ราซาจิลีน
 | |
 | |
| ข้อมูลทางคลินิก | |
|---|---|
| ชื่อทางการค้า | อาซิเลคท์ และอื่นๆ |
| ชื่ออื่นๆ | ทีวีพี-1012; ทีวีพี1012; R (+)-AGN-1135; N -โพรพาร์จิล-( R )-1-อะมิโนอินดัน; N -โพรพาร์จิล-1( R )-อะมิโนอินดัน; ( ร )-ปาย |
| AHFS / Drugs.com | เอกสาร |
| เมดไลน์พลัส | a606017 |
| ข้อมูลใบอนุญาต |
|
| หมวดหมู่การตั้งครรภ์ |
|
| ช่องทางการบริหาร ยา | ทางปาก[ 1 ] [ 2 ] |
| ประเภทของยา | สารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส ; ยาต้าน โรคพาร์กินสัน |
| รหัส ATC |
|
| สถานะทางกฎหมาย | |
| สถานะทางกฎหมาย | |
| ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ | |
| การดูดซึมทางชีวภาพ | 36% [ 2 ] |
| การจับโปรตีน | 88–94% [ 2 ] |
| การเผาผลาญ | ตับ ( CYP1A2 ) [ 2 ] |
| สารเมตาบอไลต์ | • ( R )-1-อะมิโนอินดัน[ 2 ] • 3-OH-PAI [ 2 ] • 3-OH-AI [ 2 ] |
| ครึ่งชีวิตการกำจัด | 3 ชั่วโมง[ 2 ] |
| การขับถ่าย | ปัสสาวะ : 62% [ 2 ]อุจจาระ : 7% [ 2 ] |
| ตัวระบุ | |
| |
| หมายเลข CAS |
|
| PubChem CID |
|
| ไออูฟาร์/บีพีเอส |
|
| ดรักแบงค์ |
|
| เคมสไปเดอร์ |
|
| มหาวิทยาลัย |
|
| เคกก์ |
|
| เคมีเอ็มบีแอล |
|
| ลิแกนด์ PDB |
|
| แดชบอร์ด CompTox ( EPA ) |
|
| บัตรข้อมูล ECHA | 100.301.709 |
| ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ | |
| สูตร | C H N |
| มวลโมลาร์ | 171.243 กรัม·โมล−1 |
| โมเดล 3 มิติ ( JSmol ) |
|
| |
| |
| (ตรวจสอบ) | |
ราซาจิลีนซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าAzilectและอื่นๆ เป็นยาที่ใช้ในการรักษาโรคพาร์กินสัน [ 2 ] [ 6 ] ใช้เป็นยาเดี่ยวเพื่อรักษาอาการในระยะเริ่มต้นของโรคพาร์กินสัน หรือใช้เป็นยาเสริมในกรณีที่อาการรุนแรงขึ้น[ 7 ]ยานี้รับประทานทางปาก[ 2 ]
ผลข้างเคียงของราซาจิลีน ได้แก่อาการนอนไม่หลับและความดันโลหิตต่ำเมื่อเปลี่ยนท่า เป็นต้น[ 2 ]ราซาจิลีนทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเอนไซม์โมโนอะมีนออกซิเดส( MAO) ดังนั้นจึงเป็นตัวยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส (MAOI) [ 2 ]โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มันเป็นตัวยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส B (MAO-B) แบบเลือกเฉพาะ[ 2 ]เชื่อกันว่ายานี้ทำงานโดยการเพิ่มระดับของสารสื่อประสาทโมโนอะมีนโดปามี น ในสมอง[ 2 ] ราซาจิลี นแสดง ความแตกต่าง ทางเภสัชวิทยาจากยาที่เกี่ยวข้องอย่างเซเลจิลีนรวมถึงการไม่มีเมตาโบไลต์ที่คล้ายแอมเฟตามีน กิจกรรม ปล่อยโมโนอะมีนหรือ การกระทำ ที่เพิ่มประสิทธิภาพของโมโนอะมีนซึ่งอาจส่งผลให้เกิดความแตกต่างทางคลินิกระหว่างยาเหล่านี้[ 8 ] [ 9 ]
ราซาจิลีนได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหภาพยุโรปในปี 2548 [ 10 ]และในสหรัฐอเมริกาในปี 2549 [ 2 ] [ 11 ] มีราซาจิลีน ในรูปแบบทั่วไปวางจำหน่าย[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
การใช้ทางการแพทย์
โรคพาร์กินสัน
ราซาจิลีนใช้ในการรักษาอาการของโรคพาร์กินสันทั้งแบบเดี่ยวและแบบใช้ร่วมกับยาอื่น ๆ แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในโรคพาร์กินสันทั้งในระยะเริ่มต้นและระยะลุกลาม และดูเหมือนจะมีประโยชน์อย่างยิ่งในการจัดการกับอาการที่ไม่เกี่ยวกับการเคลื่อนไหวเช่นความเหนื่อยล้า[ 15 ] [ 16 ] [ 2 ]
Teva ดำเนินการทดลองทางคลินิกเพื่อพยายามพิสูจน์ว่าราซาจิลีนไม่เพียงแต่รักษาอาการเท่านั้น แต่ยังเป็นยาที่ปรับเปลี่ยนการดำเนินของโรคได้ด้วยกล่าวคือ มันสามารถป้องกันการตายของเซลล์ประสาทโดปามีนซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโรคพาร์กินสันและชะลอการลุกลามของโรคได้ พวกเขาดำเนินการทดลองทางคลินิกสองครั้ง เรียกว่า TEMPO และ ADAGIO เพื่อพยายามพิสูจน์เรื่องนี้ คณะกรรมการที่ปรึกษาของ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ปฏิเสธข้ออ้างของพวกเขาในปี 2011 โดยกล่าวว่าผลการทดลองทางคลินิกไม่ได้พิสูจน์ว่าราซาจิลีนมีฤทธิ์ปกป้องระบบประสาท เหตุผลหลักคือในการทดลองครั้งหนึ่ง ปริมาณยาที่ต่ำกว่า (1 มก.) มีประสิทธิภาพในการชะลอการลุกลาม แต่ปริมาณยาที่สูงกว่า (2 มก.) ไม่มีประสิทธิภาพ ซึ่งขัดแย้งกับเภสัชวิทยาการตอบสนองต่อปริมาณยา มาตรฐาน [ 17 ] [ 18 ]
