อิมาตินิบ
 | |
 | |
| ข้อมูลทางคลินิก | |
|---|---|
| การออกเสียง | อิห์-แมท-อิห์-นิบ |
| ชื่อทางการค้า | กลีเวค, กลิเวค และอื่นๆ |
| ชื่ออื่นๆ | เอสทีไอ-571 |
| AHFS / Drugs.com | เอกสาร |
| เมดไลน์พลัส | a606018 |
| ข้อมูลใบอนุญาต |
|
| หมวดหมู่การตั้งครรภ์ |
|
| ช่องทางการบริหาร ยา | ทางปาก |
| ประเภทของยา | สารยับยั้งไทโรซีนไคเนส[ 2 ] |
| รหัส ATC |
|
| สถานะทางกฎหมาย | |
| สถานะทางกฎหมาย | |
| ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ | |
| การดูดซึมทางชีวภาพ | 98% |
| การจับโปรตีน | 95% |
| การเผาผลาญ | ตับ (ส่วนใหญ่ เกิดจากการทำงาน ของ CYP3A4 ) |
| ครึ่งชีวิตการกำจัด | 18 ชั่วโมง (อิมาทินิบ) 40 ชั่วโมง (เมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์) |
| การขับถ่าย | อุจจาระ (68%) และไต (13%) |
| ตัวระบุ | |
| |
| หมายเลข CAS |
|
| PubChem CID |
|
| ไออูฟาร์/บีพีเอส |
|
| ดรักแบงค์ |
|
| เคมสไปเดอร์ |
|
| มหาวิทยาลัย |
|
| เคกก์ |
|
| ชอีบี |
|
| เคมีเอ็มบีแอล |
|
| ลิแกนด์ PDB |
|
| แดชบอร์ด CompTox ( EPA ) |
|
| บัตรข้อมูล ECHA | 100.122.739 |
| ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ | |
| สูตร | C H N O |
| มวลโมลาร์ | 493.615 กรัม·โมล−1 |
| โมเดล 3 มิติ ( JSmol ) |
|
| |
| |
| (ตรวจสอบ) | |
Imatinibซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าGleevecและGlivec (ทั้งสองชื่อจำหน่ายทั่วโลกโดยNovartis ) และอื่นๆ เป็นยาบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายชนิดรับประทานที่ใช้ในการรักษามะเร็ง[ 2 ] Imatinibเป็นสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่กำหนดเป้าหมายไทโรซีนไคเนส หลายชนิด เช่นCSF1R , ABL , c-KIT , FLT3และPDGFR-β [ 7 ] [ 8 ] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ใช้สำหรับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดไมอีโลเจนัส (CML) และโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์เฉียบพลัน (ALL) ที่มีโครโมโซมฟิลาเดลเฟียเป็นบวก ( Ph + ) ,เนื้องอกสโตรมาในระบบทางเดินอาหารบางชนิด(GIST), กลุ่มอาการไฮเปอร์อีโอซิโน ฟิลิก (HES), โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว อีโอซิโนฟิลเรื้อรัง (CEL), โรค มาสโตไซโตซิสทั่วร่างกายและกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก[ 2 ]
ผลข้างเคียงทั่วไป ได้แก่ อาเจียน ท้องเสีย ปวดกล้ามเนื้อ ปวดศีรษะ และผื่น ผลข้างเคียงที่รุนแรงอาจรวมถึงการกักเก็บน้ำ เลือดออกในทางเดินอาหารการกดการทำงานของไขกระดูกปัญหาเกี่ยวกับตับและภาวะหัวใจล้มเหลวการใช้ในระหว่างตั้งครรภ์อาจเป็นอันตรายต่อทารก Imatinib ทำงานโดยการหยุด Bcr-Abl tyrosine-kinaseซึ่งสามารถชะลอการเจริญเติบโตหรือส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์ตามโปรแกรมของเซลล์มะเร็งบางชนิด[ 2 ]
Imatinib ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในปี 2544 [ 2 ]อยู่ใน รายชื่อ ยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก[ 9 ]ยาเวอร์ชันทั่วไปวางจำหน่ายในสหราชอาณาจักรตั้งแต่ปี 2560 [ 10 ]
การใช้ทางการแพทย์
Imatinib ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดไมอีโลเจนัส (CML) เนื้องอกสโตรมาในระบบทางเดินอาหาร (GIST) และ มะเร็งชนิดอื่นๆ อีกหลายชนิดในปี 2549 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้ขยายการใช้งานที่ได้รับการอนุมัติให้รวมถึง โรค เดอร์มาโตไฟโบรซาร์โคมา โปรทู เบอแรนส์ (DFSP) โรค ไมอีโลดิสพลาสติก /ไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟ (MDS/MPD) และโรคมาสโตไซโตซิส ชนิดรุนแรง (ASM) [ 11 ]
ยาอิมาทินิบถือเป็นยาที่มีประสิทธิภาพสูงมากในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง (CML) และได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วยปรับปรุงผลลัพธ์การรักษาสำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดนี้ นอกจากนี้ยังสามารถใช้รักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (ALL) บางชนิดได้ แต่ไม่ถือเป็นมาตรฐานการรักษาสำหรับ ALL ในหลายกรณี อิมาทินิบสามารถกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองทางเซลล์พันธุกรรมอย่างสมบูรณ์ (CCyR) และการตอบสนองทางโมเลกุลที่สำคัญ (MMR) และผู้ป่วยจำนวนมากสามารถเข้าสู่ภาวะสงบของโรคในระยะยาวได้ นอกจากนี้ยังใช้เพื่อรักษาสภาวะสงบของโรคในผู้ป่วย CML ระยะเรื้อรังด้วย
