ทางหลวง หมายเลข US  61 ในรัฐลุยเซียนาเป็นถนนสี่เลนตั้งแต่จุดสิ้นสุดทางใต้ในนิวออร์ลีนส์ไปจนถึง เส้นแบ่งเขตแดนรัฐ มิสซิสซิปปีจากนั้นทางหลวงสายนี้ก็ยังคงต่อเนื่องไปยังแนทเชซในฐานะทางหลวงสี่เลน

ทางหลวง หมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกาช่วงจากเขตแดนเจฟเฟอร์สัน/ออร์ลีนส์ พาริช ไปจนถึงแบตันรูจเป็นที่รู้จักกันในชื่อทางหลวงแอร์ไลน์แม้ว่าถนนจะอยู่ด้านหน้าอาคารผู้โดยสารเดิมของสนามบินนานาชาติหลุยส์ อาร์มสตรอง นิวออร์ลีนส์และผ่านใกล้สนามบินเมโทรโพลิแทนแบตันรูจ แต่เดิมชื่อนี้หมายถึงเส้นทางตรงของทางหลวง ซึ่งแตกต่างจากทางหลวงเจฟเฟอร์สัน ที่คดเคี้ยว ซึ่งมักจะขนานไปกับแม่น้ำมิสซิสซิปปีมีเรื่องเล่าว่าอดีตผู้ว่าการรัฐลุยเซียนาฮิวอี้ ลองสนับสนุนการสร้างทางหลวง "แอร์ไลน์" เพื่อให้เขาสามารถเข้าถึงบาร์และสถานบันเทิงอื่นๆ ในนิวออร์ลีนส์ได้อย่างรวดเร็วจากอาคารรัฐสภาในแบตันรูจ^{[ 3 ]}บนทางหลวงแอร์ไลน์ในเจฟเฟอร์สัน พาริชในปี 1987 จิมมี่ สแวกการ์ต นักเทศน์ทางโทรทัศน์จากแบตันรูจ ถูกมาร์วิน กอร์แมน นักเทศน์คู่แข่งเผชิญหน้า ขณะที่สแวกการ์ตออกจากโรงแรมทราเวลอินน์หลังจากไปพบโสเภณี^{[ 4 ]}เหตุการณ์นี้ทำให้พื้นที่ดังกล่าวมีชื่อเสียงในฐานะแหล่งรวม "โมเตลโทรมๆ" ส่วนหนึ่งเป็นเพราะชื่อเสียงดังกล่าว ทำให้บริเวณนั้นในเขตเจฟเฟอร์สัน พาริช ถูกเปลี่ยนชื่อเป็นถนนแอร์ไลน์ไดรฟ์ในภายหลัง

ทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐฯ ถูกแบ่งแยกจากเส้นแบ่งเขตแดนรัฐเทนเนสซี ไปจนถึง ทางหลวงหมายเลข 82 ของสหรัฐฯใน เมืองลีแลนด์ ทางหลวงทางใต้ของเมืองวิกส์เบิร์กไป ยัง เมืองแนทเชซส่วนใหญ่เป็นทางหลวงสี่เลนแบบแบ่งแยก มีเพียงบางช่วงสั้นๆ ผ่านเมืองพอร์ตกิบสัน เท่านั้น ที่เป็นทางหลวงสองเลน จากเมืองแนทเชซไปจนถึงเส้นแบ่งเขตแดนรัฐลุยเซียนา ทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐฯ ถูกแบ่งแยกเป็นสี่เลนแล้ว ปัจจุบัน กรมการขนส่งของรัฐมิสซิสซิปปีกำลังขยายทางหลวงระหว่างเมืองวิกส์เบิร์กและเมืองลีแลนด์ให้เป็นสี่เลน โดยเริ่มจากการเปลี่ยน สะพาน ข้ามแม่น้ำยาซูที่เมือง เรดวูด ใน เขต วอร์เร นเคาน์ ตี 

ถนนสายนี้ยังเป็นที่รู้จักในชื่อ "ทางหลวงบลูส์" เพราะมันวิ่งผ่าน ดินแดน สามเหลี่ยมปากแม่น้ำมิสซิสซิปปีซึ่งเป็นแหล่งกำเนิดสำคัญของดนตรีบลูส์  ทางหลวงหมายเลข 61 ได้ถูกกล่าวถึงในบทเพลงของศิลปินหลายคนที่มีรากฐานมาจากภูมิภาคนี้

จุดตัดเดิมของทางหลวงหมายเลข 61 และ49ในเมืองคลาร์กสเดล (ถนนนอร์ทสเตทและถนนเดโซโต) ได้รับการกำหนดให้เป็นสี่แยกที่มีชื่อเสียง ซึ่งตามตำนานเล่าว่าโรเบิร์ต จอห์นสันขายวิญญาณให้กับปีศาจเพื่อแลกกับการเป็นผู้เชี่ยวชาญด้านเพลงบลูส์ปัจจุบันทางหลวงหมายเลข 49 และ 61 ได้ถูกเปลี่ยนเส้นทางไปรอบเมืองโดยใช้ทางเลี่ยงเมือง และเป็นบนทางหลวงช่วงนี้เองที่เบสซี สมิธ นักร้องเพลงบลูส์ เสียชีวิตจากอุบัติเหตุทางรถยนต์เมื่อวันที่ 26 กันยายน ค.ศ. 1937

เช่นเดียวกับRoute 66ในภาคตะวันตกของสหรัฐอเมริกา ป้าย US  61 อันเป็นสัญลักษณ์นั้นมีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับพื้นที่คลาร์กสเดล จนถูกนำไปใช้ในการทำการตลาดผลิตภัณฑ์และบริการต่างๆ US  61 ได้รับการกำหนดไว้ในประมวลกฎหมายมิสซิสซิปปี มาตรา 65-3-3

