ตัวรับกรดไขมันอิสระ 2
| FFAR2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | FFAR2 , GPR43, ตัวรับกรดไขมันอิสระ 2, FFA2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 603823 ; เอ็มจีไอ : 2441731 ; โฮโมโลยีน : 133911 ; GeneCards : FFAR2 ; OMA : FFAR2 - ออโธล็อก | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ตัวรับกรดไขมันอิสระ 2 ( FFAR2 ) หรือที่รู้จักกันในชื่อตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G 43 (GPR43) เป็นตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G (GPCR) ที่คล้ายโรดอปซิน ซึ่งถูกเข้ารหัส โดยยีนFFAR2 [ 5 ]ในมนุษย์ ยีน FFAR2ตั้งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซม 19ที่ตำแหน่ง 13.12 (19q13.12) [ 6 ]
FFAR2 เช่นเดียวกับ GPCR อื่นๆ ตั้งอยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์และถูกกระตุ้นโดยการจับกับลิแกนด์ เฉพาะ ซึ่งควบคุมการทำงานของเซลล์ต่างๆ[ 7 ] FFAR2 เป็นส่วนหนึ่งของ ตระกูล ตัวรับกรดไขมันอิสระซึ่งรวมถึงFFAR1 (GPR40), FFAR3 (GPR41) และFFAR4 (GPR120) ด้วย FFAR2 และ FFAR3 ถูกกระตุ้นโดยกรดไขมันสายสั้น (SCFAs) ในขณะที่ FFAR1 และ FFAR4 ตอบสนองต่อกรดไขมันสายยาว[ 8 ] [ 9 ]
SCFAs ซึ่งผลิตโดยแบคทีเรียในลำไส้ มีบทบาทสำคัญในหน้าที่ต่างๆ ของร่างกายโดยการกระตุ้น FFAR2 ตัวรับนี้มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมระดับอินซูลินและกลูโคส การอักเสบ การพัฒนาเนื้อเยื่อไขมัน และการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งและเซลล์ที่ไม่ใช่มะเร็งบางชนิด[ 10 ]เนื่องจากบทบาทของมันในกระบวนการเหล่านี้ FFAR2 จึงได้รับการศึกษาถึงศักยภาพในการมีส่วนร่วมในสภาวะต่างๆ เช่นโรคเบาหวานการอักเสบ โรคอ้วน ภาวะคีโตอะซิโดซิส มะเร็งบางชนิด โรคทางระบบประสาท และการติดเชื้อ[ 11 ] [ 12 ]
กำลังมีการพัฒนาการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่ FFAR2 เพื่อปรับเปลี่ยนกิจกรรมของมันในสภาวะเหล่านี้ ซึ่งอาจเป็นแนวทางการรักษาใหม่สำหรับโรคที่ได้รับอิทธิพลจาก SCFA [ 13 ]
สารกระตุ้นและสารยับยั้ง
FFAR2 และ FFR3 ถูกกระตุ้นเป็นหลักโดยกรดไขมันสายสั้น (SCFAs) ที่มีความยาว 2 ถึง 6 คาร์บอน (ดู ความยาวของกรดไขมัน ) ในมนุษย์กรดอะซิติกซึ่งมีคาร์บอน 2 อะตอม เป็นตัวกระตุ้น FFAR2 ที่แรง แต่เป็นตัวกระตุ้น FFAR3 ที่อ่อนมาก[ 14 ] กรด โพรพิโอนิกและกรดบิวทิริกซึ่งมีคาร์บอน 3 และ 4 อะตอม ตามลำดับ เป็นตัวกระตุ้นที่แรงของทั้ง FFAR2 และ FFAR3 [ 15 ]กรดเพนทาโนอิกซึ่งมีคาร์บอน 5 อะตอม เป็นตัวกระตุ้น FFAR2 ที่อ่อน แต่เป็นตัวกระตุ้น FFAR3 ที่แรง[ 16 ]และกรดเฮกซาโนอิกซึ่งมีคาร์บอน 6 อะตอม เป็นตัวกระตุ้น FFAR3 ที่อ่อน[ 9 ]แต่ยังไม่มีรายงานผลกระทบต่อ FFAR2 [ 14 ]เมื่อไม่นานมานี้กรดไขมันคีโตนบอดี้กรดอะซีโตอะซิติกแม้ว่าจะไม่ได้จัดอยู่ในกลุ่ม SCFA แต่ก็แสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้น FFAR2 ได้อย่างมีประสิทธิภาพใกล้เคียงกับกรดอะซิติกและกรดโพรพิโอนิก[ 17 ]
มีการพัฒนายาหลายชนิดที่จับกับและควบคุมกิจกรรมของ FFAR2 1) MOMBA, Sorbate [ 15 ]และ Compound 1 [ 18 ]เป็น orthostatic agonist กล่าวคือ พวกมันจับกับไซต์เดียวกับ SCFAs เพื่อกระตุ้น FFAR2 2) Compound 58 และ AZ1729 เป็น positive allosteric agonist กล่าวคือ พวกมันจับกับ FFAR2 ที่ไซต์ที่แตกต่างจากไซต์การจับแบบ orthostatic และไม่ได้เปลี่ยนแปลงกิจกรรมของ FFAR2 ด้วยตัวเอง แต่เพิ่มความสามารถของ SCFAs และ orthostatic agonist อื่นๆ ของ FFAR2 ในการกระตุ้น FFAR2 [ 18 ] 3) CATPB และ BTI-A-404 เป็น reverse agonist กล่าวคือ พวกมันจับกับไซต์เดียวกับ SCFAs แต่ทำให้เกิดการตอบสนองตรงกันข้ามกับที่เกิดจาก SCFAs [ 19 ] 4) 4-CMTB [ 15 ]และ TUG-1375 [ 11 ] [ 20 ]จัดเป็นสารกระตุ้น FFAR2 แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพื่อกำหนดตำแหน่งการจับบน FFAR2 และ5) GLPG0974 เป็นสารต้านแบบอัลโลสเตอริก กล่าวคือ มันยับยั้ง FFAR2 ของมนุษย์โดยการจับกับตำแหน่งที่แตกต่างจากตำแหน่งการจับของ SCFAs GLPGO908 ไม่จับหรือยับยั้ง FFAR2 ของสัตว์ฟันแทะ[ 20 ]แต่ถึงกระนั้น GLPG0974 ก็มีผลในสัตว์ฟันแทะการกระทำนอกเป้าหมายเช่นนี้จำเป็นต้องได้รับการพิจารณา แต่บ่อยครั้งที่ไม่ได้พิจารณาในการศึกษาเกี่ยวกับการกระทำของ SCFAs และยา FFAR2 [ 15 ]นอกจากนี้ SCFA ยังมีการทำงานหลายอย่างที่ไม่เกี่ยวข้องกับ FFAR2 เช่น กระตุ้น FFAR3, GPR109A (ปัจจุบันเรียกว่าตัวรับกรดไฮดรอกซีคาร์บอกซิลิก 2 หรือ HCA2) และ GPR อีกสองตัวคือ Olfr78 และ Olfr558 [ 10 ]การศึกษาส่วนใหญ่ที่รายงานไว้ในที่นี้รวมถึงการทดลองที่ทดสอบการทำงานของ SCFA และยาที่ควบคุม FFAR2 ในเซลล์และสัตว์เพิ่มเติมในเซลล์และสัตว์ที่ถูกทำให้แสดงออก FFAR2 น้อยหรือไม่มีเลยโดยใช้ วิธีการ น็อคดาวน์ยีนหรือน็อคเอาท์ยีนตามลำดับ ผลกระทบของ SCFA และยาควรจะลดลงหรือไม่มีเลยในเซลล์และสัตว์ที่แสดงออก FFAR2 น้อยหรือไม่มีเลย
