โทลคาโปน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	ทัสมา
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a698036
ข้อมูลใบอนุญาต	สหภาพยุโรป  EMA : โดย INN  เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : โทลคาโปน
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : B3
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
รหัส ATC	N04BX01 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	ออสเตรเลีย : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) BR : ประเภท C1 (สารควบคุมอื่นๆ) [ 1 ] สหราชอาณาจักร : POM (ต้องมีใบสั่งยา) [ 2 ] สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 3 ] สหภาพยุโรป :ยาตามใบสั่งแพทย์เท่านั้น
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	65%
การจับโปรตีน	>99.9%
การเผาผลาญ	ตับ (ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับกระบวนการกลูคูโรนิเดชัน)
ครึ่งชีวิตการกำจัด	2-3 ชั่วโมง
การขับถ่าย	ปัสสาวะ (60%), อุจจาระ (40%); มีเพียง 0.5% เท่านั้นที่อยู่ในรูปที่ไม่ถูกเผาผลาญ
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (3,4-ไดไฮดรอกซี-5-ไนโตรฟีนิล)(4-เมทิลฟีนิล)เมทาโนน
หมายเลข CAS	134308-13-7 วาย
PubChem CID	4659569
ไออูฟาร์/บีพีเอส	6646
ดรักแบงค์	DB00323 วาย
เคมสไปเดอร์	3848682 วาย
มหาวิทยาลัย	CIF6334OLY
เคกก์	D00786 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล1324 วาย
ลิแกนด์ PDB	TCW ( PDBe , RCSB PDB )
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID3023685
บัตรข้อมูล ECHA	100.222.604
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 14 H 11 N O 5
มวลโมลาร์	273.244  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
จุดหลอมเหลว	143 ถึง 146 องศาเซลเซียส (289 ถึง 295 องศาฟาเรนไฮต์)
ความสามารถในการละลายในน้ำ	ไม่ละลาย
รอยยิ้ม [O-][N+](=O)c2cc(C(=O)c1ccc(cc1)C)cc(O)c2O
อินชิ นิ้ว=1S/C14H11NO5/c1-8-2-4-9(5-3-8)13(17)10-6-11(15(19)20)14(18)12(16)7-10/h2-7,16,18H,1H3 วาย คีย์: MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N วาย
(ตรวจสอบ)

โทลคาโพนซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าว่าแทสมาร์เป็นยาที่ใช้รักษาโรคพาร์กินสัน (PD) เป็นสารยับยั้งเอนไซม์คาเทโคล- โอ-เมทิลทราน สเฟอเรส (COMT) ชนิดไนโตรคาเทคอลที่มีฤทธิ์เฉพาะเจาะจงและย้อนกลับได้ ^{[ 4 ]}พบว่ามีพิษต่อตับอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งนำไปสู่การระงับใบอนุญาตการตลาดในหลายประเทศ

โทลคาโพนดูเหมือนจะมีฤทธิ์เฉพาะที่บริเวณรอบนอกแต่ยังคงสามารถผ่านเข้าไปในสมองได้ในปริมาณมาก และพบว่าสามารถยับยั้ง COMT ส่วนกลางได้เช่นกัน^{[ 5 ] [ 6 ]}เมื่อเปรียบเทียบกับเอนทาคาโพนซึ่งเป็นสารยับยั้ง COMT ไนโตรคาเทคอลอีกชนิดหนึ่ง โทลคาโพนมีครึ่งชีวิตที่ยาวนานกว่า (2.9 ชั่วโมง เทียบกับ 0.8 ชั่วโมง) และสามารถแทรกซึมเข้าไปในสมองได้ดีกว่า โดยออกฤทธิ์ทั้งในระบบประสาทส่วนกลางและบริเวณรอบนอก^{[ 7 ]}อย่างไรก็ตาม เอนทาคาโพนมีความเป็นพิษต่อตับน้อยกว่า

Tolcapone ใช้ในการรักษาโรคพาร์กินสันโดยใช้ร่วมกับยาเลโวโดปา/คาร์บิโดปาหรือเลโวโดปา/ เบนเซรา ไซด์ เลโวโดปาเป็นยาต้นแบบของโดปามีนซึ่งช่วยลดอาการของโรคพาร์กินสัน คาร์บิโดปาและเบนเซราไซด์เป็น สารยับยั้ง อะโรมาติกแอล -อะมิโนแอซิดดีคาร์บอกซิเลส (AADC) ^{[ 8 ]}

หากไม่ได้รับยาโทลคาโพน ผลดีของเลโวโดปาจะหมดไปเร็วขึ้น ส่งผลให้การเคลื่อนไหวผันผวน^{[ 9 ]}