แม้ว่ายาอิมาทินิบจะเป็นยาที่มีประสิทธิภาพมากในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง (CML) และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (ALL) บางชนิด แต่ก็ไม่ใช่ยาที่รักษาให้หายขาดจากโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว ยานี้เป็นเพียง "การรักษาแบบเรื้อรัง" ที่ช่วยควบคุมโรคและป้องกันไม่ให้โรคลุกลาม ผู้ป่วยบางรายอาจต้องรับประทานยาอิมาทินิบอย่างต่อเนื่องเป็นเวลานานเพื่อคงสภาวะโรคสงบ และผู้ป่วยบางรายอาจจำเป็นต้องได้รับการรักษาเพิ่มเติมในที่สุด
มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง
สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา(FDA) ได้อนุมัติยาอิมาทินิบเป็นยารักษาลำดับแรกสำหรับ CML ที่มี โครโมโซมฟิลาเดลเฟียเป็นบวก ทั้งในผู้ใหญ่และเด็ก ยานี้ได้รับการอนุมัติในหลายบริบทของ CML ที่มีโครโมโซมฟิลาเดลเฟียเป็นบวก รวมถึงหลังการปลูกถ่ายสเต็มเซลล์ ในระยะวิกฤต ระยะวินิจฉัยใหม่ และระยะเร่งตัว[ 12 ] [ 13 ]
ส่วนหนึ่งเนื่องมาจากการพัฒนาของอิมาทินิบและยาที่เกี่ยวข้อง อัตราการรอดชีวิต 5 ปีของผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังเพิ่มขึ้นจาก 31% ในปี 1993 เป็น 59% ในปี 2009 [ 14 ]และเป็น 70% ในปี 2016 [ 15 ]และในปี 2023 อัตราการรอดชีวิต 5 ปีของผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังก็เพิ่มขึ้นเป็น 90% [ 16 ]ตั้งแต่ปี 2011 เป็นต้นมา เป็นที่ชัดเจนว่าผู้ป่วย CML ที่ยังคงตอบสนองต่ออิมาทินิบจะมีอายุขัยเท่ากับหรือเกือบเท่ากับประชากรทั่วไป[ 17 ]
เนื้องอกสโตรมาในระบบทางเดินอาหาร
องค์การอาหารและยา (FDA) อนุมัติการใช้ยา imatinib สำหรับผู้ป่วย GIST ขั้นสูงเป็นครั้งแรกในปี 2545 เมื่อวันที่ 1 กุมภาพันธ์ 2555 ยา imatinib ได้รับการอนุมัติให้ใช้หลังจากการผ่าตัด เนื้องอก KIT -positive เพื่อช่วยป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำ[ 18 ]ยานี้ยังได้รับการอนุมัติสำหรับ GIST KIT-positive ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้[ 12 ]
เดอร์มาโตไฟโบรซาร์โคมา โปรทูเบอแรนส์ (DFSP)
องค์การอาหารและยา (FDA) อนุมัติการรักษา ผู้ป่วย โรคเดอร์มาโตไฟโบรซาร์โคมา โปรทูเบอแรนส์ ( DFSP) ในปี 2549 [ 11 ]โดยเฉพาะผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นโรคเดอร์มาโตไฟโบรซาร์โคมา โปรทูเบอแรนส์ (DFSP) ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ กำเริบซ้ำ และ/หรือแพร่กระจายก่อนการอนุมัติ DFSP ถือว่าไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัด
อื่น
องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติให้ใช้ imatinib ในผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน ที่มีโครโมโซมฟิลาเดลเฟีย (Ph+ ALL) ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อต่อการรักษา โรค ไมอีโลดิสพลาสติก / ไมอีโลโพรลิเฟอเร ที ฟที่เกี่ยวข้องกับ การจัดเรียง ยีนตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ด เลือด โรคมาสโตไซ โตซิสชนิดรุนแรงที่ไม่มีหรือไม่ทราบการกลายพันธุ์ D816V c-KIT กลุ่มอาการไฮเปอร์อีโอซิโนฟิลิกและ/หรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวอีโอซิโน ฟิลิกเรื้อรัง ที่มี ไคเนสฟิวชั่น FIP1L1-PDGFRα (การลบอัลลีล CHIC2) หรือไคเนสฟิวชั่น FIP1L1-PDGFRα เป็นลบหรือไม่ทราบ ไม่สามารถผ่าตัดได้ กลับมาเป็นซ้ำ และ/หรือแพร่กระจายในเดอร์มาโตไฟโบรซาร์โคมาโปรทูเบอแรนส์[ 12 ]เมื่อวันที่ 25 มกราคม 2013 Gleevec ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในเด็กที่เป็น Ph+ ALL [ 19 ]
สำหรับการรักษาเนื้องอกประสาทเพล็กซิฟอร์มที่ลุกลามซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคเนื้องอกประสาทชนิดที่ 1การวิจัยเบื้องต้นแสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการใช้คุณสมบัติการปิดกั้นไทโรซีนไคเนส c-KIT ของอิมาทินิบ[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]มี การทดลองทางคลินิก ระยะที่ 2 หลายครั้งของ อิมาทินิบสำหรับโรคเนื้องอกประสาทชนิดรุนแรง[ 24 ] [ 25 ]
