วิถีการส่งสัญญาณฮิปโป (Hippo signaling pathway ) หรือที่รู้จักกันในชื่อวิถี การส่งสัญญาณ ซัลวาดอร์-วาร์ตส์-ฮิปโป ( SWH ) เป็นวิถีการส่งสัญญาณที่ควบคุม ขนาด ของอวัยวะในสัตว์ผ่านการควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์และการตายของ เซลล์ วิถีการส่งสัญญาณนี้ได้ชื่อมาจากส่วนประกอบสำคัญอย่างหนึ่งในการส่งสัญญาณ นั่นคือโปรตีนไคเนสฮิปโป (Hpo) การกลายพันธุ์ในยีนนี้ทำให้เกิด การเจริญเติบโต ของเนื้อเยื่อ มาก เกินไปหรือลักษณะ คล้าย " ฮิปโปโปเตมัส "

คำถามพื้นฐานในชีววิทยาการพัฒนาคือ อวัยวะรู้ได้อย่างไรว่าจะหยุดการเจริญเติบโตหลังจากถึงขนาดที่กำหนด การเจริญเติบโตของอวัยวะอาศัยกระบวนการหลายอย่างที่เกิดขึ้นในระดับเซลล์ รวมถึงการแบ่งเซลล์และการตายของเซลล์ตามโปรแกรม (หรืออะพอพโทซิส) เส้นทางการส่งสัญญาณ Hippo มีส่วนเกี่ยวข้องในการยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์และส่งเสริมอะพอพโทซิส เนื่องจากมะเร็งหลายชนิดมีลักษณะเด่นคือการแบ่งเซลล์ที่ไม่ถูกควบคุม เส้นทางการส่งสัญญาณนี้จึงมีความสำคัญมากขึ้นเรื่อยๆ ในการศึกษามะเร็งของ มนุษย์ ^{[ 1 ]}เส้นทาง Hippo ยังมีบทบาทสำคัญในการสร้างใหม่และการขยายตัวของเซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์ต้นกำเนิดเฉพาะเนื้อเยื่อ^{[ 2 ]}

วิถีการส่งสัญญาณ Hippo ดูเหมือนจะมีการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงแม้ว่าส่วนประกอบส่วนใหญ่ของวิถี Hippo จะถูกระบุในแมลงวันผลไม้ ( Drosophila melanogaster ) โดยใช้การคัดกรองทางพันธุกรรม แบบโมเสก แต่ต่อมาก็ได้มีการค้นพบออ ร์โธล็อกของส่วนประกอบเหล่านี้ (ยีนที่เกี่ยวข้องผ่านเหตุการณ์การแยกสายพันธุ์ และดังนั้นจึงมีแนวโน้มที่จะคงหน้าที่เดียวกันในสายพันธุ์ ต่างๆ ) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมดังนั้น การกำหนดขอบเขตของวิถีนี้ในDrosophilaจึงช่วยในการระบุยีนจำนวนมากที่ทำหน้าที่เป็นยีนก่อมะเร็งหรือยีนยับยั้งเนื้องอกในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

เส้นทาง Hippo ประกอบด้วย ลำดับการทำงานของ ไคเนส หลัก ซึ่ง Hpo จะทำการฟอสโฟรีเลต (Drosophila) โปรตีนไคเนส Warts (Wts) ^{[ 3 ] [ 4 ]} Hpo (MST1/2 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) เป็นสมาชิกของตระกูล Ste-20 ของโปรตีนไคเนส กลุ่มไคเนสเซริน/ทรีโอนีน ที่มีการอนุรักษ์สูงนี้ ควบคุมกระบวนการต่างๆ ในเซลล์หลายอย่าง รวมถึงการเพิ่มจำนวนเซลล์ การตายของเซลล์ และการตอบสนองต่อความเครียดต่างๆ^{[ 5 ]}เมื่อถูกฟอสโฟรีเลตแล้ว Wts ( LATS1 /2 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) จะทำงาน Misshapen (Msn, MAP4K4/6/7 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) และ Happyhour (Hppy, MAP4K1/2/3/5 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) ทำงานควบคู่ไปกับ Hpo เพื่อกระตุ้น Wts ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Wts เป็นไคเนสที่เกี่ยวข้องกับ DBF-2 ในนิวเคลียส ไคเนสเหล่านี้เป็นที่รู้จักกันดีว่าเป็นตัวควบคุมการดำเนินไปของวงจรเซลล์ การเจริญเติบโต และการพัฒนา^{[ 9 ]}โปรตีนสองชนิดเป็นที่ทราบกันว่าช่วยกระตุ้นการทำงานของ Wts ได้แก่ Salvador (Sav) และ Mob ซึ่งเป็นสารยับยั้งเนื้องอก (Mats) Sav ( SAV1ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) เป็น โปรตีนที่มี โดเมน WWซึ่งหมายความว่าโปรตีนนี้มีลำดับของกรดอะมิโนที่ทริปโตเฟนและโพรลีนที่ไม่เปลี่ยนแปลงได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูง^{[ 10 ]} Hpo สามารถจับกับและฟอสโฟรีเลต Sav ซึ่งอาจทำหน้าที่เป็นโปรตีนโครงสร้างเนื่องจากการโต้ตอบระหว่าง Hpo-Sav นี้ส่งเสริมการฟอสโฟรีเลตของ Wts ^{[ 11 ]} Hpo ยังสามารถฟอสโฟรีเลตและกระตุ้น Mats (MOBKL1A/B ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) ซึ่งช่วยให้ Mats สามารถเชื่อมโยงและเสริมสร้างกิจกรรมไคเนสของ Wts ได้^{[ 12 ]}