สารยับยั้ง MAO-B เช่น ราซาจิลีน อาจช่วยปรับปรุงอาการที่ไม่เกี่ยวกับการเคลื่อนไหวบางอย่างในโรคพาร์กินสันได้[ 19 ]ซึ่งอาจรวมถึง ภาวะ ซึมเศร้าความผิดปกติของการนอนหลับและความเจ็บปวด (โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เกี่ยวข้องกับความผันผวนของการเคลื่อนไหว) แต่ไม่น่าจะรวมถึงความผิดปกติ ทางด้าน การรับรู้หรือการรับกลิ่น[ 19 ]ผลของสารยับยั้ง MAO-B เช่น ราซาจิลีน ต่อความเหนื่อยล้าความผิดปกติของระบบประสาทอัตโนมัติภาวะเฉื่อยชาและความผิดปกติของการควบคุมแรงกระตุ้นในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด[ 19 ]มีรายงานว่าราซาจิลีนช่วยปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยโรคพาร์กินสันได้อย่างมีนัยสำคัญ แต่ขนาดของผลกระทบนั้นเล็กน้อยถึงน้อยมาก และอาจไม่มีความสำคัญทางคลินิก[ 19 ]แสดงให้เห็นขนาดของผลกระทบที่ใหญ่เมื่อเทียบกับยาหลอกสำหรับภาวะซึมเศร้าในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน[ 19 ]ในการศึกษาอื่นๆ ราซาจิลีนดูเหมือนจะช่วยลดความเหนื่อยล้าในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันได้[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]อย่างไรก็ตาม ขนาดผลกระทบของผลกระทบนี้ในการทดลองขนาดใหญ่ถูกอธิบายว่าเล็กน้อย[ 19 ]
แบบฟอร์มที่มีให้เลือก
ราซาจิลี นมีจำหน่ายในรูปแบบ ยา เม็ดรับประทาน ขนาด 0.5 และ 1 มิลลิกรัม[ 2 ] [ 12 ]
ข้อห้ามใช้
ห้ามใช้ร่วมกับยาที่เพิ่มระดับโดปามีนและ/หรือไทรามีน (เช่นเมอร์ทาซาพีนบูโปรพิออน เป็นต้น) ยังไม่มีการทดสอบราซาจิลีนในสตรีมีครรภ์[ 2 ]
ผลข้างเคียง
ฉลากของ FDA มีคำเตือนว่าราซาจิลีนอาจทำให้เกิดความดันโลหิต สูง หรือต่ำอย่าง รุนแรง อาจทำให้ง่วงนอนอาจทำให้การควบคุมการเคลื่อนไหวแย่ลงในบางคน อาจทำให้เกิดภาพหลอนและพฤติกรรมคล้ายโรคจิตอาจทำให้ เกิด ความผิดปกติในการควบคุมแรงกระตุ้นอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งผิวหนังและเมื่อหยุดใช้ยาอาจทำให้มีไข้สูงหรือสับสน[ 2 ]
ผลข้างเคียงเมื่อรับประทานยาเพียงอย่างเดียว ได้แก่อาการคล้ายไข้หวัดปวดข้อซึมเศร้าปวดท้องปวดศีรษะเวียนศีรษะและนอนไม่หลับ [ 2 ] เมื่อรับประทานร่วมกับเลโวโดปาผลข้างเคียง ได้แก่ปัญหาการเคลื่อนไหว เพิ่มขึ้น การบาดเจ็บจากอุบัติเหตุความดันโลหิตลดลงอย่างฉับพลันปวดและบวมตามข้อปากแห้งผื่นขึ้นฝันร้ายและปัญหาทางเดินอาหารได้แก่ อาเจียน เบื่ออาหาร น้ำหนักลด ปวดท้อง คลื่นไส้ และท้องผูก [ 2 ]เมื่อรับประทานร่วมกับยาสำหรับโรคพาร์กินสันชนิดอื่นที่ ไม่ใช่เลโวโดปา ผลข้างเคียง ได้แก่ อาการบวม ที่ปลายแขนขา หกล้ม ปวดข้อ ไอ และนอนไม่หลับ[ 2 ]
จาก การวิเคราะห์ข้อมูลเชิงเมตาในปี 2013 พบว่าไม่มีผลข้างเคียงที่รายงานบ่อยที่สุดของราซาจิลีนเกิดขึ้นบ่อยกว่ายาหลอก อย่างมีนัย สำคัญ[ 23 ]จึงสรุปได้ว่าราซาจิลีนได้รับการยอมรับเป็นอย่างดี[ 23 ]
พบว่าราซาจิลีนทำให้เกิดภาวะความดันโลหิตต่ำขณะยืนเป็นผลข้างเคียง[ 2 ]อัตราการเกิดภาวะความดันโลหิตต่ำขณะยืนในการทดลองทางคลินิก ต่างๆ พบว่าสูงกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอก 1.2 ถึง 5 เท่า โดยมีอัตราตั้งแต่ 3.1 ถึง 44% ในกลุ่มที่ได้รับราซาจิลีน และ 0.6 ถึง 33% ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก[ 2 ] [หมายเหตุ 1 ]ภาวะความดันโลหิตต่ำขณะยืนมักจะรุนแรงที่สุดในช่วง 2 เดือนแรกของการรักษา แล้วจึงค่อยๆ ลดลงเมื่อเวลาผ่านไป[ 2 ]ราซาจิลีนยังอาจทำให้เกิดภาวะความดันโลหิตต่ำขณะนอนราบ และไม่เกี่ยวข้องกับการยืนได้อีกด้วย [ 2 ]ในการทดลองทางคลินิก อัตราการเกิดภาวะความดันโลหิตต่ำอยู่ที่ 3.2% ในกลุ่มที่ได้รับราซาจิลีน เทียบกับ 1.3% ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก[ 2 ]
ในบางกรณี พบว่าราซาจิลีนอาจทำให้เกิดความผิดปกติในการควบคุมแรงกระตุ้น [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] อาการย้ำคิดย้ำทำ [ 29 ] ภาวะความต้องการทางเพศสูง [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 27 ]และการถึงจุดสุดยอดหรือการหลั่งน้ำอสุจิโดยไม่ตั้งใจ[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]ผลข้างเคียงที่พบได้ยากอื่นๆที่เกี่ยวข้องกับราซาจิลีน ได้แก่pleurothotonus (กลุ่มอาการปิซา) [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] livedo reticularis [ 40 ] เอ็นฉีกขาด [ 41 ] และภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ[ 42 ]
มีรายงานการเกิดกลุ่มอาการเซโรโทนิน ได้น้อยมากเมื่อใช้ราซาจิลีนเพียงอย่างเดียวและใช้ร่วมกับ สารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก (SSRIs) เช่นเอสซิตา โลแพร มพาร็อกเซทีนและเซอร์ทราลีนรวมถึง MAOIs อื่นๆ เช่นไลเนโซลิด[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]
การใช้ยาเกินขนาด