ข้อห้ามและข้อควรระวัง
ข้อห้ามใช้ที่ทราบเพียงอย่างเดียวสำหรับอิมาทินิบคือภาวะแพ้อิมาทินิบ[ 26 ]ข้อควรระวังได้แก่: [ 27 ]
- ความบกพร่องของตับ
- มีความเสี่ยงต่อภาวะหัวใจล้มเหลวรุนแรงหรือภาวะการทำงานของหัวใจห้องซ้ายบกพร่อง โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีโรคประจำตัวร่วมด้วย
- การตั้งครรภ์ ความเสี่ยงต่อความเป็นพิษต่อตัวอ่อนและทารกในครรภ์
- ความเสี่ยงต่อภาวะน้ำคั่งในร่างกาย
- ความเสี่ยงต่อภาวะแคระแกร็นในเด็กหรือวัยรุ่น
ผลข้างเคียง
ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ปวดศีรษะ ปวดขา/เป็นตะคริว อาการบวมน้ำ การมองเห็นผิดปกติ ผื่นคัน ภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อลดลง มีรอยฟกช้ำหรือเลือดออก เบื่ออาหาร[ 28 ]น้ำหนักเพิ่มขึ้น จำนวนเม็ดเลือดลดลง ( ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำภาวะเกล็ดเลือดต่ำภาวะโลหิตจาง ) และอาการบวมน้ำ[ 29 ]
ความเป็นพิษต่อหัวใจ
มีรายงานว่าการใช้ imatinib ในบุคคลบางรายมีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของหัวใจห้องซ้ายซึ่งบางครั้งอาจลุกลามไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวแม้ว่าจะไม่มีโรคหัวใจมาก่อนก็ตาม การทดลองทางคลินิกของ imatinib ไม่ได้รายงานผลข้างเคียงต่อหัวใจ แต่ได้รายงานอุบัติการณ์ของอาการบวมน้ำที่ปลายแขนขา (บวม) ที่สูงอย่างเห็นได้ชัด โดยบางกรณีจัดอยู่ในประเภทรุนแรง[ 30 ]
การตรวจชิ้นเนื้อของผู้ป่วยและหนูที่ได้รับการรักษาด้วยยา imatinib ในปริมาณมากแสดงให้เห็นสัญญาณของเซลล์ที่แสดงถึงความเป็นพิษต่อหัวใจการศึกษาได้กำหนดเส้นทางที่เป็นไปได้ที่นำไปสู่ความเป็นพิษต่อหัวใจ ซึ่งเกิดจากการตอบสนองต่อความเครียดภายในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและผลกระทบของการยับยั้ง c-ABL [ 31 ] ผลกระทบที่เป็นพิษต่อหัวใจดูเหมือนจะเกิดจากการยับยั้ง ไทโรซีนไคเนส ABL1ในไซโตพลาสซึม[ 30 ]
การยับยั้งการเจริญเติบโตในวัยเด็ก
การศึกษาวิจัยในมนุษย์และสัตว์หลายชิ้นชี้ให้เห็นว่า หากใช้ยา imatinib ในเด็กก่อนวัยเจริญพันธุ์ อาจทำให้การเจริญเติบโตตามปกติล่าช้า (โดยเฉพาะการยืดตัวของกระดูก) แม้ว่าบางคนอาจมีการเจริญเติบโตตามทันอย่างน้อยบางส่วนในช่วงวัยเจริญพันธุ์ก็ตาม[ 32 ]
สาเหตุของผลข้างเคียงนี้ยังไม่ชัดเจนอาจเกี่ยวข้องกับการรบกวนเส้นทางที่เกี่ยวข้อง กับ ฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GH) (การเจริญเติบโตก่อนวัยแรกรุ่นขึ้นอยู่กับ GH ในขณะที่การเจริญเติบโตในวัยแรกรุ่นได้รับการส่งเสริม ร่วมกันโดยทั้ง GH และฮอร์โมนเพศ) [ 32 ]
การเปลี่ยนแปลงของเม็ดสี
การใช้ Imatinib อาจทำให้สีผมจางลง/สูญเสียเม็ดสี หรือสีเข้มขึ้น/กลับมามีเม็ดสีอีกครั้ง (เช่นเดียวกับสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสบางชนิด) และ/หรือผิวหนัง รวมถึงเหงือก มีสีเข้มขึ้น การเปลี่ยนแปลงสีผมโดยเฉลี่ยจะเริ่มภายใน 4 สัปดาห์หลังจากเริ่มการรักษา (แต่อาจเกิดขึ้นนานกว่าหนึ่งปีหลังจากเริ่มการรักษา) ขึ้นอยู่กับขนาดยา และสามารถกลับคืนสู่สภาพเดิมได้เมื่อหยุดการรักษาหรือลดขนาดยา[ 33 ]
ตัวรับ C-kitซึ่งเป็นหนึ่งในเป้าหมายทางชีวภาพของ imatinib จะถูกแสดงออกโดยเซลล์เมลาโนไซต์[ 33 ]
ความเป็นพิษต่อตับ
อาจเกิดภาวะตับเป็นพิษได้ทั้งแบบอ่อนและรุนแรง ผู้ป่วยร้อยละ 5 เกิดภาวะตับเป็นพิษแบบอ่อนภายใน 2 ปีแรกของการเริ่มการรักษา อย่างไรก็ตาม ภาวะตับเป็นพิษแบบรุนแรงนั้นพบได้ยาก ทั้งภาวะตับเป็นพิษแบบรุนแรงและแบบอ่อนสามารถแก้ไขได้โดยการหยุดการรักษาหรือลดขนาดยาอิมาทินิบ[ 31 ]
การใช้ยาเกินขนาด
ประสบการณ์ทางการแพทย์เกี่ยวกับการใช้ยา imatinib เกินขนาดมีจำกัด[ 34 ]การรักษาเป็นการรักษาแบบประคับประคอง[ 34 ] Imatinib จับกับโปรตีนในพลาสมาได้สูง[ 34 ]การฟอกไตไม่น่าจะช่วยกำจัด imatinib ได้
ปฏิสัมพันธ์