ทางหลวง หมายเลข US  61 เข้าสู่เมืองเมมฟิสจากเมืองวอลส์โดยวิ่งผ่านถนนเซาท์เธิร์ดสตรีทในเซาท์เมมฟิส จากนั้นมุ่งหน้าไปทางเหนือจนถึงถนนอีเอช ครัมป์บูเลอวาร์ด แล้วเลี้ยวไปทางตะวันตก บรรจบกับทางหลวงหมายเลขUS 64 , US 70 , US 78และUS 79จากนั้นไป บรรจบกับทางหลวง หมายเลข I-55ขณะข้ามแม่น้ำมิสซิสซิปปีไปยังเวสต์เมมฟิสซึ่งมีระยะทางประมาณ12 ไมล์ (19 กิโลเมตร ) 

ทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกา ตัดผ่านรัฐนี้เป็นระยะทาง76 ไมล์ (122 กิโลเมตร)จากเวสต์เมมฟิสไปจนถึงทางเหนือของเมืองไบลธ์วิลล์ใกล้กับชายแดนรัฐมิสซูรี 

เส้นทางนี้เข้าสู่รัฐอาร์คันซอโดยใช้เส้นทางร่วมกับทางหลวงหมายเลขI-55และ ทางหลวงหมายเลข US  64 , US  70 , US  78และUS  79ใกล้กับเวสต์เมมฟิสเส้นทางนี้เลียบไปตามขอบด้านตะวันตกเฉียงเหนือของเมือง โดยบรรจบกับทางหลวงหมายเลข Interstate 40 ชั่วครู่ ก่อนที่จะมุ่งหน้าไปทางเหนือร่วมกับ I-55 และ US  64 ทางหลวงหมายเลข US  61 ทับซ้อนกับ I-55 จนถึงบริเวณใกล้กับเมืองเทอร์เรลล์จากนั้น US  61 จะแยกออกไปทางตะวันออก แต่ยังคงวิ่งขนานกับ I-55 ทางหลวงหมายเลข US 61 ที่มุ่งหน้าไปทางใต้ดูเหมือนจะขาดตอนหลังจากมีการปรับปรุงทาง แยก I-555 / US  63ในช่วงต้นทศวรรษ 2000 แนวเส้นทางเดิมของ US  61 ระหว่างเวสต์เมมฟิสและเทอร์เรลล์ ปัจจุบันมีป้ายบอกว่าเป็นทางหลวงหมายเลข 77 ของรัฐอาร์คันซอเส้นทางนี้วิ่งผ่านเมืองเล็กๆ หลายแห่งในเคาน์ตีมิสซิสซิปปีและกลายเป็นถนนในเมืองโอซีโอลาเมื่อมุ่งหน้าไปทางเหนือ เส้นทางนี้จะข้าม I-55 ทางใต้ของเมืองไบลธ์วิลล์ ในตัวเมือง ถนน US  61 จะเปลี่ยนเป็นถนน South Division Street จนกระทั่งตัดกับถนน Main Street (AR 18)เส้นทางจะวิ่งไปทางเหนือผ่านส่วนที่เหลือของเมือง Blytheville และเลยไปจนถึงทางแยกกับถนนAR 150ใกล้กับYarbroหลังจากทางแยกนี้ เส้นทางจะมุ่งหน้าไปทางเหนือสู่รัฐมิสซูรี

ทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐฯ เข้าสู่รัฐมิสซูรีทางใต้ของเมืองสตีลโดยลอดใต้ซุ้มคอนกรีตที่สร้างโดยกรมทางหลวงของ เทศ มณฑลมิสซิสซิปปีรัฐอาร์คันซอในปี 1924 แนวเส้นทางของทางหลวงสายนี้ขนานไปกับทางหลวงหมายเลข 55 ของสหรัฐฯ ระหว่างเมืองสตีลและ พื้นที่ เซนต์หลุยส์โดยมีบางส่วนของทางหลวงทั้งสองสายทับซ้อนกัน ระหว่างเมืองโฮเวิร์ดวิลล์และเมืองซิกสตัน  ทางหลวง หมายเลข 61 ทับซ้อนกับทางหลวง หมายเลข 62ของสหรัฐฯที่เมืองซิกสตัน ทางหลวง หมายเลข 61 ยังบรรจบกับ ทางหลวง หมายเลข 60 ของสหรัฐฯ  ด้วย เมื่อข้ามเส้นทางหมายเลข 32 ที่เมืองแซงต์- เจเนวีฟซึ่งเป็นหนึ่งใน ชุมชน อาณานิคมฝรั่งเศส ที่เก่าแก่ที่สุด ทางตะวันตกของแม่น้ำมิสซิสซิปปี (ปี 1735) ถนนจะผ่านเทศมณฑลแซงต์-เจเนวีฟ จากนั้นทางหลวงจะเลี้ยวไปทางตะวันตกเฉียงเหนือและบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 67 ของสหรัฐฯที่ เมือง เฟสตั ส ทางหลวงทั้งสองสายทับซ้อนกันจนกระทั่งแยกออกจากกันในพื้นที่เซนต์หลุยส์ที่เมืองลาดูซึ่งทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐฯ บรรจบกับทางหลวงหมายเลข 64 ของสหรัฐฯ และทางหลวงหมายเลข 40 ของสหรัฐฯขณะอยู่ในบริเวณเซนต์หลุยส์ ทางหลวงหมายเลข US 61 จะอยู่บนถนนลินด์เบิร์ก บูเลอวาร์ดซึ่งในเขตเทศบาลเมืองเซนต์หลุยส์จะใช้ชื่อว่าถนนเคิร์กวูด    