การกระจายตัวของเนื้อเยื่อ
การศึกษาต่างๆ ตรวจพบโปรตีน FFAR2 และ/หรือmRNA ของมัน (ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้การแสดงออกของโปรตีน FFAR2) ในเซลล์ประเภทต่างๆเซลล์สายพันธุ์ต่างๆและเนื้อเยื่อดังต่อไปนี้: 1) เซลล์ เอ็นเทอโรเอนโดครีนKของมนุษย์และสัตว์ฟันแทะกล่าวคือ เซลล์ที่อยู่ในเยื่อบุผิวของลำไส้เล็ก2) เซลล์เอ็นเทอโรเอนโดครีน L ของ มนุษย์และสัตว์ฟันแทะ กล่าวคือ เซลล์ที่อยู่ในเยื่อบุผิวของลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] 3) เนื้อเยื่อ ไขมันของมนุษย์และสัตว์ฟันแทะและ/หรือเซลล์ไขมันที่เพาะเลี้ยง[ 21 ] 4)เซลล์ในเกาะตับอ่อน ของมนุษย์และสัตว์ฟันแทะ (เกาะเหล่านี้ประกอบด้วยเซลล์เบต้าและเซลล์อัลฟาที่สังเคราะห์และหลั่งอินซูลินและกลูคากอนเข้าสู่กระแสเลือดตามลำดับ) [ 25 ] 5)เซลล์ในและ/หรือที่ได้มาจากเซลล์ในม้าม ต่อมน้ำเหลือง ไขกระดูก และเลือดของมนุษย์หรือหนู( เช่นโมโนไซต์ ลิมโฟไซต์[ 23 ] และนิวโทรฟิล[ 26 ] ); 6) เซลล์เดนดริติกของหนู[ 27 ]และจากการศึกษาทางอ้อมของมนุษย์[ 28 ] ; 7)เซลล์ในหรือที่ได้มาจากเซลล์ในไต หัวใจ สมอง (เช่น ไฮโปทาลามัส ) เยื่อหุ้มทารกในครรภ์และ รกของมนุษย์และ/หรือ สัตว์ฟันแทะ ; [ 23 ] [ 29 ] 8)เซลล์ในปุ่มรับรสของลิ้นมนุษย์ ; [ 23 ] 9) หลอดเลือดแดงไตหลอดเลือดแดงใหญ่และหลอดเลือดแดงเชิงกรานของหนู; [ 30 ] 10)เซลล์ไลน์ของมนุษย์หลายชนิด ได้แก่ เซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ SW480, SW620, HT-29และ T84, เซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ NCI-H716 ที่มีลักษณะลิมโฟบลาสต์ , เซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก Caco-2 , เซลล์มะเร็งลำไส้เล็ก ส่วนต้น Hutu-80 , เซลล์มะเร็ง ไขมัน SW872เซลล์MDA-MB-231 , MDA-MB-436 และเซลล์มะเร็งเต้านมMCF7 , เซลล์มะเร็งตับHuh7 และ JHH-4, เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันTHP-1 , เซลล์ มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดโปรไมอีโลไซต์เฉียบพลันU937และเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลจีนัสK562 ; [ 23 ]และ11)เซลล์หนูและหนูแรตสายพันธุ์ต่างๆ ที่กล่าวถึงด้านล่าง FFAR2 ยังแสดงออกในเนื้อเยื่อหลากหลายชนิดในสัตว์อื่นๆ เช่น วัว หมู แกะ แมว และสุนัข[ 23 ]
การก่อตัวของกรดไขมันสายสั้น
การให้กลูโคสทางปากทำให้ระดับอินซูลินในเลือดเพิ่มขึ้นมากกว่าและระดับกลูโคสในเลือดเพิ่มขึ้นน้อยกว่าการให้กลูโคสทางหลอดเลือดดำ ความแตกต่างนี้เรียกว่า ผลของอินครีตินซึ่งเกิดจากการกระตุ้นเซลล์ลำไส้ที่มี FFAR2 โดยกรดไขมันสายสั้น (SCFAs) ที่แบคทีเรียในลำไส้ขับออกมา [ 31 ] จุลินทรีย์ใน ลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ของสัตว์และมนุษย์ประกอบด้วย จุลินทรีย์และไวรัสหลากหลายชนิด จุลินทรีย์เหล่า นี้กินอาหารที่โฮสต์บริโภค รวมถึงใยอาหาร ที่ละลายน้ำได้ เช่นแป้งทนต่อการย่อย แซนแทนกัมและอินูลินซึ่งทั้งสามชนิดนี้ทนต่อเอนไซม์ย่อยอาหารของโฮสต์[ 32 ]จุลินทรีย์บางชนิด (เช่นแบคทีเรียแบบไม่ใช้ออกซิเจน[ 33 ] ) จะหมัก[ 21 ]ใยอาหารเหล่านี้เพื่อสร้างและขับ SCFAs ออกมา (ส่วนใหญ่เป็นกรดอะซิติก กรดโพรพิโอนิก และกรดบิวทิริก[ 34 ] ) [ 35 ]ระดับสัมพัทธ์ของ SCFAs ทั้งสามชนิดนี้ในลำไส้ของมนุษย์อยู่ที่ประมาณ 60:20:20 ตามลำดับ[ 13 ] SCFAs ในลำไส้จะกระตุ้นเซลล์ที่มี FFAR2 ในผนังลำไส้ที่อยู่ใกล้เคียง และยังเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตเพื่อกระตุ้นเซลล์ที่มี FFAR2 ในเนื้อเยื่อที่อยู่ห่างไกล[ 10 ] SCFAs อาจถูกสร้างและปล่อยออกมาจากแบคทีเรียและ/หรือเซลล์เจ้าบ้านในเนื้อเยื่อที่มีการติดเชื้อแบคทีเรีย[ 13 ]
ความสำคัญทางคลินิก
โรคเบาหวาน
ประเภท 2
กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) ที่ถูกขับออกมาโดยแบคทีเรียที่บริโภคใยอาหารที่ละลายน้ำได้ในลำไส้จะกระตุ้น FFAR2 บนเซลล์ L ในลำไส้ที่อยู่ใกล้เคียง ซึ่งจะกระตุ้นเซลล์เหล่านี้ให้หลั่งGLP-1 (เช่น กลูคากอนไลค์เปปไทด์-1) และPYY (เช่น เปปไทด์ YY) เข้าสู่กระแสเลือด GLP-1 กระตุ้นเซลล์เบต้า ของตับอ่อน ให้หลั่งอินซูลินเข้าสู่กระแสเลือดและยับยั้งเซลล์อัลฟา ของตับอ่อน ไม่ให้หลั่งกลูคากอนเข้าสู่กระแสเลือด เนื่องจากอินซูลินทำให้เซลล์ดูดซับกลูโคสในเลือดและกลูคากอนทำให้ตับปล่อยกลูโคสเข้าสู่กระแสเลือด การกระตุ้น FFAR2 ของเซลล์ L จึงช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด นอกจากนี้ PYY [ 36 ]และ GLP-1 [ 37 ]ยังช่วยลดความอยากอาหารและการบริโภคอาหาร กรดไขมันสายสั้นที่ถูกขับออกมายังกระตุ้น FFAR2 บนเซลล์ K ในลำไส้ที่อยู่ใกล้เคียงเพื่อกระตุ้นการหลั่งGIP (เช่น กลูโคส-ดีเพนเดนต์ อินซูลินโทรปิก โพลีเปปไทด์) GIP กระตุ้นการหลั่งอินซูลิน แต่ในทางกลับกันก็กระตุ้นการหลั่งกลูคากอนด้วย อย่างไรก็ตาม ผลสุทธิของ GIP คือการลดระดับน้ำตาลในเลือด GIP ยังช่วยชะลอการเคลื่อนไหวของกระเพาะอาหารด้วย[ 14 ] [ 38 ]นอกจากนี้ ทั้ง GLP-1 และ GIP ยังช่วยปกป้องเซลล์เบต้าของตับอ่อนจากการตายแบบอะพอพโทซิส (ดูการตายของเซลล์ตามโปรแกรม ) [ 14 ]กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) ที่ถูกขับออกมาจากจุลินทรีย์ในลำไส้ยังผ่านเยื่อบุผิวลำไส้เข้าสู่กระแสเลือด[ 34 ]และกระตุ้น FFAR2 บนเซลล์ที่อยู่ในเนื้อเยื่อที่อยู่ห่างไกล เช่น เซลล์เบต้าของตับอ่อน[ 36 ]และเซลล์ไขมันในเนื้อเยื่อไขมัน[ 34 ]
ผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 2 โดยเฉพาะในกรณีที่รุนแรง มักจะสูญเสียผลของอินครีตินไปเกือบหมด[ 39 ] การศึกษาวิจัยได้ทำการรักษาผู้ชายสุขภาพดีที่ไม่เป็นเบาหวานด้วยยา ต้านตัวรับ GLP-1 (เช่น ตัวบล็อกการกระตุ้นตัวรับ) exendin(9-39)NH2a (เรียกอีกอย่างว่า avexitide [ 40 ] ) ยาต้านตัวรับ GIP GIP(3-30)NH2 [ 41 ]หรือยาต้านทั้งสองชนิด แล้วทำการทดสอบความทนทานต่อกลูโคส ทางปาก ผู้ชายที่ได้รับการรักษาด้วยยาตัวใดตัวหนึ่งตอบสนองต่อการทดสอบความทนทานด้วยระดับอินซูลินในเลือดลดลงเล็กน้อยและระดับกลูโคสในเลือดเพิ่มขึ้นเล็กน้อย อย่างไรก็ตาม ผู้ชายที่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านทั้งสองชนิดตอบสนองด้วยระดับอินซูลินในเลือดต่ำมากและระดับกลูโคสในเลือดสูงมาก การตอบสนองของพวกเขานั้นคล้ายคลึงกับผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 2 [ 39 ] [ 42 ]การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า1)การกระตุ้น FFAR2 บนเซลล์ K และ L โดย SCFAs เป็นพื้นฐานของความแตกต่างระหว่างการทดสอบกลูโคสทางปากและทางหลอดเลือดดำที่กำหนดโดยผลของอินครีติน และ2) FFAR2 ทำหน้าที่ควบคุมระดับอินซูลินและกลูโคสในเลือด อย่างไรก็ตาม นี่ไม่ได้พิสูจน์ว่าโรคเบาหวานประเภทที่ 2 เป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับ FFAR2-อินครีติน: การหลั่งอินครีติน (เช่น GLP-1 และ GIP) หลังการรับประทานอาหารบกพร่องในโรคเบาหวานประเภทที่ 2 แต่ความบกพร่องนั้นดูเหมือนจะเกิดจากการลดลงของการตอบสนองของเซลล์อัลฟาในตับอ่อนต่อ GLP-1 เป็นหลัก ข้อสรุปนี้ได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภทที่ 2 ที่ได้รับการรักษาด้วย GLP-1 ในปริมาณมากและได้รับการทดสอบด้วยกลูโคสทางหลอดเลือดดำ มีการเปลี่ยนแปลงระดับอินซูลินและกลูโคสในเลือดที่คล้ายคลึงกับผู้ที่ไม่เป็นโรคเบาหวาน[ 39 ] ในความ เป็นจริง สารกระตุ้น GLP-1 เช่นDulaglutide [ 43 ]และสารกระตุ้น GLP-1 และ GIP ตัวแรกTirzepatide [ 44 ]ถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคเบาหวานประเภท2
ประเภท 1
หนูที่ยีนFfar2 ถูก กำจัดออกหรือถูกปิดใช้งานจะมีมวลเซลล์เบต้าในตับอ่อนลดลงตั้งแต่แรกเกิดและตลอดช่วงวัยผู้ใหญ่ แต่จะไม่เป็นโรคเบาหวาน[ 45 ] อย่างไรก็ตามพวกมันจะเกิดภาวะการหลั่งอินซูลินบกพร่อง ภาวะไม่ทนต่อกลูโคส ( ภาวะ ก่อนเป็นเบาหวานในมนุษย์ที่แสดงออกโดยระดับน้ำตาลในเลือดสูง) [ 46 ]และโรคอ้วน[ 23 ]หนูรุ่นนี้มีลักษณะบางอย่างแต่ไม่ใช่ทั้งหมดที่พบในโรคเบาหวานประเภทที่ 1 ในมนุษย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โรคเบาหวานประเภทที่ 1 ในมนุษย์เป็นโรคภูมิต้านตนเองที่เกิดจากพันธุกรรม อย่างน้อยบางส่วน ซึ่งระบบภูมิคุ้มกันของบุคคลทำให้เกิดการอักเสบในเกาะตับอ่อนที่ทำลายเซลล์เบต้า