[ 13 ]}
• โอเลอามิดไขมันที่ทำให้เกิดการนอนหลับ^{[ 14 ]}
• N - acyltaurines ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นของตระกูลช่องแคลเซียมtransient receptor potential (TRP) ^{[ 15 ]}

หนูที่ขาดFAAH แสดงระดับ N -acylethanolamines และN -acyltaurines ที่สูงขึ้นมาก (>15 เท่า) ในเนื้อเยื่อต่างๆ เนื่องจากระดับอนันดาไมด์ที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ หนู FAAH KO จึงมีลักษณะอาการชา โดยแสดงความรู้สึกเจ็บปวดลดลงในการทดสอบ hot plate , การทดสอบ formalinและ การ ทดสอบtail flick ^{[ 16 ]}สุดท้าย เนื่องจากความสามารถในการย่อยสลายอนันดาไมด์ที่บกพร่อง หนูFAAH KO จึงแสดงความไวต่อ อนันดาไมด์ ภายนอกซึ่งเป็นตัวกระตุ้นตัวรับ cannabinoid (CB) มากยิ่งขึ้น ^{[ 11 ]} (มนุษย์มียีน fatty-acid amide hydrolase สองยีน อีกยีนหนึ่งคือFAAH2ในขณะที่สัตว์ฟันแทะมีเพียงFAAH เท่านั้น ซึ่งอาจทำให้การแปลระหว่างชีววิทยาของมนุษย์และสัตว์ฟันแทะมีความซับซ้อน) ^{[ 17 ]}

เนื่องจากความสามารถของ FAAH ในการควบคุมการรับรู้ความเจ็บปวดปัจจุบันจึงถูกมองว่าเป็นเป้าหมายยาที่น่าสนใจสำหรับการรักษาอาการปวด^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

การศึกษาในเซลล์และสัตว์ และการศึกษาทางพันธุกรรมในมนุษย์แสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง FAAH อาจเป็นกลยุทธ์ที่มีประโยชน์ในการรักษา ความ ^ผิดปกติทางวิตกกังวล [ ^{21 ] [ 22 ] [ 23 ]}เนื่องจากการยับยั้งทำให้ เกิดผล ในการบรรเทาอาการปวดลด ความ วิตกกังวลปกป้องระบบประสาทและต้านการอักเสบโดยการเพิ่มN- acylethanolamines (NAE) และการกระตุ้นตัวรับcannabinoid ^{[ 24 ]}

การกระตุ้นตัวรับแคนนาบินอยด์CB1หรือCB2ในเนื้อเยื่อ ต่างๆ รวมถึงผิวหนังจะยับยั้ง FAAH และทำให้ระดับเอนโดแคนนาบินอยด์ เพิ่มขึ้น ^{[ 25 ]}

จากกลไกการไฮโดรไลซิสของเอนไซม์ fatty acid amide hydrolase ได้มีการพัฒนาสารยับยั้งเอนไซม์นี้ทั้งแบบถาวรและถาวร จำนวนมาก ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}

สารประกอบที่สำคัญบางส่วนมีรายชื่อดังต่อไปนี้;

คุณสมบัติเชิงโครงสร้างและรูปร่างที่ส่งผลต่อการยับยั้งเอนไซม์และการจับกับสารตั้งต้นบ่งชี้ถึงโครงสร้างที่จับกันแบบขยาย และบทบาทของการมีอยู่ ตำแหน่ง และสเตอริโอเคมีของพันธะคู่เดลต้าซิ ส^{[ 49 ]}