Wts ที่ถูกกระตุ้นแล้วสามารถไปฟอสโฟรีเลตและยับยั้งการทำงานของโคแอคติเวเตอร์การถอดรหัส Yorkie (Yki) ได้ Yki ไม่สามารถจับกับ DNA ได้ด้วยตัวเอง ในสภาวะที่ทำงานอยู่ Yki จะจับกับปัจจัยการถอดรหัส Scalloped (Sd) และคอมเพล็กซ์ Yki-Sd จะถูกจัดตำแหน่งไปยังนิวเคลียส ซึ่งช่วยให้มีการแสดงออกของยีนหลายตัวที่ส่งเสริมการเจริญเติบโตของอวัยวะ เช่นไซคลิน Eซึ่งส่งเสริมความก้าวหน้าของวงจรเซลล์ และdiap1 ( โปรตีนยับยั้งการตายของเซลล์ Drosophila -1) ซึ่งตามชื่อของมันบ่งบอกว่าป้องกันการตายของเซลล์^{[ 13 ]} Yki ยังกระตุ้นการแสดงออกของไมโครอาร์เอ็นเอbantam ซึ่งเป็นตัวควบคุมการเจริญเติบโตเชิงบวกที่ส่งผลต่อจำนวนเซลล์โดยเฉพาะ^{[ 14 ] [ 15 ]}ดังนั้น การยับยั้งการทำงานของ Yki โดย Wts จะยับยั้งการเจริญเติบโตผ่านการยับยั้งการถอดรหัสของตัวควบคุมการเจริญเติบโตเหล่านี้ โดยการฟอสโฟรีเลต Yki ที่ซีรีน 168 Wts จะส่งเสริมการเชื่อมโยงของ Yki กับโปรตีน 14-3-3ซึ่งช่วยยึด Yki ไว้ในไซโตพลาสซึมและป้องกันการขนส่งไปยังนิวเคลียส ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ออร์โธล็อกของ Yki สองตัวคือโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Yes (YAP) และโคแอคติเวเตอร์การถอดรหัสที่มีโมทีฟการจับ PDZ ( WWTR1 หรือที่รู้จักกันในชื่อ TAZ ) ^{[ 16 ]}เมื่อถูกกระตุ้น YAP และ TAZ สามารถจับกับปัจจัยการถอดรหัสหลายตัวรวมถึงp73 , Runx2และ TEAD หลายตัว^{[ 17 ]} YAP ควบคุมการแสดงออกของ Hoxa1 และ Hoxc13 ในเซลล์เยื่อบุผิวของหนูและมนุษย์ในร่างกายและในหลอดทดลอง^{[ 18 ]}