ไม่แนะนำให้ใช้ในผู้ที่ใช้ ยาที่ยับยั้ง CYP3A4 อย่างรุนแรง เช่นคลาริโทรไมซินคลอแรมเฟนิคอล คีโต โคนาโซล ริโทนาเวียร์และเนฟาโซโดนเนื่องจากยานี้ต้องอาศัยCYP3A4ในการเผาผลาญ[ 27 ]ในทำนองเดียวกัน ยานี้เป็น ตัวยับยั้ง CYP3A4 , CYP2D6และCYP2C9ดังนั้นการรักษาร่วมกับสารตั้งต้นของเอนไซม์เหล่านี้อาจทำให้ความเข้มข้นของยาในพลาสมาเพิ่มขึ้น[ 27 ]เนื่องจากอิมาทินิบถูกเผาผลาญเป็นหลักโดยเอนไซม์ CYP3A4 ในตับ สารที่ส่งผลต่อการทำงานของเอนไซม์นี้จึงเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของยาในพลาสมา ตัวอย่างของยาที่เพิ่มกิจกรรมของอิมาทินิบและผลข้างเคียงโดยการปิดกั้น CYP3A4 คือคีโตโคนาโซลเช่นเดียวกับอิทราโคนาโซลคลาริโทรไมซินน้ำเกรปฟรุตและอื่นๆ ในทางกลับกัน สารกระตุ้น CYP3A4 เช่นริแฟมพิซินและเซนต์จอห์นส์เวิร์ตจะลดประสิทธิภาพของยา ทำให้เสี่ยงต่อการรักษาล้มเหลว อิมาทินิบยังทำหน้าที่เป็นสารยับยั้ง CYP3A4, 2C9 และ 2D6 ทำให้ความเข้มข้นในพลาสมาของยาอื่นๆ เพิ่มขึ้น เช่นซิมวา สแตติ นไซโคล สปอริน พิโมไซ ด์วาร์ฟารินเมโทรโปรลอลและอาจรวมถึงพาราเซตามอลยานี้ยังลดระดับพลาสมาของเลโวไทรอกซินผ่านกลไกที่ไม่ทราบแน่ชัด[ 29 ]
เช่นเดียวกับยากดภูมิคุ้มกันชนิดอื่น การใช้วัคซีนเชื้อเป็นถือเป็นข้อห้าม เนื่องจากจุลินทรีย์ในวัคซีนอาจเพิ่มจำนวนและติดเชื้อในผู้ป่วยได้ วัคซีน เชื้อตายและ วัคซีน ท็อกซอยด์ไม่มีความเสี่ยงดังกล่าว แต่ก็อาจไม่มีประสิทธิภาพภายใต้การรักษาด้วยอิมาทินิบ[ 35 ]
ไม่ควรรับประทานเกรปฟรุตและดื่มน้ำเกรปฟรุตอย่างยิ่ง เพราะจะทำให้ความเข้มข้นของอิมาทินิบในเลือดเพิ่มขึ้น[ 36 ]
เภสัชวิทยา
กลไกการออกฤทธิ์
| อิมาตินิบ | |
|---|---|
| กลไกการออกฤทธิ์ของยา | |
 โครงสร้างผลึกของไทโรซีนโปรตีนไคเนสABL (สีรุ้งปลาย N = สีน้ำเงินปลาย C = สีแดง) ที่ซับซ้อนกับอิมาทินิบ (ทรงกลม คาร์บอน = สีขาว ออกซิเจน = สีแดง ไนโตรเจน = สีน้ำเงิน) [ 37 ] | |
| การใช้เพื่อการรักษา | มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง |
| เป้าหมายทางชีวภาพ | ABL , c-kit , PDGF-R |
| กลไกการออกฤทธิ์ | สารยับยั้งไทโรซีนไคเนส |
| ลิงก์ภายนอก | |
| รหัส ATC | แอล01 เอ็กซ์อี01 |
| รหัสลิแกนด์PDB | STI: PDBe , RCSB PDB |
| LIGPLOT | 1iep |
อิมาทินิบเป็นอนุพันธ์ของ 2- ฟีนิลอะมิโนไพริมิดีนซึ่งทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งจำเพาะของเอนไซม์ไทโรซีนไคเนสหลายชนิด โดยจะเข้าไปจับกับ บริเวณออกฤทธิ์ของเอนไซม์ไทโรซีนไค เนสส่งผลให้กิจกรรมของเอนไซม์ลดลง
ในร่างกายมีเอนไซม์TKอยู่เป็นจำนวนมาก รวมถึง ตัวรับอินซูลิน ด้วย ยาอิมาทินิบมีฤทธิ์จำเพาะต่อ โดเมน TKใน ยีน abl (โปรโตออนโคยีน Abelson), c-kitและPDGF-R ( ตัวรับ ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด )
ในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดไมอีโลจีนัส โครโมโซม ฟิลาเดลเฟียทำให้เกิดโปรตีนลูกผสมระหว่างยีน ablกับยีน bcr ( breakpoint cluster region ) ซึ่งเรียกว่าbcr-ablเนื่องจากโปรตีนนี้เป็นไทโรซีนไคเนสที่ทำงานอย่างต่อเนื่อง จึงมีการใช้ยาอิมาทินิบเพื่อลดการทำงานของbcr-abl
บริเวณออกฤทธิ์ของไทโรซีนไคเนสแต่ละแห่งมีบริเวณจับกับATPกิจกรรมของเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาโดยไทโรซีนไคเนสคือการถ่ายโอนฟอสเฟต ปลาย จาก ATP ไปยัง หมู่ ไทโรซีนบนสารตั้งต้นซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าการฟอสโฟริเลชัน ของโปรตีนไทโรซีน อิมาทินิบทำงานโดยการจับใกล้กับบริเวณจับ ATP ของbcr-ablล็อกให้อยู่ในโครงสร้างแบบปิดหรือยับยั้งตัวเอง และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งกิจกรรมของเอนไซม์ของโปรตีนแบบกึ่งแข่งขัน [ 38 ] ข้อเท็จจริงนี้อธิบายว่าทำไมการกลายพันธุ์ของ BCR-ABL จำนวนมากจึงสามารถทำให้เกิดการดื้อต่ออิมาทินิบได้โดยการเปลี่ยนสมดุลไปสู่โครงสร้างแบบเปิดหรือแบบออกฤทธิ์[ 39 ]
Imatinib มีความจำเพาะต่อbcr-abl ค่อนข้างสูง แม้ว่าจะยับยั้งเป้าหมายอื่นๆ ที่กล่าวถึงข้างต้น (c-kit และ PDGF-R) รวมถึงไทโรซีนไคเนส ABL2 (ARG) และ DDR1 และ NQO2 ซึ่งเป็นออกซิโดรีดักเทสด้วย[ 40 ] Imatinib ยังยับยั้ง โปรตีน ablของเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์มะเร็ง แต่เซลล์เหล่านี้มักจะมีไทโรซีนไคเนสสำรองเพิ่มเติม ซึ่งช่วยให้พวกมันยังคงทำงานต่อไปได้แม้ว่า ไทโรซีนไคเนส abl จะถูกยับยั้งก็ตาม อย่างไรก็ตาม เซลล์มะเร็งบางชนิดมีความขึ้นอยู่กับbcr-abl [ 41 ] การยับยั้ง ไทโรซีนไคเนส bcr-ablยังกระตุ้นให้มันเข้าไปในนิวเคลียส ซึ่งมันไม่สามารถทำหน้าที่ต่อต้านอะพอพโทซิส ตามปกติ ได้ ส่งผลให้เซลล์มะเร็งตาย[ 42 ]
เส้นทางอื่นๆ ที่ได้รับผลกระทบ