มีการศึกษาการใช้ Rasagiline ในขนาดเดียวสูงสุด 20 มก. และในขนาดซ้ำสูงสุด 10 มก./วัน และพบว่าสามารถทนต่อยาได้ดีในขนาดเหล่านี้[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาการเพิ่มขนาดยาโดยใช้ร่วมกับ การรักษาด้วย levodopa พบว่าการใช้ Rasagiline ในขนาด 10 มก./วัน มีความเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงต่อระบบหัวใจ และหลอดเลือด รวมถึง ความดันโลหิตสูงและความดันโลหิตต่ำ ขณะเปลี่ยนท่า ในบางคน[ 2 ]อาการของการใช้ Rasagiline เกินขนาดอาจคล้ายกับกรณีของ MAOIs ที่ไม่เลือกเป้าหมาย[ 2 ]อาการอาจเริ่มปรากฏช้ากว่า 12 ชั่วโมง และอาจไม่ถึงจุดสูงสุดภายใน 24 ชั่วโมง[ 2 ]อาจเกิดอาการต่างๆ มากมาย และระบบประสาทส่วนกลางและระบบหัวใจ และหลอดเลือด จะได้รับผลกระทบอย่างมาก[ 2 ]อาจถึงแก่ชีวิตได้ และจำเป็นต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลทันที[ 2 ]ภาวะเซโรโทนินซินโดรมเกิดขึ้นจากการใช้ยา rasagiline เกินขนาด และควรติดตามอุณหภูมิร่างกาย อย่างใกล้ชิด [ 2 ]ไม่มียาแก้พิษ เฉพาะ สำหรับการใช้ยาเกินขนาด การรักษาจึงเป็นการรักษาแบบประคับประคองและขึ้นอยู่กับอาการ[ 2 ]
ปฏิสัมพันธ์
ราซาจิลีนมีข้อห้ามใช้ร่วมกับสาร ที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโร โทนิน เช่น สารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก (SSRIs), สารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและนอร์ เอพิเน ฟริน ( SNRIs) , ยาต้านเศร้าไตรไซคลิก (TCAs), ยาต้านเศร้าเต ตระไซคลิก (TeCAs), ไตรอะโซโลไพริดีน หรือสารต้านและยับยั้งการดูดซึม เซโรโทนิ น (SARIs) เช่นทราโซโดนและสารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส (MAOIs) อื่นๆ รวมถึงเมเพอริดีน (เพทิดีน), ทรามา ดอล , เมทาโดน , โพร โพไซฟีน , เดกซ์โทรเมทอ ร์ แฟน , เซนต์จอห์นส์เวิ ร์ต และไซโคลเบนซาพรีนเนื่องจากอาจมีความเสี่ยงต่อภาวะเซโรโทนินซินโดรม[ 1 ] [ 2 ]อย่างไรก็ตาม ความเสี่ยงดูเหมือนจะต่ำ โดยอิงจากการศึกษาขนาดใหญ่ในกลุ่มคน 1,504 คน ซึ่งตรวจสอบอาการเซโรโทนินซินโดรมในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันที่ได้รับการรักษาด้วยราซาจิลีนร่วมกับยาต้านอาการซึมเศร้า ราซาจิลีนโดยไม่ใช้ยาต้านอาการซึมเศร้า หรือยาต้านอาการซึมเศร้าร่วมกับยาสำหรับโรคพาร์กินสันอื่นที่ไม่ใช่ราซาจิลีนหรือเซเลจิลีน และไม่พบกรณีใดๆ[ 15 ]
มีความเสี่ยงที่จะเกิดอาการทางจิตหรือพฤติกรรมแปลกประหลาดหากใช้ราซาจิลีนร่วมกับเดกซ์โทรเมทอร์แฟน[ 2 ]
มีความเสี่ยงที่จะเกิดการยับยั้ง MAO แบบไม่เลือกและภาวะความดันโลหิตสูงวิกฤตหากใช้ราซาจิลีนร่วมกับ MAOIs อื่นๆ[ 2 ]
ราซาจิลีนอาจมีความเสี่ยงต่อภาวะความดันโลหิตสูงวิกฤตเมื่อใช้ร่วมกับ สารกระตุ้น ระบบประสาทซิมพาเทติกเช่น แอ มเฟตามีน อีเฟดรีนอีพิเนฟรินไอ โซเมทเฮ ปทีนและซูโดอีเฟดรีน[ 1 ]อย่างไรก็ตาม จากประสบการณ์ทางคลินิกที่แพร่หลายเกี่ยวกับสารยับยั้ง MAO-B ที่เลือกสรร อย่าง เซเลจิลีนการใช้ ยากระตุ้นระบบประสาทซิม พาเทติกที่ หาซื้อได้ทั่วไป เช่น ซูโดอีเฟดรีน เป็นครั้งคราว ดูเหมือนจะมีความเสี่ยงต่อภาวะความดันโลหิตสูงวิกฤตน้อยมาก[ 1 ]ไม่ว่าในกรณีใด การใช้ยากระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติกร่วมกับสารยับยั้ง MAO-B เช่น ราซาจิลีนและเซเลจิลีน ควรทำด้วยความระมัดระวัง[ 1 ]
เภสัชวิทยา
เภสัชพลศาสตร์
สารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส
โรคพาร์กินสันมีลักษณะเฉพาะคือการตายของเซลล์ที่ผลิตโดปามีน ซึ่งเป็น สารสื่อประสาทเอนไซม์ที่เรียกว่าโมโนอะมีนออกซิเดส (MAO) จะทำลายสารสื่อประสาท MAO มีสองรูปแบบ คือMAO-AและMAO-B MAO-B มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญโดปามีนราซาจิลีนป้องกันการสลายตัวของโดปามีนโดยการจับกับ MAO-B อย่างถาวร ดังนั้นจึงมีโดปามีนมากขึ้น ซึ่งช่วยชดเชยปริมาณที่ลดลงที่ผลิตในสมองของผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสันได้บ้าง[ 15 ]
ราซาจิลีนทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งแบบเลือกเฉพาะและมีฤทธิ์แรง ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ของเอนไซม์โมโนอะมีนออกซิเดส( MAO) ได้แก่โมโนอะมีนออกซิเดสบี (MAO-B) และโมโนอะมีนออกซิเดสเอ (MAO-A) [ 2 ]มันเลือกยับยั้ง MAO-B มากกว่า MAO-A แต่ก็สามารถยับยั้ง MAO-A ได้เช่นกันในปริมาณหรือความเข้มข้นสูง[ 1 ] [ 2 ] MAO-B มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญสารสื่อประสาทโมโน อะมี นโดปามีนในร่างกายและสมอง[ 1 ] [ 2 ]เชื่อกันว่าการยับยั้ง MAO-B ทำให้ระดับโดปามีนเพิ่มขึ้นโดยราซาจิลีน[ 1 ] [ 2 ]ในกรณีของโรคพาร์กินสัน เชื่อกันว่า ระดับโดปามีนที่เพิ่มขึ้นในสไตรอาตัมเป็นสาเหตุที่ทำให้ราซาจิลีนมีประสิทธิภาพในการรักษา[ 1 ] [ 2 ]