หลังจากบรรจบกับทางหลวงหมายเลข I-64 และ US  40 แล้ว ทางหลวงหมายเลข US  61 จะเลี้ยวไปทางทิศตะวันตกพร้อมกับทางหลวงทั้งสองสาย และเริ่มทับซ้อนกับถนน Avenue of the Saintsที่เมือง Wentzvilleการทับซ้อนกับ I-64 และ US  40 จะสิ้นสุดลงเมื่อบรรจบกับI-70โดยทางหลวงหมายเลข I-64 จะสิ้นสุดที่ I-70 จากนั้นจะวิ่งไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือต่อไป บรรจบกับUS  54ที่เมือง Bowling GreenและUS  36และI-72ที่เมือง Hannibalซึ่งเป็นจุดสิ้นสุดทางทิศตะวันตกของ I-72 ทางตะวันตกเฉียงเหนือของเมือง Hannibal ทางหลวงหมายเลข US  61 จะบรรจบกับUS  24และทั้งสองสายจะทับซ้อนกันจนกระทั่งแยกกันที่เมือง Taylor ทางหลวงหมายเลข US  61 จะวิ่งไปทางเหนือจนกระทั่งใกล้เมือง Waylandซึ่งทางหลวงจะเลี้ยวไปทางทิศตะวันออกที่ทางหลวงหมายเลข 27และการทับซ้อนกับถนน Avenue of the Saints จะสิ้นสุดลง ก่อนออกจากรัฐมิสซูรีไม่นาน ทางหลวงหมายเลข US  61 จะบรรจบกับUS  136และทั้งสองสายจะทับซ้อนกันจนกระทั่งเข้าสู่รัฐไอโอวา ทางหลวงหมายเลข US 61 ในรัฐมิสซูรีเคยรู้จักกันในชื่อทางหลวงหมายเลข 9

ทางหลวงหมายเลข US  61 วิ่งเลียบฝั่งตะวันตกของแม่น้ำมิสซิสซิปปี ระหว่างเมืองเมมฟิส รัฐเทนเนสซีและเมืองดูบูก รัฐไอโอวาดังนั้นจึงไม่เคยเข้าสู่รัฐอิลลินอยส์เลย

ทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐฯ เข้าสู่รัฐไอโอวาโดยทับซ้อนกับทางหลวง หมายเลข 136 ของสหรัฐฯ ใกล้กับ เมืองคีโอคุก ทั้งสอง เส้นทางแยกกันที่คีโอคุก และทางหลวงหมายเลข61 เลี้ยวไปทางเหนือและบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 218 ของ สหรัฐฯทางตะวันตกเฉียงเหนือของคีโอคุก ทั้งสองเส้นทางทับซ้อนกันเป็นระยะทาง6 ไมล์ (9.7 กิโลเมตร)จากนั้นทางหลวงหมายเลข 218 ของสหรัฐฯ เลี้ยวไปทางตะวันตกเฉียงเหนือ ทางหลวงหมายเลข 61 มุ่งหน้าไปทางเหนือจนกระทั่งข้าม ทางหลวง หมายเลข 2 ของรัฐไอโอวา และกลายเป็นทางเลี่ยง เมืองแบบสี่เลนรอบเมืองฟอร์ตเมดิ สัน จากนั้น ทางหลวงหมายเลข 61 เลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือและบรรจบกับ ทางหลวง หมายเลข 34 ของสหรัฐฯในเมืองเบอร์ลิง ตัน ทางหลวงมุ่งหน้าไปทางเหนือและทับซ้อนกับ ทางหลวง หมายเลข 92 ของรัฐไอโอวาจากเมืองแกรนด์วิวไปยังเมืองมัสคาไทน์ที่เมืองมัสคาไทน์ ทางหลวงเลี้ยวไปทางตะวันออกเพื่อไปยังค วอด ซิตี้ที่เมืองเดเวนพอร์ต ทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐฯ วิ่งตาม ทางหลวงหมายเลข 280และ80 ของ รัฐ ไอโอวาไปรอบๆ เมืองเดเวนพอร์ตและบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 61 ของธุรกิจ        

หลังจากผ่านทางหลวงหมายเลข I-80 แล้ว ทางหลวงจะวกกลับไปทางเหนือเป็นทางด่วนจนถึงเมืองเดอ วิทท์ซึ่งเป็นจุดที่บรรจบกับ ทางหลวง หมายเลข US  30จากนั้นก็วิ่งต่อไปทางเหนือไปยังเมืองดูบูกเป็นทางด่วนยกเว้นช่วงที่เป็นทางด่วนใน พื้นที่ มาควอเคตา ทางหลวงจะบรรจบกับ ทางหลวงหมายเลข US  151ประมาณ6 ไมล์ (9.7 กิโลเมตร)ทางใต้ของเมือง ดูบูก ทางหลวงหมายเลข US 61 และ US 151 มาบรรจบกันที่ทาง แยก Southwest Arterialในเมืองดูบูกโดย ทางหลวง หมายเลข US 52ซึ่งจะแยกออกไปที่เมืองคีย์เวสต์นอกจากนี้ ในเมืองดูบูก ยังมีทางเชื่อมสั้นๆ ที่เชื่อมทางหลวงหมายเลข US 61 และ US 151 กับ ทางหลวง หมายเลข US 20ทางหลวงหมายเลข US 61 และ US 151 วิ่งผ่านเมืองดูบูกต่อไป โดยข้ามแม่น้ำมิสซิสซิปปีและเข้าสู่รัฐวิสคอนซินผ่าน สะพาน ดูบูก-วิสคอนซิน         

ทางเลี่ยงเมือง ฟอร์ตเมดิสันแบบสี่เลนสร้างเสร็จและเปิดให้สัญจรในเดือนพฤศจิกายน 2011 โครงการขยายถนนช่วง8 กิโลเมตร (5 ไมล์)ระหว่างเส้นแบ่งเขตเทศมณฑลลุยซา-มัสคาไทน์ ใกล้ เมือง เล็ตส์และทางแยกทางใต้ของทางหลวงหมายเลข 92 ของรัฐไอโอวา ใกล้เมืองแกรนด์วิว ให้เป็นทางด่วนสี่เลน สร้างเสร็จในเดือนธันวาคม 2017 การก่อสร้างเพื่อขยายทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐฯ ให้เป็นทางหลวงแบบแบ่งช่องจราจร กำลังดำเนินการอยู่ระหว่างเมืองเบอร์ลิงตันและเมืองมีเดียโพลิสส่วนที่เหลือระหว่างทางหลวงหมายเลข 92 ของรัฐไอโอวา และเมืองมีเดียโพลิส และระหว่างปลายด้านเหนือของ ทางเลี่ยงเมือง คีโอคุกและเส้นแบ่งเขตแดนรัฐมิสซูรี ยังไม่ได้ถูกกำหนดแผนโดยกรมการขนส่งของรัฐไอโอวา 