การใช้โทลคาโพนร่วมกับ สารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดสที่ไม่จำเพาะเจาะจงเช่นฟีเนลซีนหรือทรานิลไซโพ รมีน ถือเป็นข้อห้าม^{[ 10 ]}นอกจากนี้ โทลคาโพนยังเป็นข้อห้ามสำหรับผู้ที่มีโรคตับหรือมีเอนไซม์ตับ สูง ^{[ 11 ]}

Tolcapone แสดงให้เห็นถึงความเป็นพิษต่อตับ อย่างมีนัยสำคัญ (hepatotoxicity) ^{[ 12 ]}ซึ่งจำกัดประโยชน์ของยาEntacaponeเป็นทางเลือกอื่น เนื่องจากมีโปรไฟล์ความเป็นพิษที่ดีกว่า

ความเป็นพิษต่อตับอาจเกี่ยวข้องกับระดับทรานส์อะมิเนส ที่สูงขึ้น แต่การศึกษาพบว่ามีความเสี่ยงน้อยมากสำหรับผู้ที่ไม่มีภาวะตับอยู่ก่อนแล้วเมื่อมีการตรวจสอบระดับเอนไซม์ กลไกที่ชัดเจนยังไม่ได้รับการระบุ แต่มีการตั้งสมมติฐานว่าอาจเกี่ยวข้องกับ การหายใจ ของไมโทคอนเดรีย ที่ผิดปกติ เนื่องจากการแยกตัวของฟอสโฟรีเลชันแบบออกซิเดทีฟ^{[ ​​13 ]}

Other side effects regard the increase in dopaminergic activity, including digestive symptoms.^[11] Treatment with tolcapone runs the risk of eliciting or prolonging dyskinesia; this can be counteracted by decreasing the dose of levodopa. This occurs because the administration of tolcapone results in the accumulation of the biological methyl donor S-adenosyl-L-methionine (SAM) in the striatum that induces Parkinson symptoms.^[13]

Digestive symptoms include nausea and diarrhea; further dopaminergic side effects include orthostatic hypotension, dry mouth, sweating and dizziness. Tolcapone causes more severe diarrhea than entacapone; this was the most common reason for therapy termination in studies.^[10] Urine discoloration comes from yellow tolcapone metabolites being excreted in the urine and is harmless.^[11][13]

While increase of dopamine levels is a desired interaction, tolcapone can theoretically also increase the levels of other drugs metabolised by COMT, such as the AADC inhibitors carbidopa and benserazide, as well as methyldopa, dobutamine, apomorphine, epinephrine (adrenaline), and isoprenaline. In studies, a slight interaction with benzerazide was seen, but not with carbidopa. Other interactions with this group of drugs have not been studied. A related type of theoretical interactions is with drugs that increase catecholamine concentrations, such as monoamine oxidase (MAO) inhibitors and norepinephrine reuptake inhibitors; these also showed only slight effects in practice. Combination with non-selective MAO inhibitors might be dangerous.^[10][11]

Due to its affinity to the liver enzyme CYP2C9, interactions with drugs being metabolised by this enzyme are also possible, but unlikely. No interaction with tolbutamide, a 2C9 substrate, was observed in studies.^[11]

โทลคาโพน จะจับกับตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาของ COMT ในส่วนปลายและระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) อย่างเลือกสรรและย้อนกลับได้^{[ 10 ]} ด้วยความสัมพันธ์ที่มากกว่า แคเทโคลามีน ทั้งสามชนิด รวมทั้งเลโวโดปา^{[ 15 ]}ด้วยเหตุนี้จึงป้องกันการเมทิลเลชัน 3- Oของเลโวโดปาโดย COMT ในส่วนปลาย ซึ่งทำให้เกิด 3- O-เมทิลโดปา ซึ่งเป็นเมตาโบไลต์หลักที่แข่งขันกับเลโวโดปาในการข้ามกำแพงเลือด-สมองทำให้เลโวโดปาที่ได้รับเข้าสู่ CNS ได้มากขึ้น นอกจากนี้ เลโวโดปาที่เข้าสู่ CNS แล้ว หลังจากถูกเปลี่ยนเป็นโดปามีน จะไม่ถูกย่อยสลายเร็วเท่าเมื่อโทลคาโพนยับยั้งการทำงานของ COMT ดังนั้น โทลคาโพนจึงช่วยเพิ่มการดูดซึมและลดการกำจัดเลโวโดปาและโดปามีนออกจาก CNS ^{[ 16 ]}

ความแข็งแรงของความสัมพันธ์ในการจับของโทลคาโพน ซึ่งแสดงโดยค่าคงที่การยับยั้ง K _i (2.5 nM) สามารถคิดได้ว่าเป็นค่าคงที่การแยกตัวสำหรับจลนศาสตร์ของเอนไซม์และสารเชิงซ้อนของสารยับยั้ง กิจกรรมเร่งปฏิกิริยาสูงสุดแสดงถึงประสิทธิภาพของโทลคาโพน (V _max = 58.4 pmol/min·mg) ^{[ 17 ]}

