ไวรัสเริม
| ไวรัสเริม | |
|---|---|
 | |
| ภาพถ่ายTEMของอนุภาคไวรัสของไวรัสเริมชนิดหนึ่ง | |
การจำแนกทางวิทยาศาสตร์ | |
| (ไม่จัดอันดับ): | ไวรัส |
| อาณาจักร: | ดูพลอยด์นาวีเรีย |
| อาณาจักร: | เฮืองกงวิแร |
| ไฟลัม: | เปปโลวิริโคตา |
| ระดับ: | เฮอร์วิวิริเซเตส |
| คำสั่ง: | ไวรัสเริม |
| ตระกูล: | ออร์โธเฮอร์พีสไวริเด |
| อนุวงศ์: | อัลฟาเฮอร์พีสไวรินาอี |
| ประเภท: | ไวรัสซิมเพล็กซ์ |
| กลุ่มต่างๆ ได้แก่ | |
| กลุ่มอนุกรมวิธานที่ถูกรวมไว้ ในการวิเคราะห์ทางคลัดิสติกส์ แต่ถูกแยกออกตามประเพณี | |
ไวรัสซิมเพล็กซ์ชนิดอื่นๆ ทั้งหมด | |
ไวรัสเริมชนิดที่ 1 และ2 ( HSV-1และHSV-2 ) เป็นสมาชิก 2 ตัวของตระกูลไวรัสเริมในมนุษย์ซึ่งเป็นกลุ่มไวรัสที่ก่อให้เกิดการติดเชื้อไวรัสในมนุษย์ส่วนใหญ่[ 1 ] [ 2 ]ทั้ง HSV-1 และ HSV-2 พบได้ทั่วไปและติดต่อได้ง่ายสามารถแพร่กระจายได้เมื่อผู้ติดเชื้อเริ่มปล่อยไวรัสออกมา
ณ ปี 2016 ประชากรโลกที่มีอายุต่ำกว่า 50 ปีประมาณ 67% ติดเชื้อ HSV-1 [ 3 ]เนื่องจากสามารถแพร่กระจายได้ผ่านการสัมผัสใกล้ชิดใดๆ จึงเป็นหนึ่งในโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ที่พบ บ่อยที่สุด [ 4 ]
อาการ
ผู้ติดเชื้อจำนวนมากมักไม่แสดงอาการ[ 5 ]เมื่อมีอาการเกิดขึ้น อาจรวมถึงตุ่ม น้ำใส บนผิวหนังบริเวณใดก็ได้ของร่างกาย หรือในเยื่อเมือกของปาก ริมฝีปาก จมูก อวัยวะเพศ[ 1 ]หรือดวงตา ( โรคกระจกตาอักเสบจากไวรัสเริม ) [ 6 ]แผลจะหายโดยมีสะเก็ดแผลซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโรคเริม บางครั้งไวรัสอาจทำให้เกิดอาการเล็กน้อยหรือผิดปกติในช่วงที่มีการระบาด อย่างไรก็ตาม ไวรัสยังสามารถทำให้เกิดโรคเริม ชนิดที่สร้างปัญหามากกว่า ได้ เนื่องจากไวรัส HSV-1 และ -2 เป็นไวรัสที่ทำลายระบบประสาทและบุกรุกระบบประสาทจึงคงอยู่ในร่างกายโดยหลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกันในเซลล์ประสาทโดยเฉพาะอย่างยิ่งในปมประสาทรับความรู้สึก หลังจากการติดเชื้อครั้งแรกหรือการติดเชื้อหลัก ผู้ติดเชื้อบางรายอาจมีอาการ ไวรัสกำเริบหรือระบาด เป็นระยะ ในช่วงที่มีการระบาด ไวรัสในเซลล์ประสาทจะทำงานและถูกส่งผ่าน แอกซอนของเซลล์ประสาทไปยังผิวหนัง ซึ่งการจำลองแบบและการหลุดลอกของไวรัสจะเกิดขึ้นและอาจทำให้เกิดแผลใหม่ได้[ 7 ]
การแพร่เชื้อ
ไวรัสเริมชนิดที่ 1 และชนิดที่ 2 ติดต่อโดยการสัมผัสกับผู้ติดเชื้อที่มีการกำเริบของไวรัส ไวรัสเริมชนิดที่ 1 และชนิดที่ 2 จะถูกขับออกมาเป็นระยะๆ โดยส่วนใหญ่มักไม่มีอาการ
จากการศึกษาในกลุ่มผู้ที่มีการติดเชื้อ HSV-1 ที่อวัยวะเพศครั้งแรกในปี 2022 พบว่ามีการตรวจพบการแพร่กระจายของ HSV-1 ที่อวัยวะเพศในร้อยละ 12 ของวันใน 2 เดือน และลดลงอย่างมีนัยสำคัญเหลือร้อยละ 7 ของวันใน 11 เดือน การแพร่กระจายที่อวัยวะเพศส่วนใหญ่ไม่มีอาการ รอยโรคที่อวัยวะเพศและช่องปาก และการแพร่กระจายในช่องปากนั้นพบได้น้อย[ 8 ]
การแพร่เชื้อ HSV-2 ทางเพศสัมพันธ์ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในช่วงที่มีการแพร่กระจายเชื้อโดยไม่มีอาการ [ 9 ] การกระตุ้นซ้ำโดยไม่มีอาการหมายความว่าไวรัสทำให้เกิดอาการผิดปกติ เล็กน้อย หรือสังเกตได้ยาก ซึ่งไม่ได้รับการระบุว่าเป็นโรคเริมที่แสดงอาการ ดังนั้นการติดเชื้อไวรัสจึงเป็นไปได้แม้ว่าจะไม่มีตุ่มหรือแผล HSV ที่แสดงอาการอยู่ก็ตาม ในการศึกษาหนึ่ง การตรวจตัวอย่างสารคัดหลั่งจากอวัยวะเพศทุกวัน ตรวจพบ HSV-2 โดยเฉลี่ย 12–28% ของวันในกลุ่มผู้ที่มีอาการกำเริบ และ 10% ของวันในกลุ่มผู้ที่มีการติดเชื้อโดยไม่มีอาการ (ไม่มีอาการกำเริบมาก่อน) โดยหลายกรณีเกิดขึ้นโดยไม่มีอาการกำเริบที่มองเห็นได้ ("การแพร่กระจายเชื้อแบบไม่แสดงอาการ") [ 10 ]
ในการศึกษาอีกครั้งหนึ่ง ผู้เข้าร่วมการทดลอง 73 คนได้รับการสุ่มให้รับวาลาซิโคลเวียร์ 1 กรัมต่อวันหรือยาหลอก เป็นเวลา 60 วันในแต่ละกลุ่ม โดยใช้ การออกแบบแบบไขว้สองทางผู้เข้าร่วมการทดลองเก็บตัวอย่างสารคัดหลั่งจากบริเวณอวัยวะเพศด้วยตนเองทุกวันเพื่อตรวจหา HSV-2 โดยวิธีปฏิกิริยาลูกโซ่พอลิเมอเรส เพื่อเปรียบเทียบผลของวาลาซิโคลเวียร์กับยาหลอกต่อการแพร่กระจายของไวรัสแบบไม่แสดงอาการในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันปกติและมีผลตรวจเลือดเป็นบวกต่อ HSV-2 โดยไม่มีประวัติการติดเชื้อเริมที่อวัยวะเพศแบบมีอาการ การศึกษาพบว่าวาลาซิโคลเวียร์ช่วยลดการแพร่กระจายของไวรัสในช่วงวันที่ไม่มีอาการได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก โดยแสดงให้เห็นการลดลง 71% ผู้เข้าร่วมการทดลอง 84% ไม่มีการแพร่กระจายของไวรัสในขณะที่ได้รับวาลาซิโคลเวียร์ เทียบกับ 54% ของผู้เข้าร่วมการทดลองที่ได้รับยาหลอก ประมาณ 88% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยวาลาซิโคลเวียร์ไม่มีสัญญาณหรืออาการที่รับรู้ได้ เทียบกับ 77% สำหรับยาหลอก[ 11 ]
สำหรับ HSV-2 การแพร่กระจายแบบไม่แสดงอาการอาจเป็นสาเหตุหลักของการแพร่เชื้อ[ 10 ]การศึกษาในคู่รักที่ไม่ตรงกัน (คนหนึ่งติดเชื้อ HSV-2 อีกคนหนึ่งไม่ติดเชื้อ) แสดงให้เห็นว่าอัตราการแพร่เชื้ออยู่ที่ประมาณ 5–8.9 ต่อ 10,000 ครั้งของการมีเพศสัมพันธ์ โดยการใช้ถุงยางอนามัยช่วยลดความเสี่ยงในการติดเชื้อได้อย่างมาก[ 12 ] อาการผิดปกติมักถูกระบุว่าเป็นสาเหตุอื่น เช่น การติดเชื้อยีสต์ [ 13 ] [ 14 ] HSV - 1 มักได้รับทางปากในวัยเด็ก นอกจากนี้ยังอาจแพร่เชื้อทางเพศสัมพันธ์ได้ รวมถึงการสัมผัสกับน้ำลาย เช่นการจูบและ การมีเพศ สัมพันธ์ทางปาก[ 15 ]ในอดีต HSV-2 เป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์เป็นหลัก แต่อัตราการติดเชื้อ HSV-1 ที่อวัยวะเพศเพิ่มขึ้นในช่วงไม่กี่ทศวรรษที่ผ่านมา[ 13 ]