วงเวียนทางหลวงหมายเลข 14-61 ใน เมือง ลาครอสส์

ฝั่งตรงข้ามของแม่น้ำมิสซิสซิปปี ทางหลวงหมายเลข US  61 และ US  151 เข้าสู่เขตแกรนต์เคาน์ตีโดยทางหลวงหมายเลข US  61 มุ่งหน้าไปทางเหนือผ่านรัฐวิสคอนซินประมาณ120 ไมล์ (190 กิโลเมตร)ไปยัง เมือง ลาครอ สส์ ทางหลวงหมายเลข US 151 แยกจากทางหลวงหมายเลข US 61 ที่เมืองดิกกีย์วิลล์โดยทางหลวงหมายเลข US 61 ผ่าน เมืองแลงคาสเตอร์เฟนนิโมร์และบอสโคเบลที่เมืองรีดส์ทาวน์ ทางหลวงหมายเลข US 61 และ US 14 มาบรรจบกันและมุ่งหน้าไปยังเมืองลาครอสส์ด้วยกัน      

ในปี 2004 สะพานข้าม แม่น้ำมิสซิสซิปปีสองเลนแห่งใหม่ได้เปิดใช้งานในเมืองลาครอส ทำให้มีทางหลวงสี่เลนเชื่อมจากใจกลางเมืองลาครอสไปยัง ชายแดนรัฐ มินนิโซตาสะพานใหม่นี้ช่วยนำการจราจรเข้าสู่เมืองลาครอส และตั้งอยู่ทางใต้ของสะพานแคสสตรีทเก่า ซึ่งยังคงใช้เป็นเส้นทางสัญจรไปยังรัฐมินนิโซตา อยู่

ทางหลวงสี่เลนทอดยาวไปทางเหนือสู่ลาเครสเซนต์ ทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐฯ เลียบแม่น้ำมิสซิสซิปปีผ่านทางตะวันออกเฉียงใต้ของรัฐมินนิโซตา ผ่านเมืองวินโนนาเลคซิตี้และเรดวิงข้ามแม่น้ำที่เฮสติงส์โดยใช้สะพานเฮสติงส์และบรรจบ กับทางหลวง หมายเลข 10 ของสหรัฐฯ ก่อนเข้าสู่เมืองเซนต์พอล ภายในเมือง เส้นทางจะเลียบทางหลวงหมายเลข 94เป็นระยะสั้นๆ จากนั้นจะเลียบถนนเมานด์ส บูเลอวาร์ด ถนนอีสต์เซเว่นท์ และถนนอาร์เคด ผ่านทางด้านตะวันออกของเมืองเซนต์พอล

ถนน US 61 ช่วง ระยะทาง 120 ไมล์ (190 กิโลเมตร)จากLa CrescentไปยังCottage Groveได้รับการกำหนดอย่างเป็นทางการให้เป็นทางหลวงสำหรับทหารผ่านศึกพิการชาวอเมริกัน  

ทางหลวงหมายเลข US  61 ช่วงที่อยู่ทางเหนือของเมืองดูลูธปัจจุบันเป็นส่วนหนึ่งของระบบทางหลวงรัฐมินนิโซตา โดยใช้หมายเลขMN 61ตั้งแต่ปี 1991 ส่วนระหว่างเมืองไวโอมิงและดูลูธ ทางหลวงสายนี้ได้ถูกโอนกลับไปอยู่ภายใต้การดูแลของท้องถิ่น หรือถูกแทนที่ด้วยทางหลวงหมายเลขI-35แล้ว

ถนน หมายเลข 61 ของสหรัฐฯ ในเขตตะวันตกเฉียงเหนือของรัฐมิสซิสซิปปีระหว่างเส้นแบ่งเขตแดนรัฐและเมืองคลาร์กสเดลได้รับการเปลี่ยนแปลงมากมายนับตั้งแต่ปี 1990 เมื่อรัฐอนุญาตให้มีคาสิโน อย่างถูกกฎหมาย ควบคู่ไปกับการขยายตัวของเขตชานเมืองจากเมมฟิสเข้ามาในมิสซิสซิปปี การเติบโตอย่างรวดเร็วของการพัฒนาคาสิโนใน เคาน์ตีทูนิกาประกอบกับการเติบโตของประชากรและการพัฒนาอย่างมากในเคาน์ตีเดโซโตทางใต้ของเมมฟิส ส่งผลให้มีการย้ายเส้นทางส่วนใหญ่ของทางหลวงและขยายเป็นทางหลวงสี่เลนแบบแบ่งช่องจราจร