แอลฟา และเซลล์อื่นๆ[ 14 ]หนูเบาหวานที่ไม่เป็นโรคอ้วนเช่น หนู NOD อาจเป็นแบบจำลองที่เหมาะสมกว่าของโรคในมนุษย์ หนูเหล่านี้มีแนวโน้มทางพันธุกรรมที่จะเกิดการอักเสบที่ทำลายเนื้อเยื่อในเกาะตับอ่อน ภาวะขาดอินซูลิน และโรคเบาหวานอย่างชัดเจน หนู NOD ที่ได้รับอาหาร HAMSA หรือ HAMSB (เช่น อาหารพรีไบโอติกที่ทำให้ระดับกรดอะซิติกหรือกรดบิวทิริกในลำไส้สูงขึ้นตามลำดับ) ได้รับการป้องกันบางส่วน และหนูที่ได้รับอาหารทั้งสองชนิดผสมกันได้รับการป้องกันอย่างสมบูรณ์จากการเป็นโรคเบาหวาน ที่น่าสังเกตคือ หนู NOD ที่มีการตัดยีน Ffar2ออกมีการอักเสบของเกาะตับอ่อนมากกว่าและได้รับการป้องกันจากการเป็นโรคเบาหวานน้อยกว่ามากจากอาหารทั้งสองชนิดนี้[ 47 ]สุดท้าย การศึกษาในเด็กที่มีภาวะก่อนเป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 (โดยพิจารณาจากการมีแอนติบอดี ต่อ แอนติเจนของเกาะตับอ่อนหลายชนิด) พบว่าเด็กที่มีแบคทีเรียในลำไส้ที่ผลิต SCFA ในระดับต่ำมีความเสี่ยงที่จะพัฒนาไปเป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 สูงกว่าเด็กที่มีแบคทีเรียเหล่านี้ในลำไส้ในระดับสูงกว่า[ 48 ]ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้น FFAR2 โดย SCFA ในลำไส้จะยับยั้งการพัฒนาของโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ในหนูและมนุษย์ และอาจทำได้โดยการลดการอักเสบที่ทำลายเซลล์เกาะตับอ่อน[ 9 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]
การอักเสบ
FFAR2 มีการแสดงออกในเซลล์ต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาการตอบสนองต่อการอักเสบเช่น นิวโทรฟิล โมโนไซต์ แมโครฟาจ เซลล์เดนดริติกเซลล์ทีควบคุมและเซลล์ทีช่วย FFAR2 มักมีส่วนเกี่ยวข้องในการยับยั้งการกระทำที่ก่อให้เกิดการอักเสบของเซลล์เหล่านี้ และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งการพัฒนาของการอักเสบ ตัวอย่างเช่น: 1)เมื่อเปรียบเทียบกับหนูควบคุม หนูที่ยีน Ffar2ถูกตัดออกจะมีอาการอักเสบรุนแรงและไม่หายขาดในแบบจำลองการอักเสบ ของ ลำไส้ใหญ่ข้ออักเสบ เยื่อบุช่องท้องอักเสบและโรคหอบหืด2) หนูที่ปราศจากเชื้อโรคซึ่งขาดกรดไขมันสายสั้นในลำไส้ ก็มีอาการของโรคที่รุนแรงกว่าในแบบจำลองการอักเสบของลำไส้ใหญ่ ข้ออักเสบ และโรคหอบหืดเช่นกัน3)ในแบบจำลองการอักเสบของลำไส้ใหญ่ที่เกิดจากการเหนี่ยวนำด้วยเดกซ์แทรนซัลเฟตโซเดียม หนูที่ยีน Ffar2ถูกตัดออกจะมีอาการของโรคที่รุนแรงกว่าหนูควบคุม[ 9 ] [ 50 ] 4)การศึกษา 2 ชิ้นพบว่าหนูปกติ แต่ไม่ใช่หนูที่ยีนFfar2 ถูกตัดออก เมื่อได้รับอาหารพรีไบโอติกที่สร้าง SCFAs ในลำไส้ในระดับที่สูงขึ้น จะได้รับการปกป้อง จาก การเกิด ปฏิกิริยาแพ้อาหาร [ 9 ] [ 51 ] 5)การศึกษาชิ้นหลังยังแสดงให้เห็นว่าอาหารพรีไบโอติกสามารถป้องกันได้อย่างสมบูรณ์ในหนูที่ยีนFfar3 ถูกตัดออก [ 51 ] (ปฏิกิริยาแพ้เป็นชนิดย่อยของปฏิกิริยาการอักเสบ[ 52 ] ); และ6)การศึกษาในหนูและมนุษย์ชี้ให้เห็นว่า FFAR2 มีส่วนเกี่ยวข้องในการยับยั้งการอักเสบของเกาะตับอ่อนซึ่งเป็นสาเหตุของการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 1 (ดูส่วนก่อนหน้า) อย่างไรก็ตาม การศึกษาอื่นๆ รายงานว่า FFAR2 ส่งเสริมการอักเสบ[ 53 ]การศึกษา 2 ชิ้นพบว่า หนู ที่ยีน FFAR2 ถูกตัดออกมีอาการของโรคที่รุนแรงน้อยกว่าในแบบจำลองลำไส้ใหญ่อักเสบที่เกิดจากเดกซ์แทรนซัลเฟตโซเดียม เมื่อเทียบกับหนูควบคุม[ 9 ]และจากการศึกษาวิจัยอีกชิ้นหนึ่งพบว่าระดับของmRNA ของ FFAR2 ในโมโนไซต์ในเลือดที่ไหลเวียนสูงขึ้นในผู้ที่เป็นโรคเกาต์เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้เป็นโรคเกาต์ และสูงขึ้นไปอีกในช่วงที่โรคกำเริบ การศึกษาวิจัยนี้ชี้ให้เห็นว่า FFAR2 มีส่วนเกี่ยวข้องในการกระตุ้นให้เกิดอาการกำเริบของโรคเกาต์[ 54 ]ที่น่าสังเกตคือ การศึกษาที่ตั้งอยู่บนสมมติฐานว่า FFAR2 ส่งเสริมการอักเสบ ได้ตรวจสอบผลของ GLPG0974 ซึ่งเป็นสารยับยั้งตัวต้านอัลโลสเตอริกที่มีศักยภาพของ FFAR2 [ 15 ] [ 55 ]ในผู้ป่วยที่เป็นโรคอักเสบของลำไส้ใหญ่อักเสบเรื้อรังการศึกษาดำเนินไปจนถึงระยะที่ 1 และ 2 ของการศึกษาทางคลินิกซึ่งพบว่ายาปลอดภัย (เช่น ไม่เป็นพิษ) แต่ไม่มีประสิทธิภาพในการลดอาการลำไส้ใหญ่อักเสบเรื้อรังระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง (การพัฒนา GLPG609 ต่อไปจึงถูกยุติ[ 56 ] ) [ 15 ]ในขณะที่การศึกษาส่วนใหญ่ชี้ให้เห็นว่า FFAR2 ยับยั้งการอักเสบในมนุษย์และหนู แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบว่า FFAR2 ส่งเสริมการอักเสบบางประเภทหรือไม่และเพราะเหตุใด[ 9 ] [ 23 ] [ 53 ]