เส้นทาง Bcr-Abl มีเส้นทางปลายทางหลายเส้นทางรวมถึง[ 43 ]
- เส้นทางRas/MapKซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการแบ่งตัวของเซลล์เนื่องจากการเจริญเติบโตของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นโดยไม่ขึ้นกับปัจจัยการเจริญเติบโต
- นอกจากนี้ยังส่งผลกระทบต่อเส้นทาง Src/Pax/Fak/Racด้วย ซึ่งส่งผลต่อโครงสร้างเซลล์ ทำให้เซลล์เคลื่อนที่ได้มากขึ้นและยึดเกาะกันน้อยลง
- เส้นทาง PI /PI3K/AKT/BCL-2ก็ได้รับผลกระทบเช่นกันBCL-2มีหน้าที่รักษาเสถียรภาพของไมโทคอนเดรีย ซึ่งจะช่วยยับยั้งการตายของเซลล์ด้วยกระบวนการอะพอพโทซิสและเพิ่มอัตราการอยู่รอดของเซลล์
- เส้นทางสุดท้ายที่ Bcr-Abl ส่งผลกระทบคือเส้นทาง JAK/STATซึ่งมีหน้าที่ในการเพิ่มจำนวนเซลล์[ 43 ]
เภสัชจลนศาสตร์
ยาอิมาทินิบถูกดูดซึมได้อย่างรวดเร็วเมื่อรับประทานทางปาก และมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ สูง โดย 98% ของขนาดยาที่รับประทานจะเข้าสู่กระแสเลือด การเผาผลาญยาอิมาทินิบเกิดขึ้นในตับและถูกควบคุมโดยไอโซเอนไซม์ หลายชนิด ของ ระบบ ไซโตโครม P450รวมถึงCYP3A4และในระดับที่น้อยกว่าคือCYP1A2 , CYP2D6 , CYP2C9และCYP2C19 เมตาโบไลต์หลัก คืออนุพันธ์ของ ไพเพอราซีนที่ถูกกำจัดหมู่N- เมทิล ซึ่งมีฤทธิ์เช่นกัน เส้นทางการกำจัดหลัก คือทางน้ำดีและอุจจาระ มีเพียงส่วนน้อยของยาเท่านั้นที่ถูกขับออกทางปัสสาวะ ยาอิมาทินิบส่วนใหญ่ถูกกำจัดออกในรูปของเมตาโบไลต์ มีเพียง 25% เท่านั้นที่ถูกกำจัดออกในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลงครึ่งชีวิตของยาอิมาทินิบและเมตาโบไลต์หลักคือ 18 ชั่วโมงและ 40 ชั่วโมง ตามลำดับ ยานี้ยับยั้งการทำงานของ Abelson cytoplasmic tyrosine kinase (ABL), c-Kit และตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด (PDGFR) ในฐานะสารยับยั้ง PDGFR ยา imatinib mesylate ดูเหมือนจะมีประโยชน์ในการรักษาโรคผิวหนังหลายชนิด มีรายงานว่า imatinib เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับโรคเซลล์มาสต์ FIP1L1-PDGFRalpha+ กลุ่มอาการ ไฮเปอร์อีโอซิโนฟิลิกและเดอร์มาโตไฟโบรซาร์โคมา โปรทูเบอแรนส์[ 44 ]
เคมี
สังเคราะห์
ประวัติศาสตร์
ยาอิมาทินิบถูกคิดค้นขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 1990 (การยื่นขอสิทธิบัตรครั้งแรกเกิดขึ้นในปี 1994) โดยนักวิทยาศาสตร์ที่Ciba-Geigy (ซึ่งควบรวมกิจการกับSandozในปี 1996 กลายเป็นNovartis ) ในทีมที่นำโดยนักชีวเคมีชาวอังกฤษNicholas Lydonและรวมถึง Elisabeth Buchdunger และ Jürg Zimmermann [ 45 ]และการนำไปใช้รักษา CML ได้รับการผลักดันโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งBrian DrukerจากOregon Health & Science University (OHSU) [ 46 ]การมีส่วนร่วมที่สำคัญอื่นๆ ในการพัฒนายาอิมาทินิบ ได้แก่ นักชีววิทยาAnthony R. Hunterที่Salk Institute for Biological Studiesใน La Jolla รัฐแคลิฟอร์เนีย, Carlo Gambacorti-Passeriniแพทย์ นักวิทยาศาสตร์ และนักโลหิตวิทยาที่มหาวิทยาลัย Milano Bicoccaประเทศอิตาลี, John Goldman ที่Hammersmith Hospitalในลอนดอน และต่อมาโดยCharles SawyersจากMemorial Sloan Kettering Cancer Centerในนิวยอร์ก[ 46 ] [ 47 ]
Imatinib ได้รับการพัฒนาโดยการออกแบบยาอย่างมีเหตุผลหลังจากการค้นพบ การกลายพันธุ์ ของโครโมโซมฟิลาเดลเฟียและ โปรตีน bcr-abl ที่ทำงานมากเกินไป นักวิจัยได้ทำการคัดกรองคลังสารเคมีเพื่อหาตัวยาที่จะยับยั้งโปรตีนนั้น ด้วย การคัดกรองแบบความเร็วสูงพวกเขาได้ระบุ 2-phenylaminopyrimidine สารประกอบนำร่อง นี้ ได้รับการทดสอบและดัดแปลงโดยการเพิ่มกลุ่มเมทิลและเบนซาไมด์เพื่อให้มีคุณสมบัติการจับที่ดียิ่งขึ้น ส่งผลให้ได้ imatinib [ 48 ]
เมื่อโนวาร์ติสทำการทดสอบอิมาทินิบในหนู หนูตะเภา กระต่าย สุนัข และลิงในปี 1996 พบว่ามีผลข้างเคียงที่เป็นพิษหลายประการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผลการทดสอบที่บ่งชี้ถึงความเสียหายต่อตับในสุนัขเกือบจะทำให้การพัฒนาตัวยาต้องหยุดชะงักลง อย่างไรก็ตาม ผลการทดสอบที่น่าพอใจในลิงและ เซลล์มนุษย์ ในหลอดทดลองทำให้การทดสอบในมนุษย์ดำเนินต่อไปได้[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]