เส้นทางปัจจุบันของทางหลวง หมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกาทางใต้ของเมืองเซนต์หลุยส์ส่วนใหญ่เป็นไปตามเส้นทางเดิมของถนนอาณานิคมสเปนที่เรียก ว่า เอล กามิโน เรียล (El Camino Real ) ในปี 1776 เมื่อรองผู้ว่าการชาวสเปนตระหนักว่าชุมชนหลักสองแห่งคือเซนต์หลุยส์และแซงต์-เจนเนวีฟจำเป็นต้องมีการเชื่อมต่อทางบก เขาจึงเขียนจดหมายขออนุญาตจากผู้บังคับบัญชา การก่อสร้างจึงเริ่มต้นขึ้น โดยบางส่วนของถนนสเปนเป็นไปตามเส้นทางเก่าของชนพื้นเมืองอินเดียนแดง มีรายงานว่าถนนสายนี้สร้างเสร็จในปี 1779 จากนั้นจึงขยายไปทางใต้ไปยังด่านของจังหวัดที่เคปจิราโดและนิวมาดริดและขยายไปทางตะวันตกเฉียงเหนือไปยังด่านเซนต์ชาร์ลส์ [ ^{5 ] เหตุผล} เดียวสำหรับ การสร้าง กามิโน เรียลคือถนนทางทหารเพื่อเชื่อมต่อด่านต่างๆ ในเขตเพื่อการป้องกันและการบริหาร ถนนส่วนใหญ่เป็นเพียงเส้นทางสำหรับม้าและคนเดินเท้า และในปี 1796 การขนส่งขนาดใหญ่ที่ต้องใช้เกวียนส่วนใหญ่ถูกย้ายขึ้นไปตามแม่น้ำมิสซิสซิปปี^{[ 6 ]}

ชื่อภาษาสเปนดั้งเดิมel camino realได้รับการตั้งโดยพันเอก George Morgan เพื่อเป็นเกียรติแก่พระเจ้าชาร์ลส์ที่ 4 แห่งสเปนกษัตริย์ผู้ครองราชย์ของสเปน (ค.ศ. 1788-1808) ถนนของรัฐบาลเป็นที่รู้จักในชื่อle Chemin du RoiหรือRue Royaleโดยประชากรท้องถิ่นที่พูดภาษาฝรั่งเศส และเป็นที่รู้จักในชื่อKing's Highway หรือ King's Traceเก่าโดยผู้ตั้งถิ่นฐานชาวอเมริกันในยุคแรก เนื่องจากถนนสายนี้นำไปสู่ ​​" ดินแดนอิลลินอยส์ " ของอาณานิคมฝรั่งเศส ซึ่งรวมถึงบางส่วนของรัฐมิสซูรีในปัจจุบัน ผู้ตั้งถิ่นฐานชาวอเมริกันในยุคแรกจึงเรียกถนนสายนี้ว่าIllinois Road [ ^{7 ] นอกจาก}นี้ยังเป็นที่รู้จักในชื่อRoyal Road of the King's Domainใน St.Charles County รัฐมิสซูรี^{[ 8 ]} King's HighwayหรือKingshighwayยังคงเป็นชื่อถนนในปัจจุบันใน St.Charles, St.Louis, Perryville , Cape Girardeau, Sikestonและ New Madrid ^{[ 9 ] [ 10 ]}

เมื่อมีการกำหนดเส้นทางในปี 1926 ทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐฯ ได้เข้ามาแทนที่ เส้นทางหมายเลข 9 ส่วนใหญ่ซึ่งกำหนดไว้ในปี 1922 ระหว่างรัฐอาร์คันซอและรัฐไอโอวา ส่วนเดียวที่ไม่ได้เป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงหมายเลข61 คือทางเหนือของเมืองเวย์แลนด์ซึ่งทางหลวงหมายเลข61 เลี้ยวไปทางตะวันออกบนเส้นทางหมายเลข 4และเส้นทางหมายเลข 9 กลายเป็นเส้นทางหมายเลข 4B (ปัจจุบัน คือ เส้นทางหมายเลข 81 ) ไปจนถึงเส้นแบ่งเขตแดนของรัฐ ตั้งแต่นั้นมา ทางหลวงหมายเลข61 ได้ถูกปรับเปลี่ยนเส้นทางให้สั้นลงระหว่างเมืองแจ็กสันและเมืองเฟสตัส โดยเข้ามาแทนที่ เส้นทางหมายเลข 25ส่วนใหญ่เส้นทางเดิมในปัจจุบันคือเส้นทางหมายเลข 72และ ทางหลวง หมายเลข 67ของสหรัฐฯ    

ก่อนปี 1958 ทางหลวงหมายเลข US  61 เคยใช้เส้นทางเดียวกับที่ปัจจุบันรู้จักกันในชื่อทางหลวงหมายเลข Iowa 22ระหว่างเมือง DavenportและMuscatine ต่อมา ทางหลวง หมายเลข US  61 ได้เปลี่ยนเส้นทางไปใช้เส้นทางเดิมของทางหลวงหมายเลข Iowa 22 ซึ่งผ่านเมืองBlue Grass

ตั้งแต่ต้นทศวรรษ 1980 ทางหลวง หมายเลข 61 ของสหรัฐฯ ระหว่างเมืองเดเวนพอร์ตและดูบูกได้รับการปรับปรุงใหม่เป็นทางหลวงสี่เลน ส่วนแรกที่เชื่อมต่อ กัน ระยะทาง 19 ไมล์ (31 กิโลเมตร)ระหว่างเดเวนพอร์ตและเดอ วิทท์สร้างเสร็จในปี 1982 ส่วนทางเลี่ยงเมืองเดอ วิทท์ ซึ่งทับซ้อนกับทางหลวงหมายเลข 30 ของสหรัฐฯ เริ่มใช้งานตั้งแต่เดือนพฤศจิกายน 1975 ส่วนเชื่อมต่อต่อมาสร้างเสร็จถึง เมือง มาควอคีตา (ในปี 1996) และสุดท้ายถึงเมืองดูบูกในปี 1999 เมื่อส่วนเชื่อมต่อสุดท้ายสร้างเสร็จ เมืองดูบู กก็มีทางเชื่อมต่อโดยตรงแบบสี่เลนไปยังทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 80 ในที่สุด  