ราซาจิลีนยับยั้งการทำงานของ MAO-B ในเกล็ดเลือดด้วยการให้ยาครั้งเดียวได้ 35% ภายในหนึ่งชั่วโมงหลังรับประทาน 1 มก., 55% หลังรับประทาน 2 มก., 79% หลังรับประทาน 5 มก. และ 99% หลังรับประทาน 10 มก. ในคนหนุ่มสาวที่มีสุขภาพดี[ 1 ] [ 55 ] [ 2 ] [ 54 ]การยับยั้งสูงสุดจะคงอยู่เป็นเวลาอย่างน้อย 48 ชั่วโมงหลังรับประทานยา ในทุกระดับขนาดยา [ 1 ] [ 54 ]เมื่อให้ยาซ้ำหลายครั้ง ราซาจิลีนจะยับยั้งการทำงานของ MAO-B ในเกล็ดเลือดได้มากกว่า 99% หลังรับประทาน 2 มก./วัน เป็นเวลา 6 วัน , 5 มก./วัน เป็นเวลา 3 วัน และ 10 มก./วัน เป็นเวลา 2 วัน [ 1 ] [ 55 ] [ 54 ]ในทำนองเดียวกัน การให้ราซาจิลีนซ้ำในขนาด 0.5, 1 และ 2 มก./วัน ส่งผลให้เกิดการยับยั้ง MAO-B อย่างสมบูรณ์[ 2 ]เชื่อกันว่าการยับยั้ง MAO-B ที่เกี่ยวข้องทางคลินิกต้องมีการยับยั้ง 80% ขึ้นไป[ 1 ]หลังจากการให้ยาครั้งสุดท้าย ระดับ MAO-B ของเกล็ดเลือดจะยังคงถูกยับยั้งอย่างมีนัยสำคัญเป็นเวลา 7 วัน และกลับสู่ระดับพื้นฐานหลังจาก 2 สัปดาห์[ 1 ] [ 54 ]ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน ราซาจิลีนในขนาด 1 มก./วัน สามารถยับยั้ง MAO-B ของเกล็ดเลือดได้เกือบสมบูรณ์หลังจาก ให้ยา 3 วัน[ 1 ]ตารางการให้ยาที่แนะนำของราซาจิลีนในโรคพาร์กินสัน (1 มก./วัน) ได้รับการอธิบายว่าค่อนข้างน่าสงสัยและอาจมากเกินไปจากมุมมองทางเภสัชวิทยา[ 56 ]
พบว่าครึ่งชีวิตของการฟื้นตัวของ MAO-B ในสมองหลังจากการหยุดใช้สารยับยั้ง MAO-B (โดยเฉพาะเซเลจิลีน) อยู่ที่ประมาณ 40 วัน[ 1 ]ในทำนองเดียวกัน การฟื้นตัวของ MAO-B ในสมองหลังจากการหยุดใช้ราซาจิลีนเป็นไปอย่างค่อยเป็นค่อยไปและเกิดขึ้นภายใน 6 สัปดาห์[ 57 ] [ 58 ]พบว่าประสิทธิภาพทางคลินิกของราซาจิลีนในโรคพาร์กินสันยังคงอยู่ตลอดระยะเวลาการล้างยา 6 สัปดาห์หลังจากการหยุดใช้ยา[ 1 ]
ราซาจิลีน มีฤทธิ์ยับยั้ง MAO-B ได้แรงกว่า MAO-A ประมาณ 30 ถึง 100 เท่า ในหลอดทดลองและมี ฤทธิ์ยับยั้ง MAO-B ได้แรงกว่า MAO-A ประมาณ 17 ถึง 65 เท่า ใน ร่างกายของสัตว์ฟันแทะ[ 1 ]ราซาจิลีนไม่ได้เสริมฤทธิ์เพิ่มความดันโลหิตจาก การกระตุ้น ด้วยไทรามีนในมนุษย์อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามันเลือกยับยั้ง MAO-B และไม่ได้ยับยั้ง MAO-A อย่างมีนัยสำคัญ[ 1 ] [ 2 ]คาดว่าที่ขนาดยาสูงเพียงพอ ราซาจิลีนจะกลายเป็นสารที่ไม่เลือกยับยั้งและยับยั้ง MAO-A ในมนุษย์เพิ่มเติมด้วย[ 1 ] [ 2 ]อย่างไรก็ตาม ยังไม่ทราบว่าต้องใช้ขนาดยาเท่าใดจึงจะเกิดผลเช่นนี้[ 1 ]
ราซาจิลีนเป็น เอนันติโอเมอร์ R (+) ของ AGN-1135 ซึ่งเป็นสารผสมราเซมิกของราซาจิลีน (TVP-1012) และ เอนันติโอเมอร์ S (–) (TVP-1022) [ 55 ] [ 1 ]กิจกรรมยับยั้ง MAO เกือบทั้งหมดของ AGN-1135 อยู่ในเอ นันติโอเมอร์ R (+) ราซาจิลีน โดยเอนันติโอเมอร์นี้มีฤทธิ์ยับยั้ง MAO-B มากกว่าเอนันติโอเมอร์ S (–) ถึง 1,000 เท่า [ 55 ] [ 1 ]นอกจากนี้ เอนันติโอเมอร์ S (–) ยังมีความจำเพาะต่อ MAO-B น้อยกว่า MAO-A [ 1 ]ด้วยเหตุนี้ ราซาจิลีน เอนันติโอเมอร์ R (+) ที่บริสุทธิ์จึงเป็นรูปแบบของสารประกอบที่ได้รับการพัฒนาทางคลินิก[ 55 ] [ 1 ]
เซเลจิลีนเป็นสารยับยั้ง MAO-B ที่เลือกเฉพาะตัวแรก[ 59 ]เซเลจิลีนและราซาจิลีนมีความเลือกเฉพาะในการยับยั้ง MAO-B มากกว่า MAO-A ใน ลักษณะที่คล้ายคลึงกัน [ 8 ] [ 60 ]อย่างไรก็ตาม ราซาจิลีนมีฤทธิ์ยับยั้ง MAO-B แรงกว่าเซเลจิลีนถึง 5-10 เท่า ส่งผลให้มีการใช้ราซาจิลีนในขนาดที่ต่ำกว่าในทางคลินิก (1 มก./วัน เทียบกับ 5-10 มก./วัน ตามลำดับ) [ 8 ] [ 1 ] [ 60 ]นอกจากนี้ เซเลจิลีนยังถูกเมตาบอไลซ์เป็นเลโวเมทแอมเฟ ตามีน และเลโวแอมเฟตามี น [ 61 ] สารเมตาบอ ไลต์เหล่านี้กระตุ้นการปล่อยนอร์เอพิเนฟรินและโดปามีนมี ฤทธิ์กระตุ้น ระบบประสาท ซิมพาเทติก และ จิต ประสาทและอาจมีส่วนทำให้เกิดผลและผลข้างเคียงของเซเลจิลีน[ 8 ] [ 62 ]ตรงกันข้ามกับเซเลจิลีน ราซาจิลีนไม่เปลี่ยนเป็นเมตาโบไลต์ที่มีฤทธิ์คล้ายแอมเฟตามีน[ 1 ]เมตาโบไลต์แอมเฟตามีนของเซเลจิลีนอาจส่งผลให้เกิดความแตกต่างทางคลินิกอย่างมีนัยสำคัญระหว่างเซเลจิลีนและราซาจิลีน[ 8 ]
Rasagiline จะถูกเผาผลาญเป็น( R )-1-aminoindanซึ่งไม่มีผลคล้ายแอมเฟตามีนและแสดงคุณสมบัติในการปกป้องระบบประสาทในเซลล์และในแบบจำลองสัตว์[ 10 ]
พบว่าสารยับยั้ง MAO-B ที่เลือกเฉพาะ เช่น rasagiline และ selegiline สามารถเพิ่มระดับโดปามีนใน striatum ของหนูในร่างกายได้ [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] มีการตั้งทฤษฎีว่านี่อาจเป็นผลมาจากการยับยั้งการเผาผลาญของβ-phenylethylamine อย่างรุนแรง ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ MAO-B ที่ เกิด ขึ้นเองตามธรรมชาติ ที่มีฤทธิ์ เพิ่มการทำงานของโมโนอะมิเนอร์จิกและ มี ฤทธิ์ปลดปล่อยนอร์เอพิเนฟริน-โดปามีน[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] β-phenylethylamine ได้รับการอธิบายว่าเป็น "แอมเฟตามีนที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ" และระดับในสมองของมันจะเพิ่มขึ้นอย่างมาก (10 ถึง 30 เท่า) โดยสารยับยั้ง MAO-B เช่น selegiline [ 68 ] [ 69 ] [ 67 ]การเพิ่มขึ้นของ β-phenylethylamine อาจเกี่ยวข้องกับผลของสารยับยั้ง MAO-B ในการรักษาโรคพาร์กินสัน[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 67 ]