ไวรัสทั้งสองชนิดอาจถ่ายทอดจากแม่สู่ลูกได้ในระหว่างการคลอดตามธรรมชาติ[ 16 ] [ 17 ]อย่างไรก็ตาม ความเสี่ยงในการแพร่เชื้อจะน้อยมากหากแม่ไม่มีอาการหรือไม่มีแผลพุพองในระหว่างการคลอด ความเสี่ยงจะสูงขึ้นเมื่อแม่ติดเชื้อไวรัสเป็นครั้งแรกในช่วงปลายของการตั้งครรภ์ ซึ่งสะท้อนถึงปริมาณไวรัสที่สูง[ 18 ]
ไวรัสเริม (HSV) มีความไม่เสถียรสูงเมื่ออยู่นอกร่างกายมนุษย์ แม้ว่าจะมีการแสดงให้เห็นถึงการอยู่รอดในระยะสั้นบนพื้นผิวภายใต้สภาวะในห้องปฏิบัติการ แต่ไวรัสจะสูญเสียความสามารถในการแพร่เชื้ออย่างรวดเร็วเมื่อสัมผัสกับอากาศ ดังนั้น การแพร่เชื้อผ่านวัตถุที่ไม่มีชีวิต เช่น ผ้าเช็ดตัวหรือฝาชักโครก จึงโดยทั่วไปถือว่าไม่น่าเป็นไปได้อย่างยิ่ง การแพร่เชื้อ HSV เกิดขึ้นเป็นหลักผ่านการสัมผัสโดยตรงกับผิวหนังหรือเยื่อบุที่ติดเชื้อ ไม่ใช่ผ่านวัตถุที่ใช้ร่วมกัน[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
ไวรัสเริมสามารถส่งผลกระทบต่อบริเวณผิวหนังที่สัมผัสกับผู้ติดเชื้อได้ ตัวอย่างเช่นโรคเริมที่นิ้วมือ ซึ่งเป็นการติดเชื้อเริมที่นิ้วมือ มักพบที่ มือของ ทันตแพทย์ก่อนที่จะมีการใช้ถุงมือเป็นประจำเมื่อทำการรักษาผู้ป่วย การจับมือกับผู้ติดเชื้อไม่ได้ทำให้เกิดการแพร่เชื้อโรคนี้[ 23 ]การติดเชื้อเริมที่อวัยวะเพศจาก HSV-2 เพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อHIV [ 24 ]
ไวรัสวิทยา
HSV เป็นไวรัสต้นแบบสำหรับการศึกษาทางชีววิทยาโมเลกุลหลายเรื่อง ตัวอย่างเช่นโปรโมเตอร์ การทำงานตัวแรกๆ ในยูคาริโอตถูกค้นพบใน HSV (ของ ยีน ไทมิดีนไคเนส ) และโปรตีนไวริออนVP16เป็นหนึ่งในตัวกระตุ้นการถอดรหัสที่ได้รับ การศึกษามากที่สุด [ 25 ]
โครงสร้างของไวรัส
ไวรัสเริมในสัตว์ทุกชนิดมีคุณสมบัติร่วมกันบางประการ โครงสร้างของไวรัสเริมประกอบด้วยจีโนมDNA แบบเส้นตรงสองสาย ที่มีขนาดค่อนข้างใหญ่ ห่อหุ้มด้วยกรงโปรตีน ทรง ยี่สิบหน้า เรียกว่า แคปซิดซึ่งห่อหุ้มด้วยเยื่อไขมันสองชั้นที่เรียกว่า เอนเวล อป เอนเวลอปเชื่อมต่อกับแคปซิดผ่านทางเทกูเมนต์อนุภาคที่สมบูรณ์นี้เรียกว่าไวริออน [ 26 ] HSV -1 และ HSV-2 แต่ละชนิดมีอย่างน้อย 74 ยีน (หรือกรอบการอ่านแบบเปิด , ORF) ภายในจีโนมของพวกมัน[ 27 ]แม้ว่าการคาดการณ์เกี่ยวกับการแออัดของยีนจะทำให้มีมากถึง 84 ยีนที่เข้ารหัสโปรตีนที่ไม่ซ้ำกันโดย 94 ORF ที่คาดการณ์ไว้[ 28 ]ยีนเหล่านี้เข้ารหัสโปรตีนหลากหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการสร้างแคปซิด เทกูเมนต์ และเอนเวลอปของไวรัส ตลอดจนควบคุมการจำลองแบบและการติดเชื้อของไวรัส ยีนเหล่านี้และหน้าที่ของพวกมันสรุปไว้ในตารางด้านล่าง