ในปี 1983 ได้มีการกำหนดเส้นทางเดินรถทางเดียวหลายเลนสองเส้นทางผ่านเมืองเดเวนพอร์ต โดยเริ่มจากเขตเมืองทางเหนือ การจราจรที่มุ่งหน้าไปทางใต้ใช้ถนน Welcome Way ที่สร้างขึ้นใหม่จนกระทั่งบรรจบกับถนน Harrison ทางเหนือของถนน 35th Street ส่วนการจราจรที่มุ่งหน้าไปทางเหนือใช้ถนน Brady Street (ซึ่งเดิมเป็นถนนสองเลนสี่ทาง) ช่วงถนนสองเลนอื่นๆ ของทางหลวงผ่านเมืองเดเวนพอร์ตมีสี่เลน (หรือมากกว่า) ในปี 2010 ส่วนหนึ่งเนื่องจากสะพานรถไฟที่มีความสูงต่ำในใจกลางเมืองเดเวนพอร์ต ทางหลวงหมายเลข US  61 ผ่านเมืองเดเวนพอร์ตจึงถูกย้ายไปรวมกับทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 80 และ 280 โดยมีการติดตั้งป้ายในฤดูใบไม้ร่วงปี 2011 และทางหลวงผ่านเมืองเดเวนพอร์ตได้รับการกำหนดชื่อใหม่เป็น "US  61 Business"

ทางเลี่ยงเมืองมัสคาไทน์ ระยะทาง 7.5 ไมล์ (12.1 กิโลเมตร)เปิดใช้งานในปี 1984 แต่การเปลี่ยนแปลงอื่นๆ ในช่วงทางใต้ของเมืองดาเวนพอร์ตจะเกิดขึ้นอีกในอีกสิบปีต่อมา การเปลี่ยนแปลงมีดังต่อไปนี้: 

• ปี 1996  – การก่อสร้างถนนสี่เลนระยะทาง4 ไมล์ (6.4 กิโลเมตร) ระหว่างบลูแกรสและทางหลวง หมายเลข I-280ในเมืองเดเวนพอร์ต แล้วเสร็จ 
• พฤศจิกายน 2000  — ถนน ช่วง 14 ไมล์ (23 กิโลเมตร)ระหว่างบลูแกรสและทางเลี่ยงเมืองมัสคาไทน์ได้เปิดให้บริการ 
• พฤษภาคม 2544  — ทางเลี่ยงเมืองบลูแกรสส์ ระยะทาง3 ไมล์ (4.8 กิโลเมตร) 
• กรกฎาคม 2545  — ถนนช่วงยาว 7 ไมล์ครึ่ง (12.1 กิโลเมตร )จากทางเลี่ยงเมืองมัสคาไทน์ไปยังปลายสุดทางใต้ของเทศมณฑลมัสคาไทน์ทางเหนือของเมืองเล็ตส์เล็กน้อย 
• ธันวาคม 2017 — ทางหลวงแบ่งช่องจราจรสายใหม่ช่วงจาก เส้นแบ่งเขตเทศมณฑล Muscatine- Louisa ไปจนถึงบริเวณใกล้ Grandviewได้เปิดให้ใช้งานแล้ว รวมถึงทางแยกต่างระดับกับ ทางหลวง หมายเลข 92 ของรัฐไอโอวาและทางหลวงเทศมณฑล G48 ด้วย

ช่วงสุดท้ายของถนนเชื่อมต่อกันอย่างต่อเนื่องด้วยช่องทางจราจรหลายเลน ระหว่างเมืองดิกกีย์วิลล์รัฐวิสคอนซินทางใต้ไปยังเมืองแกรนด์วิว

ก่อนการก่อสร้างสะพานดูบูก-วิสคอนซิน ทางหลวง หมายเลข 61 ของสหรัฐฯ เคยวิ่งผ่านเขตโจ เดวิส เคาน์ตี ในระยะสั้นๆ ระหว่างดูบูกและวิสคอนซิน โดยใช้เส้นทางเดียวกับ ทางหลวง หมายเลข 151 ของสหรัฐฯ ปัจจุบันทางหลวงทั้งสองสายข้ามแม่น้ำมิสซิสซิปปีบนสะพานดูบูก-วิสคอนซิน ซึ่งเชื่อมต่อวิสคอนซินและไอโอวาโดยตรง โดยที่ทั้งทางหลวงหมายเลข 61 และ 151 ไม่ผ่านรัฐอิลลินอยส์ อีกต่อ ไป

ทางหลวง หมายเลข US  61 วิ่งเลียบฝั่งตะวันตกของแม่น้ำมิสซิสซิปปีจากชายแดนรัฐวิสคอนซิน ผ่านเมืองเฮสติงส์ซึ่งเป็นจุดที่ข้ามแม่น้ำและมุ่งหน้าไปยัง เมือง เซนต์พอลจากเมืองไวโอมิงไปทางเหนือ ทางหลวงหมายเลข Old US  61 จะต่อเนื่องเป็น "Forest Boulevard" ในเขตชิซาโกและจากนั้นเป็น "County 61" ผ่าน เขต ไพน์และคาร์ลตันก่อนจะสิ้นสุดที่ทางหลวงหมายเลขMN 210 ทางหลวงหมายเลข US 61 เดิม นั้นวิ่งไปทางตะวันออกตามทางหลวงหมายเลข MN 210 ไปยังเมืองคาร์ลตัน และไปทางเหนือตามทางหลวง หมายเลข MN 45ในปัจจุบันไปยังเมืองสแกนลอนก่อนที่จะเลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือตามเส้นทางที่ปัจจุบันคือ "County 61 / Old US  61" ผ่านเมืองเอสโก

ทางหลวงหมายเลข I-35  ได้เข้ามาแทนที่ ทางหลวงหมายเลข US 61 เดิม ที่ลงมาจากเนินทอมป์สันไปยัง เวสต์ดูลูธซึ่งจากจุดนี้สามารถมองเห็น ส่วนใหญ่ของเมือง ดูลูธ ได้ รวมถึง สะพานแอเรียลลิเวทและริมน้ำ ทางหลวงหมายเลข US  61 เดิมในเมืองดูลูธนั้นเคยวิ่งผ่านถนนโคดี้ ถนนแกรนด์ ถนนซูพีเรีย ถนนเซคันด์ ถนนเธิร์ด และถนนลอนดอน

ทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกาเดิม ระหว่างเมืองดูลูธและประเทศแคนาดา ได้รับการกำหนดให้เป็นทางหลวงหมายเลข 61 ของ รัฐมินนิโซตา ในปี 1991 ทางหลวงหมายเลข 61 ของรัฐมินนิโซตา ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของเส้นทางท่องเที่ยวรอบทะเลสาบสุ พีเรียร์ วิ่งเลียบ ชายฝั่งทางเหนือของทะเลสาบสุพีเรียร์ ก่อนที่จะเปลี่ยนเป็น ทางหลวงหมายเลข 61ของรัฐออนแทรีโอทางหลวงหมายเลข 61 ยังคงวิ่งต่อไปยังเมืองธันเดอร์เบย์และสิ้นสุดที่ทางแยกกับ ทางหลวงทรานส์ - แคนาดา

ตั้งแต่ปี 2012 เป็นต้นมา เขต ชิซาโกคาร์ลตันและไพน์ได้เริ่มติดตั้งป้าย "OLD US  61" ตามเส้นทางเดิมของทางหลวงหมายเลข US  61 ที่ผ่านเขตของตน

 ทางหลวง หมายเลข 90 ของสหรัฐฯในนิวออร์ลีนส์

ทางหลวง หมายเลข I-10ในนิวออร์ลีนส์

ทางหลวงหมายเลข I-310ในเมืองเซนต์โรส

 ทางหลวงหมายเลข 51 ของสหรัฐฯในเมืองลาเพลส

ทางหลวงหมายเลข I-10ทางตะวันออกเฉียงใต้ของเมืองซอร์เรนโต

ทางหลวงหมายเลข I-12ในเมืองแบตันรูจ

 ทางหลวง หมายเลข 190 ของสหรัฐฯในเมืองแบตันรูจ ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานผ่านเมือง

ทางหลวงหมายเลข I-110ในเมืองแบตันรูจ

ทางหลวงหมายเลข I-110ในเมืองแบตันรูจ

ทางหลวงหมายเลข US  84 / US 425ในเมืองแนทเชซ ทางหลวงหมายเลขUS 61 / US 84 วิ่งคู่ขนานไปทางทิศตะวันตกเฉียงใต้ของกรุงวอชิงตัน    

ทางหลวง หมายเลข 84 และ98 ของสหรัฐฯทางตะวันตกเฉียงใต้ของวอชิงตัน  

ทางหลวง หมายเลข I-20 และUS 80ในเมืองวิกส์เบิร์กทางหลวงทั้งสองสายวิ่งคู่ขนานผ่านเมือง  

ทางหลวงหมายเลข US  82 / US 278ทางตะวันออกของเมือง Leland ทางหลวงหมายเลข US 61 / US 278 วิ่งคู่ขนานไปยังเมืองClarksdale    

ทางหลวงหมายเลข I-69 / US 278 ในอนาคต ใกล้กับเมืองเมริโกลด์ทางหลวงหมายเลข I-69 / US 61 จะวิ่งคู่ขนานไปจนถึงบริเวณใกล้กับเมืองทูนิกา   

 ทางหลวง หมายเลข 49 ของสหรัฐฯในเมืองคลาร์กสเดล ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือของเมืองริช

ทางหลวงหมายเลข I-55ในเมืองเมมฟิส

ทางหลวงหมายเลข US  64 / US 70 / US 78 / US 79ในเมืองเมมฟิส ทางหลวงหมายเลข US 61/US 64 วิ่งคู่ขนานไปยัง เมืองแมเรียน รัฐอาร์คันซอ ทางหลวง หมายเลข US 61/US 70/US 79 วิ่งคู่ขนานไปยังเมืองเวสต์เมมฟิส รัฐอาร์คันซอ ทางหลวง หมายเลข US 78 วิ่งคู่ขนานไปยัง เมืองไบลธ์ วิลล์ รัฐอาร์คันซอ            

ทางหลวง หมายเลข I-55ในเมืองเมมฟิส ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปยังเมืองเทอร์เรลล์

ทางหลวง หมายเลข I-40ในเวสต์เมมฟิส ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานผ่านเมือง

ทาง แยก I-40 / US 79ในเวสต์เมมฟิส  

ทางหลวงหมายเลข I-55 / I-555ในเมืองเทอร์เรลล์ 

ทางหลวงหมายเลข I-55ในเมืองไบลธ์วิลล์

 ทางหลวงหมายเลข 78 ของสหรัฐอเมริกาในเมืองไบลธ์วิลล์

ทางหลวง หมายเลข I-55ทางตะวันออกของเมืองสตีลทางหลวงทั้งสองสายนี้วิ่งคู่ขนานกันไปจนถึงเมืองพอร์เทจวิลล์

ทางหลวงหมายเลข I-155 / US 412ในเมืองเฮติ  

 ทางหลวง หมายเลข 62 ของสหรัฐฯทางตะวันตกเฉียงใต้ของเมืองโฮเวิร์ดวิลล์ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปยังเมืองซิเคสตัน

ทางหลวงหมายเลข I-55ในเมืองนิวมาดริด

ทางหลวง หมายเลข I-55ทางเหนือของเมืองนิวมาดริด

อนาคต I-57 / US 60ในซิเคสตัน  

ทางหลวงหมายเลขI-55ในเมืองสกอตต์ซิตี ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปยัง เมืองเคปจิราโด

ทางหลวงหมายเลข I-55ในเมืองเคป จิราโด

ทางหลวงหมายเลข I-55ทางทิศเหนือ-ตะวันออกเฉียงเหนือของเมืองแจ็กสัน

ทางหลวง หมายเลข I-55ทางใต้-ตะวันออกเฉียงใต้ของเมืองเฟสตัส

 ทางหลวง หมายเลข 67 ของสหรัฐฯในเมืองคริสตัลซิตี้ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปจนถึงเส้นแบ่งเขตเมืองฟรอนเทแนค - ลาดู