ในปี 2021 มีการค้นพบว่า MAO-A มีส่วนรับผิดชอบแต่เพียงผู้เดียวหรือเกือบทั้งหมดต่อการสลาย ตัวของโดปามีน ในสมองของสัตว์ฟันแทะ และ MAO-B ไม่มีส่วนเกี่ยวข้องที่สำคัญ[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]ในทางตรงกันข้าม MAO-B ดูเหมือนจะทำหน้าที่เป็นตัวกลาง ใน การ สังเคราะห์ กรดแกมมาอะมิโนบิวทิริก (GABA) จากพิวเทรสซีนในสไตรอาตัม ซึ่งเป็นเส้นทางการเผาผลาญ ทางเลือกย่อย ของการสังเคราะห์ GABA และ GABA ที่สังเคราะห์ขึ้นนี้จะยับยั้งเซลล์ประสาทโดปามีนในบริเวณสมองนี้[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] MAO-B ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการเปลี่ยนพิวเทรสซีนเป็นγ-อะมิโนบิวทิรัลดีไฮด์ (GABAL หรือ GABA อัลดีไฮด์) และN-อะเซทิลพิวเทรสซีนเป็นN-อะเซทิล-γ-อะมิโนบิวทิรัลดีไฮด์ ( N-อะเซทิล-GABAL หรือN-อะเซทิล-GABA อัลดีไฮด์) ซึ่งเป็น ผลิตภัณฑ์เมตาบอลิกที่สามารถเปลี่ยนเป็น GABA ได้ผ่านทางอัลดีไฮด์ดีไฮโดรจี เนส (ALDH) (และ เอนไซม์ดีอะเซ ทิเลส ที่ไม่ทราบชนิดในกรณีของN-อะเซทิล-GABAL) [ 73 ] [ 74 ] [ 71 ] [ 72 ]ผลการค้นพบเหล่านี้อาจจำเป็นต้องทบทวนการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของสารยับยั้ง MAO-B เช่น เซเลจิลีนและราซาจิลีนในการรักษาโรคพาร์กินสัน[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]
การกระทำอื่นๆ
Rasagiline มีฤทธิ์ยับยั้ง MAO อย่างจำเพาะเจาะจงมากกว่าการโต้ตอบกับโปรตีน อื่นๆ รวมถึงตัวรับ α-adrenergic , ตัวรับ β-adrenergic , ตัวรับ muscarinic acetylcholineและเป้าหมาย อื่น ๆ[ 1 ] [ 60 ]
เมตาโบไลต์หลักของราซาจิลีน( R )-1-อะมิโนอินแดนไม่มีฤทธิ์ยับยั้ง MAO หรือมีฤทธิ์ยับยั้ง MAO-B เพียงเล็กน้อย[ 1 ] [ 56 ]นอกจากนี้ยังไม่มีฤทธิ์คล้ายแอมเฟตา มีน [ 1 ] [ 56 ]อย่างไรก็ตาม1-อะมิโนอินแดนไม่ได้ขาดฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา[ 1 ] [ 56 ]เช่นเดียวกับราซาจิลีน 1-อะมิโนอินแดนแสดง ฤทธิ์ ปกป้องระบบประสาทในแบบจำลองการทดลองบางอย่าง[ 1 ] [ 56 ]ยิ่งไปกว่านั้น ยังพบว่า 1-อะมิโนอินแดนช่วยเพิ่มการส่งสัญญาณประสาทโดปามีนในสไตรอาตัม และปรับปรุง การทำงาน ของมอเตอร์โดยไม่ขึ้นกับการยับยั้ง MAO ในแบบจำลองสัตว์ของโรคพาร์กินสัน[ 56 ]
2-อะมิโนอินแดน ซึ่ง เป็นไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งที่ใกล้เคียงกับ 1-อะมิโนอินแดน เป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถยับยั้งการดูดซึมกลับและกระตุ้นการปล่อยโดปามีนและนอร์เอพิเนฟรินและทำให้เกิด ผลคล้าย สารกระตุ้นทางจิตในสัตว์ฟันแทะ แม้ว่าจะมีความแรง น้อย กว่าแอมเฟตามีน ก็ตาม แต่ราซาจิลีนจะไม่ถูกเมตาบอไลซ์เป็นสารประกอบนี้[ 75 ] [ 76 ]พบว่า 1-อะมิโนอินแดนยับยั้งการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินได้น้อยกว่า 2-อะมิโนอินแดนถึง 28 เท่า และยับยั้งการดูดซึมกลับของโดปามีนได้น้อยกว่า 2-อะมิโนอินแดนถึง 300 เท่า โดย IC50 (ความเข้มข้นยับยั้งสูงสุดครึ่งหนึ่ง)สำหรับการยับยั้งการดูดซึมกลับของโดปามีนในการศึกษาหนึ่งคือ 0.4 μM สำหรับแอมเฟตามีน 3.3 μM สำหรับ 2-อะมิโนอินแดน และ 1 mM สำหรับ 1-อะมิโนอินแดน[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]ตรงกันข้ามกับ 2-อะมิโนอินแดนซึ่งเพิ่มกิจกรรมการเคลื่อนไหวในสัตว์ฟันแทะ (+49%) 1-อะมิโนอินแดนกลับยับยั้งกิจกรรมการเคลื่อนไหว (–69%) [ 76 ]ในทางกลับกัน พบว่า 1-อะมิโนอินแดนช่วยเสริมฤทธิ์กระตุ้นประสาทของแอมเฟตามีนในสัตว์ฟันแทะ[ 77 ]
ในขณะที่เซเลจิลีนเป็นตัวเสริมฤทธิ์ของคาเทโคลามีนซึ่งอาจเกิดจากการกระตุ้นตัวรับTAAR1 แต่ ราซาจิลีนไม่มีฤทธิ์นี้[ 66 ] [ 79 ] [ 9 ] [ 80 ]แต่ราซาจิลีนกลับมีฤทธิ์ต้านฤทธิ์ของเซเลจิลีนในฐานะตัวเสริมฤทธิ์ของคาเทโคลามีน ซึ่งอาจเกิดจากการยับยั้งตัวรับ TAAR1 [ 9 ]
มีรายงานว่าราซาจิลีนจับกับและยับยั้ง กลีเซอรัลดี ไฮด์-3-ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส (GAPDH) โดยตรง [ 8 ] [ 81 ]ซึ่งอาจมีบทบาทในการปรับเปลี่ยนประสิทธิภาพทางคลินิกสำหรับโรคพาร์กินสัน[ 8 ] [ 81 ]เซเลจิลีนก็จับกับและยับยั้ง GAPDH เช่นกัน[ 8 ]
พบว่าราซาจิลีนสามารถจับกับα-synuclein ซึ่งเป็น โปรตีนหลักที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพ ของโรคพาร์กินสัน ได้แบบย้อนกลับและการกระทำนี้อาจช่วยปกป้องระบบประสาทได้[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]
เภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึม
ราซาจิลีนถูก ดูดซึมอย่างรวดเร็วจากทางเดินอาหารเมื่อรับประทานทางปากและมีชีวปริมาณออกฤทธิ์สัมบูรณ์ประมาณ 36% [ 1 ] [ 2 ]ระดับสูงสุดและพื้นที่ใต้กราฟของราซาจิลีนเป็นเส้นตรงและแปรผันตามขนาดยาในช่วงขนาดยา 0.5 ถึง 10 มิลลิกรัม[ 1 ] [ 2 ]เวลาที่ระดับราซาจิลีนถึงระดับสูงสุดคือ 0.5 ถึง 0.7 ชั่วโมง และ ระดับสูงสุด ที่สภาวะคงที่โดยเฉลี่ยคือ 8.5 นาโนกรัม/มิลลิลิตร[ 1 ] [ 2 ]
เมื่อถึงสภาวะคงที่ เวลาที่ระดับของเมตาโบไลต์หลักของราซาจิลีน( R )-1-อะมิโนอินแดน จะถึงระดับสูงสุด คือ 2.1 ชั่วโมง ระดับสูงสุดคือ 2.6 ng/mL และระดับพื้นที่ใต้กราฟคือ 10.1 ng/h/mL [ 1 ]
การรับประทานราซาจิลีนพร้อมอาหาร (เช่น อาหารที่มีไขมันสูง) จะเพิ่มระดับสูงสุดขึ้นประมาณ 60% และระดับพื้นที่ใต้กราฟขึ้นประมาณ 20% ในขณะที่เวลาที่ใช้ในการถึงระดับสูงสุดยังคงไม่เปลี่ยนแปลง[ 1 ] [ 2 ]เนื่องจากการได้รับราซาจิลีนไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ จึงสามารถรับประทานราซาจิลีนพร้อมหรือไม่พร้อมอาหารก็ได้[ 1 ] [ 2 ]
การกระจาย
ปริมาตรการกระจายตัวเฉลี่ยของราซาจิลีนคือ 87 ลิตร หรือ 182 ถึง 243 ลิตร ขึ้นอยู่กับแหล่งที่มา[ 1 ] [ 2 ]มันสามารถผ่านแนวกั้นเลือด-สมองและเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง ได้อย่างง่ายดาย [ 1 ]
การจับโปรตีนในพลาสมาของราซาจิลีนอยู่ที่ 60 ถึง 70% หรือ 88 ถึง 94% ขึ้นอยู่กับแหล่งที่มา[ 1 ] [ 2 ]ในกรณีของช่วงหลัง การจับอยู่ที่ 61 ถึง 63% กับอัลบูมิน[ 2 ]
การเผาผลาญ
ราซาจิลีนถูกเมตาบอไลซ์อย่าง กว้างขวาง ในตับ[ 1 ] [ 2 ]โดยส่วนใหญ่จะถูกเมตาบอไลซ์โดย การกำจัดหมู่ N-อัลคิล ในตับ ผ่านเอนไซม์ไซโตโครม P450 CYP1A2 ซึ่งก่อให้เกิด เมตาบอไลต์หลักคือ( R )-1-อะมิโนอินแดน[ 1 ] [ 2 ] [ 53 ]นอกจากนี้ยังถูกเมตาบอไลซ์โดยการไฮดรอกซิเลชันผ่านเอนไซม์ไซโตโครม P450 เพื่อสร้าง 3-ไฮดรอกซี- N -โพรพาร์จิล-1-อะมิโนอินแดน (3-OH-PAI) และ 3-ไฮดรอกซี-1-อะมิโนอินแดน (3-OH-AI) [ 2 ]ราซาจิลีนและเมตาบอไลต์ของมันยังผ่านกระบวนการคอนจูเกชันโดยการกลูคู โรนิเดชัน [ 2 ]
ควรติดตามการใช้ราซาจิลีนอย่างระมัดระวังในผู้ที่ใช้ยาอื่นที่ยับยั้งหรือกระตุ้น CYP1A2 [ 2 ] [ 85 ]พบว่าตัวแปรใน CYP1A2 เปลี่ยนแปลงการได้รับราซาจิลีนในบางการศึกษา แต่ไม่ใช่ทุกการศึกษา[ 85 ] [ 86 ]การสูบบุหรี่ซึ่งเป็นสารยับยั้ง CYP1A2 ที่รู้จักกันดี ไม่ได้เปลี่ยนแปลงการได้รับราซาจิลีน[ 85 ]ตัวขนส่งยาอาจมีความสำคัญมากกว่าเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญในการส่งผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของราซาจิลีน[ 86 ]
การได้รับราซาจิลีนเพิ่มขึ้นในผู้ที่มีภาวะตับบกพร่อง [ 1 ] [ 2 ] ในผู้ที่มีภาวะตับบกพร่องเล็กน้อย ระดับสูงสุดของราซาจิลีนเพิ่มขึ้น 38% และระดับพื้นที่ใต้กราฟเพิ่มขึ้น 80% ในขณะที่ในผู้ที่มีภาวะตับบกพร่องปานกลาง ระดับสูงสุดเพิ่มขึ้น 83% และระดับพื้นที่ใต้กราฟเพิ่มขึ้น 568% [ 1 ] [ 2 ]ด้วยเหตุนี้ ปริมาณราซาจิลีนจึงควรลดลงครึ่งหนึ่งเหลือ 0.5 มก./วัน ในผู้ที่มีภาวะตับบกพร่องเล็กน้อย และราซาจิลีนถือเป็นข้อห้ามใช้ในผู้ที่มีภาวะตับบกพร่องปานกลางถึงรุนแรง[ 2 ]
การคัดออก
ราซาจิลีนถูกขับออก ทาง ปัสสาวะเป็นหลัก (62%) และทาง อุจจาระในปริมาณที่น้อยกว่ามาก(7%) [ 2 ] ราซาจิลีนถูกขับออกทางปัสสาวะโดยไม่เปลี่ยนแปลงในปริมาณน้อยกว่า 1% [ 1 ]ดังนั้นจึงถูกเมตาบอไลซ์เกือบสมบูรณ์ก่อนการขับออก[ 2 ]
ครึ่งชีวิตของการกำจัดของราซาจิลีนคือ 1.34 ชั่วโมง[ 1 ]ในสภาวะคงที่ครึ่งชีวิตของมันคือ 3 ชั่วโมง[ 2 ]เนื่องจากราซาจิลีนทำหน้าที่เป็น ตัวยับยั้ง MAO-B ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ การออกฤทธิ์และ ระยะเวลาของผลจึงไม่ขึ้นอยู่กับครึ่งชีวิตหรือความเข้มข้นที่คงอยู่ในร่างกาย[ 1 ] [ 2 ]
การกำจัด ราซาจิลีน ทางปากอยู่ที่ 94.3 ลิตร/ชั่วโมง ซึ่งใกล้เคียงกับการไหลเวียนของเลือดในตับปกติ (90 ลิตร/ชั่วโมง) [ 1 ]ซึ่งแสดงให้เห็นว่ากลไกที่ไม่เกี่ยวข้องกับตับไม่ได้มีส่วนสำคัญในการกำจัดราซาจิลีน[ 1 ]
ภาวะไตบกพร่องระดับปานกลางไม่ได้เปลี่ยนแปลงการได้รับราซาจิลีน ในขณะที่การได้รับ( R )-1-อะมิโนอินแดนเพิ่มขึ้น 1.5 เท่า[ 2 ]เนื่องจาก ( R )-1-อะมิโนอินแดนไม่ใช่สารยับยั้ง MAO ดังนั้นภาวะไตบกพร่องระดับเล็กน้อยถึงปานกลางจึงไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาของราซาจิลีน[ 2 ]ไม่มีข้อมูลในกรณีของภาวะไตบกพร่องรุนแรงหรือระยะสุดท้าย[ 2 ]
เคมี