การทดลองทางคลินิกครั้งแรกของ Gleevec เกิดขึ้นในปี 1998 หลังจากที่ Novartis สังเคราะห์และปล่อยยาออกมาเพียงไม่กี่กรัมให้กับ Druker อย่างไม่เต็มใจ ซึ่งเพียงพอให้เขาทำการทดลองกับผู้ป่วยประมาณหนึ่งร้อยคน[ 52 ] Mel Mann ซึ่งเข้าร่วมการทดลองทางคลินิกในเดือนสิงหาคม 1998 เป็นบุคคลที่มีชีวิตอยู่ได้นานที่สุดที่ได้รับการรักษาด้วยยานี้[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] ยานี้ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในเดือนพฤษภาคม 2001 เพียงสองปีครึ่งหลังจากยื่นคำขอขึ้นทะเบียนยาใหม่[ 45 ] [ 58 ]ในเดือนเดียวกันนั้น ยานี้ได้ขึ้นปก นิตยสาร TIMEในฐานะ "กระสุน" ที่ใช้ต่อต้านมะเร็ง Druker, Lydon และ Sawyers ได้รับรางวัล Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Awardในปี 2009 สำหรับ "การเปลี่ยนมะเร็งร้ายแรงให้กลายเป็นภาวะเรื้อรังที่จัดการได้" [ 46 ]
ระหว่างการตรวจสอบของ FDA ชื่อทางการค้าของยาสำหรับตลาดสหรัฐฯ ได้ถูกเปลี่ยนจาก "Glivec" เป็น "Gleevec" ตามคำขอของ FDA เพื่อหลีกเลี่ยงความสับสนกับGlysetซึ่งเป็นยารักษาโรคเบาหวาน[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]
มีการยื่นคำขอจดสิทธิบัตรของสวิตเซอร์แลนด์เกี่ยวกับอิมาทินิบและเกลือต่างๆ ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2535 จากนั้นจึงยื่นในสหภาพยุโรป สหรัฐอเมริกา และประเทศอื่นๆ ในเดือนมีนาคมและเมษายน พ.ศ. 2536 [ 62 ] [ 63 ]และในปี พ.ศ. 2539 สำนักงานสิทธิบัตร ของสหรัฐอเมริกาและยุโรปได้ออกสิทธิบัตรโดยระบุชื่อ Jürg Zimmermann เป็นผู้ประดิษฐ์[ 62 ] [ 64 ]
ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2540 โนวาร์ติสได้ยื่นคำขอสิทธิบัตรใหม่ในสวิตเซอร์แลนด์เกี่ยวกับรูปแบบผลึกเบต้าของอิมาทินิบเมซิเลต ( เกลือ เมซิเลต ของอิมาทินิบ) "รูปแบบผลึกเบต้า" ของโมเลกุลเป็นพอลิมอร์ฟ เฉพาะ ของอิมาทินิบเมซิเลต ซึ่งเป็นวิธีเฉพาะที่โมเลกุลแต่ละตัวเรียงตัวกันเพื่อสร้างของแข็ง นี่คือรูปแบบที่แท้จริงของยาที่ขายในชื่อ Gleevec/Glivec ซึ่งเป็นเกลือ (อิมาทินิบเมซิเลต) ตรงข้ามกับเบสอิสระ และเป็นรูปแบบผลึกเบต้าตรงข้ามกับรูปแบบอัลฟาหรือรูปแบบอื่น ๆ[ 65 ] : 3 และ 4 ในปี พ.ศ. 2541 โนวาร์ติสได้ยื่นคำขอสิทธิบัตรระหว่างประเทศโดยอ้างสิทธิ์ลำดับความสำคัญจากการยื่นในปี พ.ศ. 2540 [ 66 ] [ 67 ]สิทธิบัตรของสหรัฐอเมริกาได้รับการอนุมัติในปี พ.ศ. 2548 [ 68 ]
สังคมและวัฒนธรรม
เศรษฐศาสตร์
ในปี 2556 ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งมากกว่า 100 คนได้ตีพิมพ์จดหมายในวารสาร Bloodโดยระบุว่าราคายาต้านมะเร็งตัวใหม่หลายชนิด รวมถึง imatinib นั้นสูงมากจนคนในสหรัฐอเมริกาไม่สามารถซื้อได้ และระดับราคาและผลกำไรนั้นสูงเกินกว่าจะถือว่าผิดศีลธรรม ผู้ลงนามในจดหมายฉบับนี้ ได้แก่ Brian Druker, Carlo Gambacorti-Passerini และ John Goldman ผู้พัฒนา imatinib [ 69 ] [ 70 ]พวกเขาเขียนว่าในปี 2544 imatinib มีราคา30,000 ดอลลาร์สหรัฐ(เทียบเท่ากับ 54,548 ดอลลาร์สหรัฐในปี 2568)ต่อปี ซึ่งอิงตามราคาของinterferonซึ่งเป็นการรักษามาตรฐานในขณะนั้น และด้วยราคานี้ Novartis จะสามารถคืนทุนค่าใช้จ่ายในการพัฒนาเบื้องต้นได้ภายในสองปี พวกเขาเขียนว่าหลังจากที่กลายเป็นสินค้าขายดีอย่างไม่คาดคิด โนวาร์ติสได้เพิ่มราคาเป็น92,000 ดอลลาร์(เทียบเท่ากับ 129,019 ดอลลาร์ในปี 2025)ต่อปีในปี 2012 โดยมีรายได้ต่อปี 4.7 พันล้าน ดอลลาร์ แพทย์คนอื่นๆ ได้บ่นเกี่ยวกับราคา[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]
Druker ซึ่งเป็นผู้นำการศึกษาทางคลินิก ไม่เคยได้รับค่าลิขสิทธิ์หรือผลกำไรใดๆ จากความสำเร็จของยา[ 74 ]
จากการวิเคราะห์ที่จัดทำโดย Stacie Dusetzina จากมหาวิทยาลัยนอร์ทแคโรไลนาที่แชเปลฮิลล์ สำหรับ The Washington Post พบว่า ในปี 2016 ราคาขายส่งเฉลี่ยเพิ่มขึ้นเป็น120,000 ดอลลาร์สหรัฐ(เทียบเท่ากับ 160,982 ดอลลาร์สหรัฐในปี 2025) ต่อปี เมื่อยาคู่แข่งเข้าสู่ตลาด ยาเหล่านั้นถูกขายในราคาที่สูงขึ้นเพื่อสะท้อนถึงจำนวนประชากรที่ลดลงและโนวาร์ติสได้ขึ้นราคายา Gleevec เพื่อให้ตรงกับยาเหล่านั้น[ 75 ]