โทลคาโพนถูกดูดซึมจากลำไส้ได้อย่างรวดเร็วประมาณ 85% มีชีวปริมาณออกฤทธิ์ สัมบูรณ์ 65% ซึ่งลดลงเพียงเล็กน้อยเมื่อรับประทานพร้อมอาหาร สารนี้จะมีความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาในเลือดหลังจากประมาณสองชั่วโมง เมื่ออยู่ในกระแสเลือด มันจะจับกับโปรตีนในพลาสมา เกือบทั้งหมด (>99.9%) โดยส่วนใหญ่คืออัลบูมิน ขั้นตอนการไม่ทำงานหลักคือการกลูคูโรนิเดชันกระบวนการอื่นๆ ได้แก่ การเมทิลเลชันโดย COMT การไฮดรอกซิเลชันโดยCYP3A4และCYP2A6ตามด้วยการออกซิเดชันเป็นกรดคาร์บอกซิลิกและอาจมีเส้นทางรองด้วยการรีดักชันเป็นอะมีนตามด้วยการอะเซทิเลชัน^{[ 10 ] [ 11 ]}

ครึ่งชีวิตของโทลคาโพนคือสองถึงสามชั่วโมง ปริมาตรการกระจายตัว (Vd ₎คือ 0.3 ลิตร/กก. (21 ลิตรในคนที่มีน้ำหนักเฉลี่ย 70 กก.) ^{[ 9 ]} 60% ของเมตาโบไลต์ถูกขับออกทางปัสสาวะ และ 40% ทางอุจจาระ มีเพียง 0.5% ของยาเท่านั้นที่ถูกขับออกในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลงทางปัสสาวะ^{[ 10 ] [ 11 ]}

99% ของโทลคาโพนอยู่ในรูปโมโนแอนไอออนิกในร่างกายเนื่องจากค่า pH ทางสรีรวิทยาคือ 7.4 โทลคาโพนสามารถแทรกซึมผ่านกำแพงเลือด-สมองได้ดีกว่าไนโตรคาเทคอลอีกสองชนิดคือ ไนติ คา โพน และเอน ทาคาโพน เนื่องจากมี คุณสมบัติ ชอบไขมัน สูงกว่าอัน เนื่องมาจากหมู่แทนที่ R ค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งส่วนจะวัดความสามารถของโมเลกุลในการข้ามกำแพงเลือด-สมอง LogPIdce = 0.2, –1.4, –0.4 สำหรับโทลคาโพน ไนติคาโพน และเอนทาคาโพน ตามลำดับ ในกรณีนี้ ค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งส่วนถูกวัดในสารละลาย 1,2-ไดคลอโรอีเทน/H2O _ซึ่งทำให้โมเลกุลอยู่ในรูปไอออน ยังไม่มีคำอธิบายในปัจจุบันว่าโมเลกุลที่มีประจุเหล่านี้สามารถแทรกซึมผ่านกำแพงเลือด-สมองได้อย่างไร^{[ 18 ]}

กล่าวกันว่าโทลคาโพนเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางเพียงเล็กน้อยเท่านั้น ดังนั้นจึงดูเหมือนว่าจะมีฤทธิ์เฉพาะที่บริเวณรอบนอก [ ^{5 ] อย่างไรก็ตาม}โทลคาโพนมี คุณสมบัติ ชอบไขมัน มากกว่า สารยับยั้ง COMT อื่นๆ เช่นเอนทาคาโพนและอาจมีแนวโน้มที่จะผ่านเข้าสู่สมองได้ มากกว่า ^{[ 6 ]}การศึกษาภาพในมนุษย์พบว่าโทลคาโพนยังยับยั้ง COMT ในสมองได้อย่างมีนัยสำคัญอีกด้วย^{[ 6 ]}

โทลคาโพนเป็นสารประกอบ ผลึกสีเหลืองเข้ม ไม่มีกลิ่น มีรสขม ไม่ดูดความชื้นมีมวลโมเลกุล สัมพัทธ์ 273.25 กรัม/โมล มีจุดหลอมเหลวที่ 143 ถึง 146 °C (289 ถึง 295 °F) แทบจะไม่ละลายในน้ำและกรด แต่ละลายได้ใน  สารละลายโซเดียมไฮดรอกไซด์ 0.1 M _ค่า pKa คือ 4.5 และ 10.6 สำหรับกลุ่ม ฟีนิลทั้งสองกลุ่ม และการดูดกลืนแสงสูงสุดอยู่ที่ 268  นาโนเมตร(ในกรดไฮโดรคลอริก 0.1 M / เอทานอล) ^{[ 10 ]}ชื่อทางเคมีคือ 3,4-ไดไฮดรอกซี-4'-เมทิล-5-ไนโตรเบนโซฟีโนน