ตัวควบคุมต้นน้ำของลำดับการทำงานของไคเนส Hpo/Wts หลัก ได้แก่โปรตีนทรานส์เมมเบรนFatและโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์หลายชนิด Fat (FAT1-4 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) ซึ่งเป็นแคดเฮริน ที่ผิดปกติ อาจทำหน้าที่เป็นตัวรับ แม้ว่าจะยังไม่สามารถระบุลิแกนด์ ภายนอกเซลล์ได้อย่างชัดเจน โปรตีนพื้นผิวเซลล์ที่ยึดด้วย GPIอย่างไกลพิแคน-3 (GPC3) เป็นที่ทราบกันว่ามีปฏิสัมพันธ์กับ Fat1 ในมะเร็งตับของมนุษย์^{[ 19 ]}นอกจากนี้ยังพบว่า GPC3 ปรับเปลี่ยนการส่งสัญญาณ Yap ในมะเร็งตับ^{[ 20 ]}แม้ว่า Fat จะเป็นที่ทราบกันว่าจับกับแคดเฮรินที่ผิดปกติอีกตัวหนึ่งคือDachsous (Ds) ในระหว่างการสร้างรูปแบบเนื้อเยื่อ^{[ 21 ]}แต่ก็ยังไม่ชัดเจนว่า Ds มีบทบาทอย่างไรในการควบคุมการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อ อย่างไรก็ตาม Fat ได้รับการยอมรับว่าเป็นตัวควบคุมต้นน้ำของเส้นทาง Hpo Fat กระตุ้น Hpo ผ่านโปรตีนส่วนปลาย Expanded (Ex; FRMD6/Willin ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) Ex ทำปฏิกิริยากับโปรตีนที่อยู่บริเวณส่วนปลายอีก 2 ชนิด ได้แก่ Kibra ( KIBRAในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) และMerlin (Mer; NF2 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ Kibra-Ex-Mer (KEM) ทั้ง Ex และ Mer เป็น โปรตีนที่มี โดเมน FERMในขณะที่ Kibra เช่นเดียวกับ Sav เป็นโปรตีนที่มีโดเมน WW ^{[ 22 ]}คอมเพล็กซ์ KEM ทำปฏิกิริยากับแคสเคดไคเนส Hpo ทางกายภาพ ทำให้แคสเคดไคเนสหลักอยู่บริเวณเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อการกระตุ้น^{[ 23 ]}นอกจากนี้ Fat อาจควบคุม Wts ได้อย่างอิสระจาก Ex/Hpo ผ่านการยับยั้งไมโอซิน Dachs ที่ไม่ธรรมดา โดยปกติ Dachs สามารถจับกับและส่งเสริมการย่อยสลายของ Wts ได้^{[ 24 ]}

ในแมลงวันผลไม้ เส้นทางการส่งสัญญาณ Hippo เกี่ยวข้องกับลำดับการทำงานของไคเนสที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนไคเนส Salvador (Sav) , Warts (Wts) และ Hippo (Hpo) ^{[ 25 ]} ยีนหลายตัวที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณ Hippo ได้รับการยอมรับว่าเป็นยีนยับยั้งเนื้องอกในขณะที่ Yki/YAP/TAZ ถูกระบุว่าเป็นยีนก่อมะเร็ง YAP/TAZ สามารถเปลี่ยนเซลล์มะเร็งให้กลายเป็นเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งได้^{[ 26 ]}พบว่า YAP มีระดับสูงขึ้นในมะเร็งบางชนิดในมนุษย์ รวมถึงมะเร็งเต้านมมะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งตับ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}สิ่งนี้อาจอธิบายได้จากบทบาทที่เพิ่งได้รับการกำหนดของ YAP ในการเอาชนะการยับยั้งการสัมผัสซึ่งเป็นคุณสมบัติการควบคุมการเจริญเติบโตพื้นฐานของเซลล์ปกติในหลอดทดลองและในร่างกายซึ่งการแพร่กระจายจะหยุดลงหลังจากที่เซลล์ถึงจุดอิ่มตัว^{[ 30 ]} (ในการเพาะเลี้ยง) หรือครอบครองพื้นที่ว่างสูงสุดภายในร่างกายและสัมผัสกัน โดยทั่วไปแล้ว คุณสมบัตินี้จะหายไปในเซลล์มะเร็ง ทำให้เซลล์เหล่านั้นแพร่กระจายอย่างควบคุมไม่ได้^{[ 31 ]}ในความเป็นจริง การแสดงออกเกินของ YAP จะต่อต้านการยับยั้งการสัมผัส^{[ 32 ]}