การวิเคราะห์ทางเศรษฐกิจในปี 2012 ที่ได้รับทุนสนับสนุนจาก Bristol-Myers Squibb ประเมินว่าการค้นพบและการพัฒนายา imatinib และยาที่เกี่ยวข้องได้สร้างมูลค่าทางสังคมถึง 143 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ โดยมีต้นทุนสำหรับผู้บริโภคประมาณ 14 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ ตัวเลข 143 พันล้านดอลลาร์สหรัฐนี้อิงตามข้อได้เปรียบด้านการอยู่รอดที่คาดการณ์ไว้ 7.5 ถึง 17.5 ปีที่ได้รับจากการรักษาด้วย imatinib และรวมถึงมูลค่า (คิดลดที่ 3% ต่อปี) ของผลประโยชน์ต่อเนื่องต่อสังคมหลังจากสิทธิบัตร imatinib หมดอายุ[ 76 ]
ราคาสำหรับ ยา Gleevec ขนาด 100 มก. ในระดับสากลมีตั้งแต่ 20 ถึง 30 ดอลลาร์สหรัฐ[ 77 ]แม้ว่ายา imatinib ทั่วไปจะมีราคาถูกกว่า โดยต่ำสุดอยู่ที่ 2 ดอลลาร์สหรัฐต่อเม็ด[ 78 ]
ประเด็นถกเถียง
การฟ้องร้องคดีสิทธิบัตรในอินเดีย
โนวาร์ติสต่อสู้คดีที่ยืดเยื้อและเป็นที่ถกเถียงกันเป็นเวลาเจ็ดปีเพื่อจดสิทธิบัตรยา Gleevec ในอินเดีย และนำคดีนี้ขึ้นสู่ศาลฎีกาของอินเดียคำขอจดสิทธิบัตรที่เป็นประเด็นสำคัญของคดีนี้ถูกยื่นโดยโนวาร์ติสในอินเดียในปี 1998 หลังจากที่อินเดียตกลงเข้าร่วมองค์การการค้าโลกและปฏิบัติตามมาตรฐานทรัพย์สินทางปัญญาทั่วโลกภายใต้ ข้อตกลง TRIPSในฐานะส่วนหนึ่งของข้อตกลงนี้ อินเดียได้ทำการเปลี่ยนแปลงกฎหมายสิทธิบัตร ซึ่งการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญที่สุดคือ ก่อนการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ ไม่อนุญาตให้จดสิทธิบัตรผลิตภัณฑ์ แต่หลังจากนั้นอนุญาตให้จดสิทธิบัตรได้แม้จะมีข้อจำกัด การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มีผลบังคับใช้ในปี 2005 ดังนั้นคำขอจดสิทธิบัตรของโนวาร์ติสจึงถูกเก็บไว้ใน "กล่องจดหมาย" ร่วมกับคำขออื่นๆ จนถึงเวลานั้น ภายใต้ขั้นตอนที่อินเดียกำหนดขึ้นเพื่อจัดการการเปลี่ยนแปลง อินเดียยังได้ผ่านการแก้ไขกฎหมายสิทธิบัตรบางประการในปี 2005 ก่อนที่กฎหมายจะมีผลบังคับใช้[ 79 ] [ 80 ]
คำขอจดสิทธิบัตร[ 67 ] [ 81 ]อ้างถึงรูปแบบสุดท้ายของ Gleevec (รูปแบบผลึกเบต้าของ imatinib mesylate ) [ 82 ] : 3 ในปี 1993 ในช่วงเวลาที่อินเดียไม่อนุญาตให้จดสิทธิบัตรผลิตภัณฑ์ Novartis ได้จดสิทธิบัตร imatinib โดย ระบุ เกลืออย่างคลุมเครือในหลายประเทศ แต่ไม่สามารถจดสิทธิบัตรในอินเดียได้[ 62 ] [ 64 ]ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างคำขอจดสิทธิบัตรทั้งสองฉบับคือ คำขอจดสิทธิบัตรปี 1998 ระบุไอออนคู่ (Gleevec เป็นเกลือเฉพาะ – imatinib mesylate) ในขณะที่คำขอจดสิทธิบัตรปี 1993 ไม่ได้อ้างถึงเกลือเฉพาะใดๆ และไม่ได้กล่าวถึง mesylate และคำขอจดสิทธิบัตรปี 1998 ระบุรูปแบบของแข็งของ Gleevec – วิธีที่โมเลกุลแต่ละตัวถูกบรรจุรวมกันเป็นของแข็งเมื่อตัวยาถูกผลิต (ซึ่งแยกต่างหากจากกระบวนการที่ตัวยาถูกปรุงเป็นยาเม็ดหรือแคปซูล) – ในขณะที่คำขอจดสิทธิบัตรปี 1993 ไม่ได้ระบุ รูปแบบของแข็งของอิมาทินิบเมซิเลตใน Gleevec คือเบต้าคริสตัลไลน์[ 83 ]
ตามข้อตกลง TRIPS โนวาร์ติสได้ยื่นขอสิทธิ์การตลาดแต่เพียงผู้เดียว (EMR) สำหรับ Gleevec จากสำนักงานสิทธิบัตรของอินเดีย และได้รับ EMR ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2546 [ 84 ]โนวาร์ติสใช้ EMR เพื่อขอรับคำสั่งซื้อจากผู้ผลิตยาสามัญบางรายที่ได้วางจำหน่าย Gleevec ในอินเดียแล้ว[ 85 ] [ 86 ]
เมื่อการตรวจสอบคำขอสิทธิบัตรของโนวาร์ติสเริ่มต้นขึ้นในปี 2548 คำขอดังกล่าวก็ถูกโจมตีทันทีจากฝ่ายคัดค้านที่ริเริ่มโดยบริษัทผลิตยาสามัญที่จำหน่าย Gleevec ในอินเดียอยู่แล้ว และจากกลุ่มผู้สนับสนุน คำขอถูกปฏิเสธโดยสำนักงานสิทธิบัตรและคณะกรรมการอุทธรณ์ เหตุผลสำคัญในการปฏิเสธคือส่วนหนึ่งของกฎหมายสิทธิบัตรของอินเดียที่สร้างขึ้นโดยการแก้ไขในปี 2548 ซึ่งอธิบายถึงความสามารถในการจดสิทธิบัตรของการใช้ยาที่รู้จักในรูปแบบใหม่และการดัดแปลงยาที่รู้จัก มาตรา 3d ระบุว่าสิ่งประดิษฐ์ดังกล่าวสามารถจดสิทธิบัตรได้ก็ต่อเมื่อ "มีคุณสมบัติที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในด้านประสิทธิภาพ" [ 85 ] [ 87 ]ในช่วงหนึ่ง โนวาร์ติสได้ฟ้องศาลเพื่อพยายามเพิกถอนมาตรา 3d โดยโต้แย้งว่าบทบัญญัติดังกล่าวคลุมเครืออย่างไม่เป็นไปตามรัฐธรรมนูญและละเมิด TRIPS โนวาร์ติสแพ้คดีนั้นและไม่ได้อุทธรณ์[ 88 ]โนวาร์ติสได้อุทธรณ์การปฏิเสธของสำนักงานสิทธิบัตรต่อศาลฎีกาของอินเดีย ซึ่งรับพิจารณาคดี