กระบวนการสร้างเซลล์ไขมัน โรคอ้วน การสลายไขมัน และการสร้างคีโตน
การสร้างหลอดเลือดใหม่และโรคอ้วน
การศึกษาต่างๆ มีความเห็นไม่ตรงกันเกี่ยวกับผลกระทบของ FFAR2 ต่อการสร้างเซลล์ไขมัน (เช่น การสร้างเซลล์ไขมันและเนื้อเยื่อไขมันจากเซลล์ต้นกำเนิด) รวมถึงการพัฒนาของโรคอ้วน[ 9 ] [ 21 ]ความไม่สอดคล้องกันที่รายงานโดยกลุ่มวิจัยต่างๆ จำเป็นต้องได้รับการแก้ไขผ่านการวิจัยเพิ่มเติม เพื่อให้ได้ภาพที่ชัดเจนเกี่ยวกับการกระทำของ FFAR2 ต่อการสร้างเซลล์ไขมันและโรคอ้วน[ 21 ] [ 53 ]
การสลายไขมัน
การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่า SCFAs และยาที่กระตุ้น FFAR2 ยับยั้งการสลายไขมัน (เช่นการสลายไตรกลีเซอไรด์ในเซลล์ด้วยเอนไซม์ ไฮ โดรไลซิส เป็น กรดไขมันและกลีเซอรอลที่เป็นส่วนประกอบ) ในหนูและเซลล์ไขมันที่เพาะเลี้ยง[ 21 ]ตัวอย่างเช่น กรดอะซิติกและกรดโพรพิโอนิกยับยั้งการสลายไขมันในหนู (ตามที่กำหนดโดยการลดระดับกรดไขมันในเลือด) เช่นเดียวกับเซลล์ไขมันที่เพาะเลี้ยงแยกออกมา แต่ไม่ทำเช่นนั้นใน หนูที่ยีน Ffar2ถูกตัดออกหรือเซลล์ไขมันที่แยกออกมา[ 21 ] [ 57 ]มีการศึกษาน้อยมากเกี่ยวกับ FFAR2 และการสลายไขมันในมนุษย์ การศึกษา 2 ชิ้นรายงานว่ากรดอะซิติกยับยั้งระดับกรดไขมันในเลือดในมนุษย์ แต่ไม่ได้ระบุว่าผลกระทบนี้เกี่ยวข้องกับ FFAR2 หรือไม่[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]โปรดทราบว่าในแบบจำลองหนูที่มีความเครียดรุนแรง เช่น การอดอาหาร การกระตุ้น FFAR2 กระตุ้นการสลายไขมัน (ดูส่วนถัดไปเกี่ยวกับคีโตเจเนซิสและคีโตอะซิโดซิส) [ 17 ] FFAR2 ดูเหมือนจะมีผลต่อการสลายไขมันในหนูแตกต่างกันมาก ขึ้นอยู่กับสภาวะพลังงานและสถานะทางโภชนาการของพวกมัน[ 9 ]ในขณะที่ SCFAs และ FFAR2 ได้รับการแนะนำว่ากระตุ้นการสลายไขมันในมนุษย์ที่รับประทานอาหารที่มีกลูโคสต่ำ (การศึกษาที่อธิบายไว้ในส่วนเกี่ยวกับคีโตเจเนซิสและคีโตอะซิโดซิส) บทบาทของ FFAR2 ในการกระตุ้นนี้ยังไม่ชัดเจนและต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม[ 60 ]
กระบวนการสร้างคีโตนและภาวะคีโตอะซิโดซิส
คีโตเจเนซิสเป็นภาวะที่ตับปล่อยสารคีโตนได้แก่ กรดอะซีโตอะซิติกกรดเบตาไฮดรอกซีบิวทิริกและอะซีโตนเข้าสู่กระแสเลือด ภาวะนี้เกิดขึ้นเมื่อระดับน้ำตาลในเลือดต่ำปานกลาง เช่น ในระหว่างการนอนหลับ การอดอาหาร การควบคุมอาหาร[ 61 ]การตั้งครรภ์ และ 28 วันแรกหลังคลอด (เช่น ช่วงทารกแรกเกิด) คีโตเจเนซิสรูปแบบนี้เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นเล็กน้อยของระดับสารคีโตนในเลือด และเนื่องจากการปล่อยสารเหล่านี้จากเนื้อเยื่อไขมันเพิ่มขึ้น จึงทำให้กรดไขมันเพิ่มขึ้น ด้วย [ 60 ]สารคีโตนและกรดไขมันที่ไหลเวียนอยู่ในร่างกายทำหน้าที่เป็นสารอาหารเพื่อรักษาการทำงานของอวัยวะที่สำคัญ เช่น กล้ามเนื้อ หัวใจ ไต และสมอง เมื่อระดับน้ำตาลในเลือดต่ำเกินไปที่จะทำเช่นนั้นได้[ 60 ]ในสภาวะความเครียดรุนแรง เช่นภาวะคีโตอะซิโดซิสในผู้ป่วยเบาหวานและภาวะคีโตอะซิโดซิสที่ไม่เกี่ยวข้องกับเบาหวานเนื่องจากการดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไป ยา สารพิษ หรือการอดอาหาร (ดู ส่วน คีโตเจเนซิสในแต่ละสภาวะเหล่านี้) ระดับน้ำตาลในเลือดจะต่ำมาก ระดับคีโตนและกรดไขมันในเลือดจะสูงมาก และ (เนื่องจากระดับคีโตนและกรดไขมันในเลือดสูง) เลือดจะมีสภาพเป็นกรด อย่างมาก สภาวะนี้ ซึ่งเป็น ภาวะกรดชนิดหนึ่งที่เรียกว่าคีโตอะซิโดซิสเป็นอันตรายถึงชีวิต[ 19 ]นอกจากการทำหน้าที่เป็นสารอาหารของเนื้อเยื่อและสารทำให้เลือดเป็นกรดแล้ว คีโตนที่ไหลเวียนอยู่ในร่างกายตัวหนึ่งดูเหมือนจะมีหน้าที่อีกอย่างหนึ่งคือ กรดอะซีโตอะซิติกจะกระตุ้น FFAR2 ในแบบจำลองหนูที่เกิดภาวะคีโตซิสจากการอดอาหาร: 1)ความ เข้มข้นของอะซีโตอะซิเตต ในพลาสมาเพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดในหนูปกติและ หนูที่ยีน Ffar2ถูกตัดออก ในขณะเดียวกันระดับกรดอะซิติก กรดโพรพิโอนิก และกรดบิวทิริกในพลาสมาก็ลดลงต่ำกว่าระดับที่จะกระตุ้น FFAR2 อันเป็นผลมาจากการอดอาหาร2)ระดับกรดไขมันอิสระในพลาสมาสูงขึ้นในหนูปกติแต่ไม่ สูงขึ้น ในหนูที่ยีนFfar2 ถูกตัดออก 3)น้ำหนักของเนื้อเยื่อไขมันสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญใน หนูที่ยีน Ffar2ถูกตัดออกเมื่อเทียบกับหนูปกติ และ4)มวลร่างกายที่ปราศจากไขมันในหนูทั้งสองกลุ่มนั้นใกล้เคียงกัน[ 17 ]ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าในหนู การกระตุ้น FFAR2 บนเซลล์ไขมันโดยกรดอะซีโตอะซิติกจะกระตุ้นการสลายไขมันและทำให้ระดับกรดไขมันในพลาสมาสูงขึ้น ซึ่งเกิดขึ้นในภาวะคีโตอะซิโดซิสแบบไม่รุนแรงและรุนแรง ดังนั้น FFAR2 ดูเหมือนจะมีบทบาททางสรีรวิทยาในภาวะคีโตเจเนซิสแบบไม่รุนแรง แต่มีบทบาททางพยาธิวิทยาในภาวะคีโตเจเนซิสแบบรุนแรงในหนู[ 17 ] [ 60 ]การเชื่อมโยงระหว่างกรดอะซีโตอะซิติก-FFAR2-การสลายไขมันอาจเกิดขึ้นในมนุษย์อาหารคีโตเจนิกเช่นอาหารคาร์โบไฮเดรตต่ำถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคทางระบบประสาทต่างๆ ผู้ที่รับประทานอาหารเหล่านี้จะเกิดภาวะคีโตเจเนซิสแบบไม่รุนแรง ซึ่งประกอบด้วยระดับคีโตนและกรดไขมันในเลือดสูงปานกลาง ระดับกรดไขมันที่เพิ่มขึ้นในผู้ที่รับประทานอาหารเหล่านี้อาจเกิดจากการกระตุ้นการสลายไขมันโดยการกระตุ้น FFAR2 บนเซลล์ไขมันโดยกรดอะซีโตอะซิติก ระดับกรดเบตาไฮดรอกซีบิวทิริกในเลือดสูงอาจกระตุ้นตัวรับกรดไฮดรอกซีคาร์บอกซิลิก 2 บนเซลล์ไขมัน ทำให้ระดับกรดไขมันในเลือดสูงขึ้นได้เช่นกัน จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อสนับสนุนบทบาทของ FFAR2 ในการเพิ่มระดับกรดไขมันในเลือดในมนุษย์ที่รับประทานอาหารคีโตเจนิก[ 60 ]
โรคหลอดเลือด
การให้ SCFA ที่กระตุ้น FFAR2 เช่น กรดอะซิติก กรดโพรพิโอนิก หรือกรดบิวทิริก เข้าสู่หนูทดลอง จะทำให้ความดันโลหิตของหนูลดลงในระยะสั้น[ 62 ] ในทำนอง เดียวกัน ผู้ป่วยที่เข้ารับการฟอกไตโดยใช้สารละลายฟอกไตที่มีกรดอะซิติก มีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะความดันโลหิตต่ำมากกว่าผู้ป่วยที่ฟอกไตด้วยสารละลายที่ปราศจากกรดอะซิติก[ 63 ]การรับประทาน SCFA ที่กระตุ้น FFAR2 ในระยะยาวก็ทำให้ความดันโลหิตลดลงในหนูทดลอง[ 64 ]และมนุษย์[ 65 ]นอกจากนี้หนูทดลองที่ยีนFFAR2 ถูกตัดออก จะเกิด พังผืด รอบหลอดเลือด (ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ของโรคหลอดเลือด[ 66 ] ) ความดันโลหิตช่วงคลายตัวตอนปลายสูงขึ้นและความดันชีพจร สูง ขึ้น[ 67 ]หนูทดลองที่ขาดทั้ง FFAR2 และ FFAR3 มีการตอบสนองต่อความดันโลหิตสูงที่มากเกินไป ซึ่งดูเหมือนจะเกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิวลำไส้และการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน[ 68 ]สุดท้าย ในแบบจำลองความดันโลหิตสูงจากการให้แองจิโอเทนซิน II หนูมีระดับ FFAR2 ในเนื้อเยื่อไตลดลงเมื่อเทียบกับหนูควบคุม[ 62 ]และการศึกษาในมนุษย์รายงานว่าระดับ FFAR2 ในเม็ดเลือดขาว ที่ไหลเวียน ของผู้ที่มีความดันโลหิตสูงนั้นต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับผู้ที่มีความดันโลหิตปกติ[ 69 ]ผลการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า FFAR2 ทำหน้าที่ลดความดันโลหิตรวมถึง โรคหลอดเลือดที่เกิดจาก ความดัน โลหิตสูง ในหนูและมนุษย์ และสนับสนุนการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์เหล่านี้[ 62 ]
มะเร็ง
การศึกษาเบื้องต้นชี้ให้เห็นว่า FFAR2 อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับมะเร็งบางชนิด[ 70 ] 1)การศึกษาหนึ่งพบว่าระดับ FFAR2 เพิ่มสูงขึ้นในมะเร็งกระเพาะอาหารและมะเร็งลำไส้ใหญ่ในมนุษย์ แม้ว่าการศึกษาอื่นจะรายงานว่าระดับ FFAR2 ลดลงอย่างเห็นได้ชัดในมะเร็งลำไส้ใหญ่ในมนุษย์ ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า FFAR2 อาจส่งเสริมการพัฒนาและ/หรือความก้าวหน้าของมะเร็งกระเพาะอาหารในมนุษย์ แต่ผลกระทบต่อมะเร็งลำไส้ใหญ่ในมนุษย์ยังต้องการการศึกษาเพิ่มเติม[ 19 ] 2)ในแบบจำลองมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบที่เหนี่ยวนำโดยเดกซ์แทรนซัลเฟตโซเดียม หนูที่ลดระดับ FFAR2 จะมีเนื้องอกขนาดใหญ่และจำนวนมากกว่าหนูควบคุม[ 71 ]การศึกษานี้ชี้ให้เห็นว่า FFAR2 ยับยั้งการพัฒนาและ/หรือความก้าวหน้าของมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบในหนู บทบาทของมันในมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบในมนุษย์ (เช่น มะเร็งลำไส้ใหญ่ที่พัฒนาในโรคแผลในลำไส้ใหญ่ ) ยังไม่ได้รับการชี้แจง[ 9 ] 3)เมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่อปอดปกติ เนื้อเยื่อมะเร็งปอดของผู้ป่วย 42 รายมีระดับ FFAR2 ต่ำกว่า แต่ FFAR1, FFAR3 หรือ FFAR4 ไม่ต่ำกว่า[ 72 ] 