ราซาจิลีน หรือที่รู้จักกันในชื่อ ( R )-N- โพรพาร์จิล-1-อะมิโนอินแดน และชื่อรหัสการพัฒนาเดิมคือ TVP-1012 เป็นเบนซิลอะมีนแบบวงแหวนรองโพร พาร์จิลอะมีน [ 1 ] [ 55 ]เป็นเอนันติโอเมอร์R (+) ของสารประกอบ ไครั ลราเซ มิก AGN-1135 ( N-โพรพาร์จิล-1-อะมิโนอินแดน) ใน ขณะที่เอนันติโอเมอร์ S (–) คือ TVP-1022 (( S ) -N-โพรพาร์จิล-1-อะมิโนอินแดน) [ 1 ] [ 55 ]ราซาจิลีนเป็นสารยับยั้งMAO-B ที่มีประสิทธิภาพและเลือกจำเพาะในขณะที่ TVP-1022 เป็นสารยับยั้ง MAO ที่อ่อนแอมากและเลือกจำเพาะได้ไม่ดี[ 1 ] [ 55 ]
มีการศึกษา เกลือไฮโดรคลอไรด์และเมซิเลต ของราซาจิลีน และพบว่ามี ลักษณะ ทางเภสัชวิทยาเภสัชจลนศาสตร์และความเป็นพิษที่ คล้ายคลึงกัน [ 1 ]อย่างไรก็ตาม ในที่สุดก็มีการเลือกใช้เกลือเมซิเลตของราซาจิลีนเป็นยาเนื่องจากมีความเสถียรทางเคมีที่ ดี [ 1 ] [ 2 ]
หมู่โพรพาร์จิลมีความสำคัญต่อเภสัชพลศาสตร์ของราซาจิลีน[ 1 ]มันจับกับ หมู่ ฟลาวินอะดีนีนไดนิวคลีโอไท ด์ (FAD ) ของเอนไซม์ MAO อย่างถาวรและไม่สามารถย้อนกลับได้[ 1 ]ความจำเพาะของราซาจิลีนต่อMAO-Bมากกว่าMAO-Aขึ้นอยู่กับการรักษาระยะห่างไม่เกินสองอะตอมคาร์บอนระหว่างวงแหวนอะโรมาติกและหมู่N- โพรพาร์จิล [ 1 ]หมู่โพรพาร์จิลของราซาจิลีนยังมีความสำคัญต่อการปกป้องระบบประสาทและ การ ต่อต้านอะพอพโทซิส ซึ่งเป็นอิสระจากการยับยั้ง MAO [ 1 ]
ราซาจิลีนมีโครงสร้างใกล้เคียงกับเซเลจิลีน ( R (–)- N - โพรพาร์จิลเมทแอมเฟตามีน) [ 1 ]อย่างไรก็ตาม เมื่อเปรียบเทียบกับเซเลจิลีน ราซาจิลีนไม่ใช่แอมเฟตามีนที่ถูกแทนที่แต่เป็นอนุพันธ์ของ1-อะมิโนอินแดน[ 1 ]โครงสร้างทางเคมีของแอมเฟตามีนและอะมิโนอินแดนมีความคล้ายคลึงกันมาก[ 87 ]อย่างไรก็ตาม ในขณะที่เซเลจิลีนถูก เมตาบอไลซ์ เป็นเลโวเมทแอมเฟตามีนและเลโวแอมเฟตามีนและสามารถทำให้เกิด ผลคล้าย แอมเฟตามีนได้ แต่ราซาจิลีนไม่เป็นเช่นนั้น[ 1 ] [ 75 ]แต่จะถูกเมตาบอไลซ์เป็น( R )-1-อะมิโนอินแดน (TVP-136) และไม่มีฤทธิ์ดังกล่าว[ 1 ] [ 75 ] [ 88 ] [ 89 ]
SU-11739 (AGN-1133; N -methyl- N -propargyl-1-aminoindan) ซึ่งเป็นอะนาล็อกN - methylated ของ rasagiline ก็เป็น MAOI ที่ชอบ MAO-B เช่นกัน[ 55 ] [ 90 ] [ 91 ]อย่างไรก็ตาม มันมีความเลือกจำเพาะในการยับยั้ง MAO-B น้อยกว่า MAO-A เมื่อเทียบกับ rasagiline [ 90 ] [ 91 ]สารยับยั้ง MAO-B ที่มีโครงสร้างคล้ายกันอีกตัวหนึ่งคือladostigil ( N -propargyl-( 3R )-aminoindan-5-yl- N -propylcarbamate; TV-3326) ได้รับการพัฒนาจากการดัดแปลงโครงสร้างของ rasagiline และยังทำหน้าที่เป็นสารยับยั้ง acetylcholinesteraseเนื่องจากมีหมู่คาร์บาเมต[ 1 ]
ราซากิลีนและเมตาโบไลต์ ( R )-1-อะมิโนอินแดนมีโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับ2-อะมิโนอินแดนและอนุพันธ์เช่น5,6-เมทิลีนไดออกซี-2-อะมิโนอินเดน (MDAI), 5,6-เมทิลีนไดออกซี-N-เมทิล-2-อะมิโนอินเดน (MDMAI) และ5-ไอโอโด-2-อะมิโนอินเดน (5-IAI) [ 75 ]
ประวัติศาสตร์
AGN-1135ซึ่งเป็นรูปแบบราเซมิกของยา ถูกคิดค้นโดย Aspro Nicholas ในช่วงต้นทศวรรษ 1970 Moussa BH Youdimระบุว่าเป็นยาที่มีศักยภาพสำหรับโรคพาร์กินสัน และทำงานร่วมกับผู้ร่วมงานที่Technion – Israel Institute of Technologyในอิสราเอล และบริษัทยาTeva Pharmaceuticalsพบว่าไอโซเมอร์ R เป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ของยา[ 92 ] Teva นำยานี้ออกสู่ตลาดโดยร่วมมือกับLundbeckในสหภาพยุโรป และEisaiในสหรัฐอเมริกาและที่อื่นๆ
ก่อนการค้นพบราซาจิลีนสารอะนาล็อก ที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิด ชื่อSU-11739 (AGN-1133; J-508; N -methyl- N -propargyl-1-aminoindan) ได้รับการจดสิทธิบัตรในปี 1965 [ 93 ]ในตอนแรกN -methyl จำเป็นสำหรับสารนี้ที่จะถือว่าเป็นอะนาล็อกแบบวงแหวนของพาร์จิลีน ที่มีฤทธิ์มากกว่าประมาณ 20 เท่า [ 94 ]อย่างไรก็ตาม สารประกอบ N -methyl เป็น MAOI ที่ไม่เลือกเฉพาะเจาะจง[ 91 ]นอกจากนี้ ยังมีรายงานว่า SU-11739 มีฤทธิ์ปลดปล่อยแคเทโคลามีน อย่างรุนแรง [ 95 ]
ราซาจิลีน แบบราเซมิกถูกค้นพบและจดสิทธิบัตรโดย Aspro Nicholas ในช่วงทศวรรษ 1970 ในฐานะยาที่อาจใช้รักษาโรคความดันโลหิตสูง[ 96 ]
Moussa BH Youdimมีส่วนร่วมในการพัฒนา ยา selegilineสำหรับรักษาโรคพาร์กินสัน โดยร่วมมือกับ Peter Reiderer [ 97 ]เขาเรียกสารประกอบนี้ว่า AGN 1135 [ 98 ]ในปี 1996 Youdim ร่วมกับนักวิทยาศาสตร์จาก Technion และสถาบันสุขภาพแห่งชาติของ สหรัฐอเมริกา และใช้สารประกอบที่พัฒนาร่วมกับTeva Pharmaceuticalsได้ตีพิมพ์บทความที่ผู้เขียนระบุว่า พวกเขาได้รับแรงบันดาลใจจากลักษณะราเซมิกของ deprenyl และกิจกรรมที่มากขึ้นของสเตอริโอไอโซเมอร์ตัวหนึ่งคือ L-deprenyl ซึ่งต่อมากลายเป็นselegilineเพื่อสำรวจคุณสมบัติของไอโซเมอร์ของสารประกอบ Aspro และพวกเขาพบว่า R-isomer มีกิจกรรมเกือบทั้งหมด นี่คือสารประกอบที่ต่อมากลายเป็น rasagiline [ 98 ]พวกเขาเรียกเกลือเมซิเลตของ R-isomer ว่า TVP-1012 และเกลือไฮโดรคลอไรด์ว่า TVP-101 [ 98 ]