การใช้ยาอินซูลินจะเพิ่มการผลิตและกิจกรรมของ FAAH ^{[ 50 ]}

ยีน FAAH มีโพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNP) ที่เรียกว่า rs324420 อัลลีลกลายพันธุ์ C385A เกี่ยวข้องกับความไวที่สูงขึ้นของ FAAH ต่อ การย่อยสลายด้วยโปร ตีโอไลติกและครึ่งชีวิต ที่สั้นกว่า เมื่อเทียบกับอัลลีลกลายพันธุ์ C มาตรฐาน ส่งผลให้ผู้ที่มีอัลลีลกลายพันธุ์ A มี ระดับ N -acylethanolamine (NAE) และ การส่งสัญญาณ anandamide (AEA) ที่ตัวรับ cannabinoid เพิ่มขึ้น อัลลีลกลายพันธุ์ A อาจเป็นสาเหตุของระดับโปรตีน FAAH ที่ต่ำลงในนักกีฬาที่มีสมรรถนะสูง ซึ่งส่งผลให้สมรรถภาพทางกายและจิตใจดีขึ้น^{[ 51 ]}อย่างไรก็ตาม ในกลุ่มนักกีฬาชั้นนำของโปแลนด์ อัลลีลกลายพันธุ์ A มีจำนวนน้อยกว่าปกติ ไม่ว่าลักษณะการเผาผลาญของกีฬาประเภทใดจะเป็นอย่างไร ซึ่งดูเหมือนจะบ่งชี้ถึงบทบาทที่ตรงกันข้ามของอัลลีลกลายพันธุ์ A ^{[ 52 ]}

การศึกษาในปี 2017 พบความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างเปอร์เซ็นต์ของประชากรที่มีความสุขมากในระดับประเทศ (วัดโดยWorld Values ​​Survey ) และการมีอยู่ของอัลลีล rs324420 C385A ในองค์ประกอบทางพันธุกรรมของพลเมือง^{[ 53 ]}

ในตอนแรก อัลลีล C385A ถูกเชื่อมโยงอย่างไม่เป็นทางการกับการใช้ยาเสพติดและการติดยา แต่ผลการศึกษาในภายหลังไม่ยืนยันข้อนี้ จากการศึกษาในภายหลังพบว่า ผู้ที่มีอัลลีล A มีแนวโน้มที่จะลองใช้กัญชามากกว่า แต่มีโอกาสน้อยที่จะติดยา^{[ 21 ] : § 5.6}

FAAH-OUT เป็นยีนเทียมที่อยู่ถัดจาก บริเวณการเข้ารหัส ของ FAAHมันแสดงออกเป็นRNA ที่ไม่เข้ารหัสแบบยาว (lncRNA) ซึ่งเพิ่มการแสดงออกของ FAAH ^{[ 54 ]}ในปี 2019 หญิงชาวสก็อตชื่อJo Cameronถูกพบว่ามีทั้ง การกลายพันธุ์ แบบไมโครดีลี ชั่นที่ไม่เคยมีการรายงานมาก่อน ในFAAH-OUTและการกลายพันธุ์ rs324420 C385A ผลที่ได้คือการรบกวนการทำงานของ FAAH อย่างรุนแรงซึ่งนำไปสู่ระดับอนันดาไมด์ที่สูงขึ้น เธอไม่รู้สึกวิตกกังวล ไม่สามารถรู้สึกกลัว และไม่รู้สึกเจ็บปวด แผลไหม้และแผลตัดที่เกิดขึ้นบ่อยครั้งเนื่องจากภาวะไฮโปอัลเจเซียของเธอหายเร็วกว่าปกติโดยมีรอยแผลเป็นน้อยหรือไม่เหลือเลย^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]}ลูกชายของเธอซึ่งมี การกลายพันธุ์แบบดีลีชั่นของ FAAH-OUTแต่ไม่มีการกลายพันธุ์ C385A มีภาวะไม่รู้สึกเจ็บปวดในระดับที่น้อยกว่า^{[ 55 ]}