4) กรดบิวทิริกยับยั้งการแพร่กระจายและกระตุ้นอะพอพโทซิสในเซลล์มะเร็งปอดA549 ของมนุษย์ที่เพาะเลี้ยง [ 73 ]การศึกษาเพิ่มเติมในเซลล์มะเร็งปอด A549 และH1299ของมนุษย์พบว่ากรดโพรพิโอนิกยับยั้งการเคลื่อนที่ การบุกรุก และการเจริญเติบโตของโคโลนีที่ถูกกระตุ้นในการทดสอบการเพาะเลี้ยงเซลล์ แต่ไม่มีผลต่อ เซลล์ A549 หรือ H1299 ที่มีการตัดยีน FFAR2ออก[ 72 ]ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า FFAR2 อาจยับยั้งการพัฒนาและ/หรือความก้าวหน้าของมะเร็งปอดของมนุษย์[ 72 ] [ 73 ] (การศึกษายังรายงานว่า SCFA ยับยั้งการแพร่กระจายและทำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์มะเร็งเต้านมมนุษย์MCF-7 ที่เพาะเลี้ยง [ 74 ]และเซลล์มะเร็งกระเพาะปัสสาวะมนุษย์ NaB [ 75 ]แต่การศึกษาทั้งสองไม่ได้ระบุว่าการกระทำดังกล่าวเกี่ยวข้องกับ FFAR2 หรือไม่) จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันและขยายผลการค้นพบเบื้องต้นเหล่านี้และขยายไปสู่มะเร็งชนิดอื่น[ 9 ] [ 70 ]
ระบบประสาท
ไมโครเกลียเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันประจำถิ่นของระบบประสาทส่วนกลาง (เช่น สมองและไขสันหลัง) พวกมันมีส่วนสำคัญในการพัฒนาและบำรุงรักษาเนื้อเยื่อประสาท[ 76 ]และเป็นตัวกลางในการตอบสนองต่อการอักเสบ เช่น การบุกรุกของแบคทีเรีย ตลอดจนการอักเสบทางพยาธิวิทยาที่เป็นสาเหตุของโรคทางระบบประสาทหลายชนิด[ 77 ] [ 12 ]การศึกษาต่างๆ รายงานว่าเมื่อเปรียบเทียบกับหนูควบคุม หนูที่ปราศจากเชื้อโรค (ซึ่งขาด SCFA ในระบบทางเดินอาหาร) มีระดับไมโครเกลียที่ยังไม่เจริญเต็มที่เพิ่มขึ้นทั่วทั้งสมอง การเสริม SCFA ช่วยทำให้ระดับความเจริญของเซลล์ไมโครเกลียกลับสู่ภาวะปกติ นอกจากนี้ หนูที่ยีน Ffar2ถูกตัดออกก็มีระดับไมโครเกลียที่ยังไม่เจริญเต็มที่เพิ่มขึ้นทั่วทั้งสมองเช่นกัน การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า FFAR2 จำเป็นต่อการเจริญเติบโต และดังนั้นจึงจำเป็นต่อการทำงานของไมโครเกลียในหนู[ 9 ] [ 10 ]เนื่องจากเซลล์ไมโครเกลียของหนูไม่แสดง FFAR2 เซลล์ที่มี FFAR2 ซึ่งรับผิดชอบต่อการเจริญเติบโตและการทำงานของไมโครเกลียของหนูจึงยังไม่ชัดเจน[ 9 ]
การศึกษาต่างๆ ชี้ให้เห็นว่าการส่งเสริมการผลิต SCFA ของจุลินทรีย์ในลำไส้อาจยับยั้งการพัฒนาและ/หรือความก้าวหน้าของโรคทางระบบประสาทต่างๆ ในมนุษย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคพาร์กินสันโรคอัลไซเมอร์ โรคประสาทอักเสบของเส้นประสาทตาและโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งการเชื่อมโยงนี้เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับโรคเหล่านี้โดย SCFA อย่างน้อยบางส่วน[ 77 ] [ 78 ]ด้วยหลักฐานที่น้อยกว่าเล็กน้อย การศึกษาอื่นๆ ชี้ให้เห็นว่า SCFR อาจยับยั้งการพัฒนาและ/หรือความก้าวหน้าของโรคออทิสติกโรคจิตเภท ภาวะสมองเสื่อม จากหลอดเลือด โรคหลอดเลือดสมอง ความ วิตกกังวลและภาวะซึมเศร้าที่ผิดปกติ[ 77 ] [ 12 ]ความผิดปกติในการสื่อสารทางพฤติกรรมและสังคม[ 79 ]และความผิดปกติทางด้านการรับรู้หลังการผ่าตัด[ 80 ]การศึกษาบางส่วนเหล่านี้กล่าวถึงความเป็นไปได้ที่การกระตุ้น FFAR2 โดย SCFA จะยับยั้งโรคและความผิดปกติเหล่านี้ แต่ไม่มีหลักฐานสนับสนุน การศึกษาวิจัยมักชี้ให้เห็นว่า SCFA ออกฤทธิ์ผ่านกลไกอื่นๆ เพื่อให้เกิดผลต่อระบบประสาท[ 81 ]นอกจากนี้ บทบาทของ SCFA ในมนุษย์ที่เป็นโรคเหล่านี้อาจยังไม่ชัดเจน ตัวอย่างเช่น การทบทวนอย่างละเอียดสองครั้งพบว่าการศึกษาเกี่ยวกับบทบาทของ SCFA ในลำไส้ในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งยังไม่สามารถสรุปได้[ 82 ] [ 83 ]จึงจำเป็นต้องกำหนดบทบาทที่ชัดเจนของ SCFA, FFAR2 และปัจจัยสาเหตุอื่นๆ ที่เสนอไว้ในโรคและความผิดปกติทางระบบประสาทเหล่านี้[ 77 ] [ 78 ]
การติดเชื้อ
แบคทีเรีย
การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นว่าการติดเชื้อแบคทีเรียในทางเดินปัสสาวะของมนุษย์ ช่องคลอด (เช่นภาวะช่องคลอดอักเสบจากแบคทีเรีย ) เหงือก (เช่นโรคปริทันต์ ) และฝีในเนื้อเยื่อต่างๆ เกี่ยวข้องกับความเข้มข้นสูงของ SCFA โดยเฉพาะกรดอะซิติก ที่บริเวณที่ติดเชื้อ หรือในกรณีของการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ ในปัสสาวะ SCFA เหล่านี้อาจถูกสร้างและปล่อยออกมาจากแบคทีเรียและ/หรือเซลล์ของโฮสต์ในบริเวณที่ติดเชื้อ[ 13 ]การศึกษาหลายชิ้นแนะนำว่า SCFA ทำงานผ่าน FFAR2 เพื่อยับยั้งการติดเชื้อเหล่านี้1)เมื่อเปรียบเทียบกับหนู ควบคุม หนูที่ยีน Ffar2ถูกตัดออกมีการติดเชื้อรุนแรงกว่าในแบบจำลอง การ ติดเชื้อแบคทีเรียCitrobacter rodentium , Klebsiella pneumoniae , Clostridioides difficile [ 13 ]และStreptococcus pneumoniae [ 84 ] 2)การฉีดกรดอะซิติกเข้าไปในช่องท้อง 1/2 ชั่วโมงก่อนหรือ 6 ชั่วโมงหลังจากการฉีด แบคทีเรีย Staphylococcus aureusเข้าสู่กระแสเลือดของหนู ช่วยลดอาการของโรคที่รุนแรง ปริมาณน้ำหนักตัวที่ลดลง และจำนวนแบคทีเรียที่ตรวจพบจากตับ ม้าม และไต การลดลงเหล่านี้ไม่เกิดขึ้นในหนูที่ยีนFffar2 ถูกน็อคดาวน์ [ 85 ]และ3)ระดับmRNA ของ FFAR2 ในเซลล์เม็ดเลือดที่ไหลเวียนสูงขึ้น มีความสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตที่สูงขึ้นในผู้ป่วยที่มี ภาวะติดเชื้อ ในกระแสเลือด กล่าว คือ การติดเชื้อแบคทีเรียที่แพร่กระจาย เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มีระดับ mRNA ของ FFAR2 ในเซลล์เม็ดเลือดต่ำ[ 86 ]การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า FFAR2 ช่วยลดความรุนแรงของการติดเชื้อแบคทีเรียดังกล่าวในมนุษย์และหนู และแนะนำให้ทำการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับบทบาทของ FFAR2 ในการติดเชื้อแบคทีเรียเหล่านี้และอื่นๆ[ 13 ]
ไวรัส
หนูที่ได้รับการรักษาล่วงหน้าเป็นเวลา 4 สัปดาห์ด้วยอาหารที่เพิ่มระดับ SCFA ในลำไส้จะมีระดับไวรัสและการอักเสบในปอดลดลงในระหว่าง การติดเชื้อ ไวรัส RSV (Respiratory Syncytial Virus ) การลดลงเหล่านี้ไม่เกิดขึ้นใน หนูที่ยีน Ffar2ถูกตัดออกหรือหนูที่ได้รับการรักษาล่วงหน้าด้วยยาปฏิชีวนะเพื่อลดระดับ SCFA ในลำไส้ ดังนั้น SCFA ที่กระตุ้น FFAR2 ดูเหมือนจะช่วยลดความรุนแรงของการติดเชื้อไวรัสนี้ในหนู[ 13 ]พบผลลัพธ์ที่แตกต่างกันในการศึกษาที่ตรวจสอบความสามารถของไวรัสไข้หวัดใหญ่ A ในการเข้าสู่และติดเชื้อเซลล์มะเร็งปอด A549 ของมนุษย์และเซลล์มาโครฟาจ 264RAW .7 ของหนู การลด FFAR2 โดยใช้วิธีการน็อคดาวน์ยีนช่วยลดความสามารถของไวรัสในการเข้าสู่เซลล์ทั้งสองชนิด การรักษาเซลล์ A549 ด้วยสารกระตุ้น FFAR2 ไม่ว่าจะเป็น 4-CMTB หรือสารประกอบ 58 ยังยับยั้งการเข้าสู่เซลล์เหล่านี้ของไวรัสด้วย การวิเคราะห์การยับยั้งนี้เผยให้เห็นว่าไวรัสไข้หวัดใหญ่สายพันธุ์ A เข้าสู่เซลล์เหล่านี้โดยการจับกับตัวรับกรดไซอะลิกที่ผิวเมมเบรน การจับนี้กระตุ้นให้เกิดเอนโดไซโทซิส กล่าวคือ การนำตัวรับกรดไซอะลิกของเซลล์เหล่านี้พร้อมกับไวรัสที่เกาะติดอยู่เข้าสู่ภายในเซลล์ ส่วนหนึ่งของไวรัสที่จับกับตัวรับกรดไซอะลิกยังจับกับและกระตุ้น FFAR 2 การกระตุ้นนี้เพิ่มเอนโดไซโทซิสที่เกิดจากการจับของไวรัสกับตัวรับกรดไซอะลิก[ 87 ] 4-CMTB และสารประกอบ 58 ทำหน้าที่ปิดกั้นความสามารถของไวรัสที่จับกับกรดไซอะลิกในการเพิ่มเอนโดไซโทซิส[ 87 ] [ 15 ]
เฮเทอโรเมอร์ของตัวรับ FFAR2-FFAR3
โปรตีนไดเมอร์ FFAR2-FFAR3 หรือที่เรียกว่าFFAR2-FFAR3 receptor heteromerประกอบด้วยโปรตีน FFAR2 และ FFAR3 เพียงตัวเดียวที่เชื่อมต่อกัน ไดเมอร์นี้ถูกตรวจพบในโมโนไซต์ที่แยกได้จากเลือดมนุษย์และแมโครฟาจที่แยกความแตกต่างมาจากโมโนไซต์เหล่านี้ (ดูการแยกความแตกต่างของโมโนไซต์เป็นแมโครฟาจ ) เช่นเดียวกับโปรตีนไดเมอร์อื่นๆ โปรตีนไดเมอร์ FFAR2-FFAR3 มีกิจกรรมที่แตกต่างจากโปรตีนโมโนเมอร์ FFAR แต่ละตัว อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการเชื่อมโยงไดเมอร์ FFAR2-FFAR3 กับหน้าที่เฉพาะ ความผิดปกติทางคลินิก หรือโรคทางคลินิกใดๆ[ 88 ]
ลิแกนด์
- อะโกนิสต์
- ศัตรู
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R, Igarashi M (มกราคม 2020). "ตัวรับกรดไขมันอิสระในสุขภาพและโรค" . Physiological Reviews . 100 (1): 171– 210. doi : 10.1152/physrev.00041.2018 . PMID 31487233 .
- Castillo-Álvarez F, Marzo-Sola ME (2022). "บทบาทของจุลินทรีย์ในลำไส้ต่อการพัฒนาของโรคทางระบบประสาทต่างๆ" Neurologia . 37 ( 6): 492– 498. doi : 10.1016/j.nrleng.2019.03.026 . PMID 35779869 .
- Ikeda T, Nishida A, Yamano M, Kimura I (พฤศจิกายน 2022). "ตัวรับกรดไขมันสายสั้นและจุลินทรีย์ในลำไส้เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคเมตาบอลิก ภูมิคุ้มกัน และระบบประสาท" . Pharmacology & Therapeutics . 239 108273. doi : 10.1016/j.pharmthera.2022.108273 . PMID 36057320 . S2CID 251992642 .