การสังเคราะห์โทลคาโพนที่เสนอในปี 2551 เริ่มต้นด้วยปฏิกิริยา Grignardระหว่าง 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyde ^{[ 19 ] [ 20 ]}และp -tolyl magnesium bromide แอลกอฮอล์ที่ผลิตได้จะถูกแปลงเป็นคีโตนโดยใช้โซเดียมt -butoxide หมู่ป้องกันเบนซิลจะถูกกำจัดออกโดย การไฮโดรจิเนชัน ที่เร่งปฏิกิริยาด้วยแพลเลเดียมในที่ที่มีแอมโมเนียมฟอร์เมต หมู่ไนโตรจะถูกนำเข้ามาที่ตำแหน่งที่ 5 ที่อยู่ติดกับหมู่ไฮดรอกซิลที่ถูกเปิดเผยในการแตกตัวของเบนซิลอีเทอร์ การสังเคราะห์สิ้นสุดลงด้วยการแตกตัวของหมู่เมทอกซีโดยใช้อะลูมิเนียมคลอไรด์เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์แอลกอฮอล์^{[ 21 ]}

โทลคาโพนถูกนำเข้าสู่ตลาดยุโรปในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2540 และต่อมาเข้าสู่ตลาดสหรัฐอเมริกาในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2541 มีรายงานความเป็นพิษต่อตับในผู้ที่ได้รับโทลคาโพน 4 ราย และเสียชีวิต 3 รายเนื่องจากภาวะแทรกซ้อน ส่งผลให้การอนุญาตให้จำหน่ายโทลคาโพนถูกระงับตั้งแต่เดือนธันวาคม พ.ศ. 2541 จนถึงเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2547 จึงได้รับการยกเลิก ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2541 บริษัทผู้ผลิตโทลคาโพนได้ถอนยาออกจากตลาดโดยสมัครใจ^{[ 22 ]} จากนั้นการอนุญาตก็ได้รับการต่ออายุในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2552 ^{[ 23 ]}

เนื่องจากมีรายงานภาวะแทรกซ้อนสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ของสหรัฐอเมริกา (FDA) จึงออกคำเตือนกล่องดำสำหรับโทลคาโพนและแก้ไขฉลากเพื่อควบคุมการติดตามผู้ที่ได้รับโทลคาโพนสำหรับโรคพาร์กินสันในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2541 ^{[ 24 ]}หลายประเทศได้ถอนโทลคาโพนออกจากตลาด ได้แก่ ออสเตรเลียในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2542 บัลแกเรียในเดือนเมษายน พ.ศ. 2542 ไอซ์แลนด์ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2541 และลิทัวเนียในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2541 ^{[ 22 ]}

เนื่องจากข้อมูลเบื้องต้นบ่งชี้ว่ายาอาจมีฤทธิ์ องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) จึงให้สถานะ "ยารักษาโรคหายาก" แก่โทลคาโพนในปี 2013 ในการศึกษาที่มุ่งเป้าไปที่การรักษา โรคอะไมลอยโดซิ สชนิดทรานส์ไทเรตินในครอบครัว (ATTR) ^{[ 25 ]}อย่างไรก็ตาม ณ ปี 2015 โทลคาโพนยังไม่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับการรักษาโรคนี้^{[ 26 ]}

จากการศึกษาในสัตว์ทดลอง พบว่า โทลคาโพนมี ฤทธิ์คล้ายยาต้านอาการซึมเศร้าและยาต้านอาการเบื่อหน่าย กระตุ้น พฤติกรรมการสำรวจและเพิ่มภาวะการเคลื่อนไหวมากเกินไปที่เกิดจากยากระตุ้น จิตประสาท เช่นแอมเฟตามีนและโนมิเฟนซีน [ ^{27 ] [ 28 ] [ 29 ] โท}ลคาโพนได้รับการศึกษาทางคลินิก ในการรักษาความ ผิดปกติทางจิตเวชบางอย่างเช่นโรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) และอาการด้านลบของโรคจิตเภท^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}นอกจากนี้ยังมีความสนใจในสารยับยั้ง COMT ที่สามารถซึมผ่านสมองได้ เช่น โทลคาโพน สำหรับการรักษา ความ ผิดปกติของแรงจูงใจที่ลดลงเช่นภาวะเฉื่อยชา^{[ 34 ]}

• "โทลคาโปน" . พอร์ทัลข้อมูลยา . หอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา. เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อวันที่ 23 มกราคม 2017