การศึกษาในปี 2023 ได้ตรวจสอบการทำงานของFAAH-OUT เพิ่มเติม โดยใช้การวิเคราะห์ทรานสคริปโตมิกของแบบจำลองเซลล์ ซึ่งบางส่วนสร้างขึ้นใหม่โดยใช้ CRISPR-Cas9 และบางส่วนได้มาจากผู้ป่วยในปี 2019 การศึกษายืนยันว่าFAAH-OUTเพิ่มการแสดงออกของ FAAH ทั้งผ่านผลิตภัณฑ์ lncRNA และผ่าน ตัวเร่งปฏิกิริยาอินทร อนิกที่เรียกว่า FAAH-AMP การสูญเสียFAAH-OUTยังเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของเครือข่ายยีนที่กว้างขวางนอกเหนือจาก FAAH เอง ตัวอย่างเช่น แม้ว่าการไม่รู้สึกเจ็บปวดส่วนใหญ่เกิดจากการสูญเสียการทำงานของ FAAH (ผ่าน ระดับ เอนโดแคนนาบินอยด์ ที่เพิ่มขึ้น และ การแสดงออกของ ACKR3 ที่ลดลง ) แต่การไม่มีภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลกลับเกิดจากวิถี Wnt ที่ไม่เป็นไปตามแบบแผนที่ เพิ่มการแสดงออก ของ BDNFการรักษาบาดแผลที่เพิ่มขึ้นเกิดจากทั้งสองวิถีทาง: การสูญเสียการทำงานของ FAAH เพิ่ม ระดับ N - acyltaurine ; วิถี Wnt ที่ไม่เป็นไปตามแบบแผนยังเป็นประโยชน์ต่อการรักษาอีกด้วย^{[ 54 ]}

โดยทั่วไปเอนไซม์จะถูกวิเคราะห์โดยใช้สารตั้งต้น อนันดาไมด์ที่ติดฉลากด้วยรังสี ซึ่งจะสร้างเอทานอลอะมีน ที่ติดฉลากแบบอิสระ แม้ว่าจะมีการอธิบายวิธีการ LC-MS ทางเลือกอื่นๆ ไว้แล้วก็ตาม^{[ 58 ] [ 59 ]}

โครงสร้างผลึกแรกของ FAAH ได้รับการตีพิมพ์ในปี 2545 ( รหัส PDB 1MT5) ^{[ 9 ]} โครงสร้างของ FAAH ที่มีลิแกนด์คล้ายยาได้รับการรายงานครั้งแรกในปี 2551 ซึ่งรวมถึงสารเชิงซ้อนยับยั้งแบบไม่ใช้พันธะโควาเลนต์และสารประกอบเชิงซ้อนแบบใช้พันธะโควาเลนต์^{[ 60 ]}

ราเมือกDictyostelium discoideumผลิตสารยับยั้ง FAAH กึ่งเฉพาะเจาะจง โดยการควบคุมระดับกิจกรรมของ FAAH พวกมันจะปรับระดับN -acylethanolamine ภายในร่างกาย ^{[ 24 ]}

ใน ระบบการกำหนดหมายเลข ของคณะกรรมการเอนไซม์ "fatty acid amide hydrolase" คือEC 3.5.1.99หมายเลขนี้ใช้กับเอนไซม์ทั้งหมดที่มีกิจกรรมทางเคมี ในมนุษย์ครอบคลุมทั้งยีนFAAHและFAAH2ชื่อที่เป็นระบบคือ "fatty acylamide amidohydrolase" คำพ้องความหมายที่บันทึกไว้ ได้แก่ "oleamide hydrolase" และ "anandamide amidohydrolase" ^{[ 61 ]}

• สารเสริมฤทธิ์เอนโดแคนนาบินอยด์
• สารยับยั้งการดูดซึมกลับของเอนโดแคนนาบินอยด์
• โมโนอะซิลกลีเซอรอลไลเปส

• fatty-acid+amide+hydrolaseที่ US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• ข้อมูล FAAH ใน Proteopedia - โครงสร้างเชิงโต้ตอบ (JMOL) ของ FAAH ที่จับกับสารยับยั้ง
• ไฮโดรเลสของกรดไขมันอะไมด์ (FAAH1) แอตลาสโปรตีนของมนุษย์