ทางหลวงหมายเลข I-255ในเมืองเมห์ลวิลล์

 ทางหลวง หมายเลข 50 ของสหรัฐฯในเมืองเมห์ลวิลล์ ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปจนถึงเส้นแบ่งเขตเมืองซันเซ็ตฮิลส์ - เคิร์กวูด

ทางหลวง หมายเลข I-55บนเส้นทางคอนคอร์ด -เมห์ลวิล ล์- กรีนพาร์ค

ทางหลวง หมายเลข I-44 / US 50บริเวณเส้นแบ่งเขตเมืองซันเซ็ตฮิลส์-เคิร์กวูด  

ทางหลวง หมายเลข I-64 / US 40บริเวณเส้นแบ่งเขตเมืองฟรอนเทแนค-ลาดู ทางหลวงทั้งสองสายวิ่งคู่ขนานกันไปยังเวนท์สวิลล์  

ทางหลวง หมายเลข I-270ในเมืองทาวน์แอนด์คันทรี

ทางหลวงหมายเลข I-64 / I-70 / US 40ในเมืองเวนท์สวิลล์   

 ทางหลวง หมายเลข 54 ของสหรัฐฯทางเหนือของเมืองโบว์ลิ่งกรีน

ทางหลวง หมายเลข I-72 / US 36ในเมืองแฮนนิบัล  

 ทางหลวง หมายเลข 24 ของสหรัฐฯทางใต้ของเมืองพาลไมราทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปยังเมืองเทย์เลอร์

 ทางหลวง หมายเลข 136 ของสหรัฐฯ วิ่ง ไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือของเมืองอเล็กซานเดรียทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปยังเมืองคีโอคุก รัฐไอโอวา

 ทางหลวง หมายเลข 218 ของสหรัฐฯในเมืองคีโอคุก ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปทางทิศตะวันตกเฉียงใต้ของเมืองมอนโทรส

 ทางหลวงหมายเลข 34 ของสหรัฐฯในเมืองเบอร์ลิงตัน

ทางหลวง หมายเลข I-280ในเมืองเดเวนพอร์ตทางหลวงทั้งสองสายนี้วิ่งคู่ขนานผ่านเมือง

 ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯในเมืองเดเวนพอร์ต ทางหลวงทั้งสองสายวิ่งคู่ขนานผ่านเมืองนี้

ทางหลวง หมายเลข I-80 / I-280 / US 6ในเมืองเดเวนพอร์ต ทางหลวงหมายเลข I-80/US 61 วิ่งคู่ขนานผ่านเมืองนี้    

 ทางหลวง หมายเลข 30 ของสหรัฐฯทางตะวันตกเฉียงใต้ของเมืองเดวิตต์ทางหลวงทั้งสองสายนี้วิ่งคู่ขนานกันไปจนถึงเมืองเดวิตต์

 ทางหลวง หมายเลขUS 151ทางใต้ของเมืองดูบูกทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปทางใต้ของเมืองดิกกีย์วิลล์ รัฐวิสคอนซิน

 ทางหลวง หมายเลข 52 ของสหรัฐฯในเขตดูบูค เคาน์ตี้ ทางหลวงทั้งสองสายวิ่งคู่ขนานกันเป็นระยะทางสั้นๆ ทางใต้ของเมืองดูบูค

 ทางหลวง หมายเลข 18 ของสหรัฐฯในเมืองเฟนนิโมร์ทางหลวงทั้งสองสายวิ่งคู่ขนานผ่านเมืองนี้

 ทางหลวง หมายเลข 14 ของสหรัฐฯในเมืองรีดส์ทาวน์ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปยังเมืองวินโนนา รัฐมินนิโซตา

 ทางหลวงหมายเลข 53 ของสหรัฐฯในเมืองลาครอส รัฐวิสคอนซิน

ทางหลวง หมายเลข I-90ทางเหนือของเมืองลาเครสเซนต์ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปยังเมืองดาโกตา

 ทางหลวง หมายเลข 63 ของสหรัฐฯในเมืองเลคซิตี้ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปยังเมืองเรดวิง

 ทางหลวง หมายเลข 10 ของสหรัฐฯทางเหนือของเมืองเฮสติงส์ทางหลวงสายนี้วิ่งคู่ขนานไปยังเมืองเซนต์พอล

ทางหลวงหมายเลข I-494ในเมืองนิวพอร์ต

ทางหลวง หมายเลข I-94 และUS 12ในเมืองเซนต์พอล ทางหลวงทั้งสองสายวิ่งคู่ขนานผ่านเมือง  

ทางแยก I-94 / US 10 / US 12ในเมืองเซนต์พอล    

ทางหลวงหมายเลข I-694ในเมืองวาดเนสไฮท์ส

 ทางหลวงหมายเลข 8 ของสหรัฐฯในฟอเรสต์เลค

ทางหลวง หมายเลข I-35ในรัฐไวโอมิง

• เส้นทางพิเศษของทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกา
• ธุรกิจบนเส้นทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกา (เมืองคีโอคุก รัฐไอโอวา)
• ธุรกิจบนเส้นทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกา (เมืองมัสคาไทน์ รัฐไอโอวา)
• ธุรกิจบนเส้นทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกา (เมืองเดเวนพอร์ต รัฐไอโอวา)
• ธุรกิจบนเส้นทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกา (เมืองเซนต์ฟรานซิสวิลล์ รัฐลุยเซียนา)
• ธุรกิจบนเส้นทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกา (วิกส์เบิร์ก รัฐมิสซิสซิปปี)
• ธุรกิจบนเส้นทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐอเมริกา (แนทเชซ รัฐมิสซิสซิปปี)

• ทางหลวงสหรัฐหมายเลข 161