คดีของศาลฎีกาขึ้นอยู่กับการตีความมาตรา 3d ศาลฎีกาได้ออกคำตัดสินในปี 2556 โดยวินิจฉัยว่าสารที่โนวาร์ติสต้องการจดสิทธิบัตรนั้นเป็นการดัดแปลงยาที่เป็นที่รู้จักอยู่แล้ว (รูปแบบดิบของอิมาทินิบ ซึ่งเปิดเผยต่อสาธารณะในคำขอจดสิทธิบัตรปี 2536 และในบทความทางวิทยาศาสตร์) โนวาร์ติสไม่ได้แสดงหลักฐานความแตกต่างในประสิทธิภาพการรักษา ระหว่างรูปแบบสุดท้ายของกลีเวคกับรูปแบบดิบของอิมาทินิบ ดังนั้นสำนักงานสิทธิบัตรและศาลชั้นต้นจึงปฏิเสธคำขอจดสิทธิบัตรอย่างถูกต้อง[ 89 ]
วิจัย
การศึกษาหนึ่งแสดงให้เห็นว่า imatinib mesylate มีประสิทธิภาพในผู้ป่วยโรคมาสโตไซโตซิส แบบทั่วร่างกาย รวมถึงผู้ที่มีการกลายพันธุ์ D816V ใน c-KIT [ 90 ]อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก imatinib จับกับไทโรซีนไคเนสเมื่ออยู่ในสภาวะที่ไม่ทำงาน และ c-KIT ที่กลายพันธุ์ D816V นั้นทำงานอยู่ตลอดเวลา imatinib จึงไม่ยับยั้งกิจกรรมไคเนสของ c-KIT ที่กลายพันธุ์ D816V อย่างไรก็ตาม ประสบการณ์แสดงให้เห็นว่า imatinib มีประสิทธิภาพน้อยกว่ามากในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์นี้ และผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์นี้คิดเป็นเกือบ 90% ของผู้ป่วยโรคมาสโตไซโตซิส
ในตอนแรกคิดว่าอิมาทินิบอาจมีบทบาทในการรักษาความดันโลหิตสูงในปอดมีการแสดงให้เห็นว่าสามารถลดทั้งภาวะกล้ามเนื้อเรียบโตเกินขนาดและภาวะเซลล์เพิ่มจำนวนของหลอดเลือดปอดในกระบวนการของโรคต่างๆ รวมถึงความดันโลหิตสูงในปอดที่เกิดจาก โรค ตับ[ 91 ]อย่างไรก็ตาม การทดลองใช้อิมาทินิบในระยะยาวในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงปอดนั้นไม่ประสบความสำเร็จ และมีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงและไม่คาดคิดเกิดขึ้นบ่อยครั้ง ซึ่งรวมถึงภาวะเลือดออกใต้เยื่อหุ้มสมอง 6 ราย และการเสียชีวิต 17 รายในระหว่างหรือภายใน 30 วันหลังจากสิ้นสุดการศึกษา[ 92 ]
ในโรคหนังแข็งทั่วร่างกายยานี้ได้รับการทดสอบเพื่อศักยภาพในการชะลอการเกิดพังผืดในปอด ในห้องปฏิบัติการ มีการใช้ imatinib เป็นตัวแทนทดลองเพื่อยับยั้งปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด (PDGF) โดยการยับยั้งตัวรับ (PDGF-Rβ) หนึ่งในผลของยานี้คือการชะลอการเกิดหลอดเลือดแดงแข็งในหนูที่ไม่มี[ 93 ]หรือมีโรคเบาหวาน[ 94 ]
การศึกษาทดลองในหนูชี้ให้เห็นว่าอิมาทินิบและยาที่เกี่ยวข้องอาจมีประโยชน์ในการรักษาโรคฝีดาษหากเกิดการระบาดขึ้น[ 95 ]
การศึกษา ในหลอดทดลองพบว่า imatinib เวอร์ชันที่ดัดแปลงแล้วสามารถจับกับโปรตีนกระตุ้นแกมมา-ซีเครเทส ( GSAP ) ได้ GSAP จะเพิ่มการผลิตและการสะสมของ คราบ เบต้า-อะไมลอย ด์ที่เป็นพิษต่อระบบประสาทอย่างเลือกสรร ซึ่งบ่งชี้ว่าโมเลกุลที่กำหนดเป้าหมาย GSAP และสามารถผ่านเข้าสู่สมองได้นั้นอาจเป็นตัวยาบำบัดที่มีศักยภาพในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ [ 96 ] การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งชี้ให้เห็นว่า imatinib อาจไม่จำเป็นต้องผ่านเข้าสู่สมองเพื่อให้มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ เนื่องจากการวิจัยระบุว่าการผลิตเบต้า-อะไมลอยด์อาจเริ่มต้นในตับ การทดสอบในหนูแสดงให้เห็นว่า imatinib มีประสิทธิภาพในการลดเบต้า-อะไมลอยด์ในสมอง [ 97 ]ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าการลดเบต้า-อะไมลอยด์เป็นวิธีการรักษาโรคอัลไซเมอร์ที่ได้ผลหรือไม่ เนื่องจากวัคซีนต่อต้านเบต้า-อะไมลอยด์แสดงให้เห็นว่าสามารถกำจัดคราบพลัคออกจากสมองได้โดยไม่มีผลต่ออาการของโรคอัลไซเมอร์ [ 98 ]
สูตรของอิมาทินิบที่มีไซโคลเดกซ์ทริน (แคปติซอล) เป็นตัวนำเพื่อเอาชนะอุปสรรคเลือด-สมองได้แสดงให้เห็นถึงการย้อนกลับของความทนต่อโอปิออยด์ในการศึกษาในหนูในปี 2012 [ 99 ]
Imatinib เป็นยาที่อยู่ระหว่างการทดลองในการรักษาเนื้องอกเดสมอยด์หรือ ไฟโบรมาโตซิ สชนิดรุนแรง[ 100 ]
นอกจากนี้ Imatinib ยังได้รับการศึกษาในฐานะการบำบัดที่มีศักยภาพสำหรับโรคกล้ามเนื้อเสื่อม Duchenne-Meryon ใน การวิจัยหนู mdx ในระยะแรก พบว่า Imatinib ช่วยลดการอักเสบ การตายของกล้ามเนื้อ และพังผืด พร้อมทั้งเพิ่มความแข็งแรงในการจับ[ 101 ]
นิรุกติศาสตร์
คำ ว่า -tinibมาจากรากศัพท์ที่อ้างอิงถึงการออกฤทธิ์ของยาในฐานะสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส (TYK) [ 102 ]
ลิงก์ภายนอก
- "อิมาตินิบ เมซิเลต"สถาบันมะเร็งแห่งชาติ 5 ตุลาคม 2549