Teva และ Technion ได้ยื่นคำขอจดสิทธิบัตรสำหรับสารประกอบบริสุทธิ์แบบราเซมิกนี้ วิธีการผลิต และวิธีการใช้ในการรักษาโรคพาร์กินสันและโรคอื่นๆ และในที่สุด Technion ก็ได้โอนสิทธิ์ให้กับ Teva [ 96 ]
Teva เริ่มพัฒนา rasagiline และในปี 1999 ก็ได้เข้าสู่การทดลองระยะที่ 3 และได้ร่วมมือกับLundbeckโดย Lundbeck ตกลงที่จะแบ่งปันค่าใช้จ่ายและได้รับสิทธิ์ร่วมกันในการทำการตลาดตัวยาในสหภาพยุโรป[ 99 ]ในปี 2003 Teva ได้ร่วมมือกับEisaiโดยให้สิทธิ์ Eisai ในการทำการตลาดตัวยาร่วมกันสำหรับโรคพาร์กินสันในสหรัฐอเมริกา และร่วมพัฒนาและร่วมทำการตลาดตัวยาสำหรับโรคอัลไซเมอร์และโรคทางระบบประสาทอื่นๆ[ 100 ]
ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานยาแห่งยุโรปสำหรับการรักษาโรคพาร์กินสันในปี 2548 [ 10 ]และในสหรัฐอเมริกาในปี 2549 [ 11 ]
หลังจากได้รับการอนุมัติ ผู้เขียนบางคนอธิบายว่าราซาจิลีนเป็น " ยาเลียนแบบ " ที่ไม่ได้เสนออะไรใหม่ในแง่ของประสิทธิภาพและความทนทานเมื่อเทียบกับเซเลจิลีน[ 101 ] [ 102 ]อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนคนอื่นๆ โต้แย้งว่าราซาจิลีนแสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญและมีการปรับปรุงเหนือกว่าเซเลจิลีน เช่น การไม่มีเมตาโบไลต์ ของ แอมเฟตามี น และ ผลกระทบ ของสารปลดปล่อยโมโนอะมีน ที่เกี่ยวข้อง ซึ่งอาจช่วยปรับปรุงความทนทานและความปลอดภัย[ 101 ] [ 8 ]ในทางกลับกัน ผู้เขียนคนอื่นๆ ยืนยันว่าราซาจิลีนอาจมีประสิทธิภาพน้อยกว่าเซเลจิลีนเนื่องจากไม่มีการกระทำที่ช่วยเพิ่มกิจกรรมของแคเทโคลามีน[ 66 ] [ 9 ] [ 103 ] [ 104 ]
สังคมและวัฒนธรรม
ชื่อ
ราซาจิลีนเป็นชื่อสามัญของยาและ ชื่อสามัญสากล (INN Tooltip International Nonproprietary Name)และชื่อที่ได้รับการรับรองในสหรัฐอเมริกา(USAN Tooltip United States Adopted Name ) [ 105 ] [ 106 ]นอกจากนี้ยังเป็นที่รู้จักกันในชื่อรหัสการพัฒนาเดิมว่าTVP-1012 [ 55 ] ราซาจิลีนวางจำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์ Azilect และชื่ออื่นๆ[ 2 ] [ 12 ]
แบบฟอร์มทั่วไป
มียา rasagiline เวอร์ชันทั่วไปที่มีราคาถูกกว่าวางจำหน่าย[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
วิจัย
โรคความเสื่อมของระบบประสาท
Rasagiline อยู่ระหว่างการพัฒนาเพื่อใช้ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ [ 107 ] อย่างไรก็ตามการพัฒนาถูกระงับ[ 107 ]
ราซาจิลีนได้รับการทดสอบประสิทธิภาพในผู้ป่วยโรคระบบประสาทเสื่อมหลายระบบ ในการทดลอง ปรับเปลี่ยนโรคแบบสุ่มขนาดใหญ่ ควบคุมด้วยยาหลอก และแบบปกปิดสองด้านยาตัวนี้ไม่ประสบผลสำเร็จ[ 16 ] [ 108 ]
มีรายงานว่าราซาจิลีนช่วยปรับปรุงอาการในผู้ที่มี อาการ เดินติดขัด[ 109 ] [ 110 ]
มีการศึกษาการใช้ Rasagiline ในการรักษาโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS; โรคของ Lou Gehrig) [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ]
ความผิดปกติทางจิตเวช
ราซาจิลีนได้รับการอธิบายว่าเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าที่ มีศักยภาพที่กำลังพัฒนา [ 115 ]พบว่าสารยับยั้ง MAO-B สามารถลดอาการซึมเศร้าในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันได้ แต่มีผล เพียง เล็กน้อย[ 116 ] [ 19 ]อย่างไรก็ตาม ดูเหมือนว่าราซาจิลีนยังไม่ได้รับการศึกษาในการรักษาภาวะซึมเศร้าในผู้ที่ไม่มีโรคพาร์กินสัน[ 117 ]และยังไม่ได้รับการพัฒนาหรืออนุมัติให้ใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้า[ 107 ]ในการศึกษาในสัตว์ทดลองเซเลจิลีนมีประสิทธิภาพในแบบจำลองของ กิจกรรมคล้าย ยาต้านอาการซึมเศร้า ในขณะที่ราซาจิลีนไม่มีประสิทธิภาพ[ 118 ] [ 119 ]ผลของยาต้านอาการซึมเศร้าของเซเลจิลีนในสัตว์ทดลองดูเหมือนจะเป็นอิสระจากการยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส และอาจเกี่ยวข้องกับ กิจกรรม เพิ่มประสิทธิภาพของแคเทโคลามีน (CAE) ซึ่งราซาจิลีนไม่มี[ 118 ] [ 119 ]
ณ ปี 2015 ยังไม่มีการศึกษาการใช้ Rasagiline ในการรักษาอาการติดสารกระตุ้นจิตประสาท[ 120 ]
เงื่อนไขอื่นๆ
มีรายงานว่าราซาจิลีนช่วยปรับปรุงอาการขาอยู่ไม่สุข (RLS) [ 121 ] [ 122 ] [ 123 ]
หมายเหตุ
- ↑อัตราการเกิดภาวะความดันโลหิตต่ำขณะยืนในการทดลองทางคลินิกแต่ละรายการที่นำเสนอในฉลาก rasagiline ของ FDA มีดังนี้: 13% เทียบกับ 9% ในกลุ่มยาหลอก, 40–44% เทียบกับ 33% ในกลุ่มยาหลอก, 7% เทียบกับ 3% ในกลุ่มยาหลอก, 9% เทียบกับ 6% ในกลุ่มยาหลอก และ 3.1% เทียบกับ 0.6% ในกลุ่มยาหลอก [ 2 ]ในการทดลองอีกครั้ง อัตราการเกิดภาวะความดันโลหิตต่ำ (ไม่ใช่เฉพาะขณะยืน) คือ 3.2% เทียบกับ 1.3% ในกลุ่มยาหลอก [ 2 ]