ส่วนประกอบของเส้นทางที่ได้รับการยอมรับว่าเป็นยีนยับยั้งเนื้องอกจำนวนมากมีการกลายพันธุ์ในมะเร็งของมนุษย์ ตัวอย่างเช่น พบการกลายพันธุ์ใน Fat4 ในมะเร็งเต้านม^{[ 33 ]}ในขณะที่ NF2 มีการกลายพันธุ์ในชวันโนมา แบบครอบครัว และ แบบสุ่ม ^{[ 34 ]}นอกจากนี้ เซลล์มะเร็งของมนุษย์หลายสายพันธุ์ยังก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ของโปรตีน SAV1 และ MOBK1B ^{[ 35 ] [ 36 ]}อย่างไรก็ตาม งานวิจัยล่าสุดโดยMarc Kirschnerและ Taran Gujral ได้แสดงให้เห็นว่าส่วนประกอบของเส้นทาง Hippo อาจมีบทบาทที่ซับซ้อนมากขึ้นในมะเร็งมากกว่าที่เคยคิดไว้ การปิดใช้งานเส้นทาง Hippo ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของยาต้านมะเร็งที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA จำนวน 15 ชนิด โดยส่งเสริมการกักเก็บเคมีบำบัด^{[ 37 ]}ในการศึกษาอีกชิ้นหนึ่ง พบว่าไคเนสของเส้นทาง Hippo LATS1/2 ยับยั้งภูมิคุ้มกันมะเร็งในหนู^{[ 38 ]}อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่ทุกการศึกษาที่สนับสนุนบทบาทของสัญญาณ Hippo ในการส่งเสริมการเกิดมะเร็ง ตัวอย่างเช่น ในมะเร็งตับมีการเสนอแนะว่า การกลายพันธุ์ ของ AXIN1จะกระตุ้นการทำงานของเส้นทางส่งสัญญาณ Hippo ซึ่งส่งเสริมการพัฒนาของมะเร็ง แต่การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าไม่สามารถตรวจพบผลดังกล่าวได้^{[ 39 ]}ดังนั้น บทบาทที่แท้จริงของการส่งสัญญาณ Hippo ในกระบวนการของมะเร็งจึงยังต้องรอการอธิบายเพิ่มเติม

หัวใจเป็นอวัยวะแรกที่เกิดขึ้นระหว่างการพัฒนาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม หัวใจที่มีขนาดและการทำงานที่เหมาะสมมีความสำคัญตลอดช่วงชีวิต การสูญเสียเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจเนื่องจากบาดเจ็บหรือโรคต่างๆ นำไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลว ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตของมนุษย์ น่าเสียดายที่ศักยภาพในการสร้างใหม่ของหัวใจผู้ใหญ่มีจำกัด วิถีฮิปโป (Hippo pathway) เป็นลำดับการส่งสัญญาณที่เพิ่งถูกค้นพบ ซึ่งมีบทบาทที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ในเชิงวิวัฒนาการในการควบคุมขนาดของอวัยวะ โดยการยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ ส่งเสริมการตายของเซลล์ ควบคุมชะตากรรมของเซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์บรรพบุรุษ และในบางกรณี จำกัดขนาดของเซลล์ งานวิจัยชี้ให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของวิถีนี้ในการควบคุมการเพิ่มจำนวนของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจและขนาดของหัวใจ การปิดใช้งานวิถีฮิปโปหรือการกระตุ้นตัวกระตุ้นปลายทางของมัน คือ โปรตีน Yes-associated protein transcription coactivator จะช่วยปรับปรุงการสร้างใหม่ของหัวใจ สัญญาณต้นทางที่รู้จักกันหลายอย่างของวิถีฮิปโป เช่น ความเครียดทางกล การส่งสัญญาณของตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G และความเครียดจากออกซิเดชันเป็นที่ทราบกันดีว่ามีบทบาทสำคัญในสรีรวิทยาของหัวใจ นอกจากนี้ โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Yes ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถควบคุมชะตากรรมของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจผ่านกลไกการถอดรหัสหลายอย่าง^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

โปรดทราบว่าโปรตีน Hippo TAZ มักถูกเข้าใจผิดว่าเป็นยีน TAZ ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับวิถี Hippo ยีน TAZ สร้างโปรตีนทาฟัซซิน ชื่อยีนอย่างเป็นทางการของโปรตีน Hippo TAZ คือ WWTR1 นอกจากนี้ ชื่ออย่างเป็นทางการของ MST1 และ MST2 คือ STK4 และ STK3 ตามลำดับ ฐานข้อมูลทางชีวสารสนเทศทั้งหมดใช้สัญลักษณ์ยีนอย่างเป็นทางการ และแหล่งจำหน่ายเชิงพาณิชย์สำหรับไพรเมอร์ PCRหรือsiRNAก็ใช้ชื่อยีนอย่างเป็นทางการเช่นกัน