จีโนมของ HSV-1 และ HSV-2 มีความซับซ้อนและประกอบด้วยสองบริเวณที่ไม่ซ้ำกัน เรียกว่า บริเวณที่ไม่ซ้ำกันแบบยาว (U ) และ บริเวณที่ไม่ซ้ำกันแบบสั้น (U ) จาก ORF ที่รู้จัก 74 ตัว U ประกอบด้วยยีนไวรัส 56 ยีน ในขณะที่ U มีเพียง 12 ยีน[ 27 ]การถอดรหัสยีน HSV ถูกเร่งปฏิกิริยาโดยRNA polymerase IIของโฮสต์ที่ติดเชื้อ[ 27 ]ยีนต้นทันทีซึ่งเข้ารหัสโปรตีน เช่น ICP22 [ 29 ]ที่ควบคุมการแสดงออกของยีนไวรัสต้นและปลาย จะเป็นยีนกลุ่มแรกที่แสดงออกหลังจากการติดเชื้อ การแสดงออก ของยีนต้นจะตามมา เพื่อให้สามารถสังเคราะห์เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการจำลองแบบ DNAและการผลิตไกลโคโปรตีนซอง บางชนิด การแสดงออกของยีนปลายจะเกิดขึ้นเป็นลำดับสุดท้าย กลุ่มยีนนี้ส่วนใหญ่เข้ารหัสโปรตีนที่สร้างอนุภาคไวริออน[ 27 ]
โปรตีนห้าชนิดจาก (U ) ประกอบเป็นแคปซิดของไวรัส ได้แก่UL6 , UL18, UL35, UL38 และโปรตีนแคปซิดหลัก UL19 [ 26 ]
การเข้าสู่เซลล์
การเข้าสู่เซลล์โฮสต์ของ HSV เกี่ยวข้องกับไกลโคโปรตีน หลายชนิด บนพื้นผิวของไวรัสที่มีเปลือกหุ้มซึ่งจับกับตัวรับทรานส์เมมเบรนบนพื้นผิวเซลล์ จากนั้นตัวรับเหล่านี้จำนวนมากจะถูกดึงเข้าไปด้านในเซลล์ ซึ่งเชื่อกันว่าจะเปิดวงแหวนของเฮเทอโรไดเมอร์ gHgL สามตัวที่ทำให้โครงสร้างที่กะทัดรัดของไกลโคโปรตีน gB มีเสถียรภาพ จนกระทั่งมันดีดตัวออกมาและเจาะเยื่อหุ้มเซลล์[ 30 ]จากนั้นเปลือกหุ้มอนุภาคไวรัสจะหลอมรวมกับเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้เกิดรูพรุนซึ่งเนื้อหาของเปลือกหุ้มไวรัสจะเข้าสู่เซลล์โฮสต์
ขั้นตอนตามลำดับของการเข้าสู่เซลล์ของ HSV นั้นคล้ายคลึงกับไวรัสชนิดอื่น ๆในขั้นแรก ตัวรับที่เสริมกันบนไวรัสและพื้นผิวเซลล์จะนำเยื่อหุ้มไวรัสและเยื่อหุ้มเซลล์เข้ามาใกล้กัน จากนั้นปฏิสัมพันธ์ของโมเลกุลเหล่านี้จะสร้างรูทางเข้าที่เสถียรซึ่งเนื้อหาของซองไวรัสจะถูกนำเข้าสู่เซลล์เจ้าบ้าน ไวรัสยังสามารถถูกดูดซึมเข้าสู่เซลล์ได้หลังจากจับกับตัวรับ และการหลอมรวมอาจเกิดขึ้นที่เอนโดโซมในภาพจุลทรรศน์อิเล็กตรอน พบว่าชั้นนอกของเยื่อไขมันสองชั้นของไวรัสและเซลล์รวมกัน[ 31 ]การหลอมรวมครึ่งหนึ่งนี้อาจเป็นเส้นทางปกติในการเข้าสู่เซลล์ หรืออาจเป็นสถานะที่หยุดชะงักซึ่งมีแนวโน้มที่จะถูกจับได้มากกว่ากลไกการเข้าสู่เซลล์ชั่วคราว
ในกรณีของไวรัสเริม ปฏิสัมพันธ์เริ่มต้นเกิดขึ้นเมื่อไกลโคโปรตีนเปลือกไวรัสสองชนิดที่เรียกว่าไกลโคโปรตีน C (gC) และไกลโคโปรตีน B (gB) จับกับพอลิแซ็กคาไรด์ บนพื้นผิวเซลล์ ที่เรียกว่าเฮปารานซัลเฟตต่อมา โปรตีนที่จับกับตัวรับหลัก ไกลโคโปรตีน D (gD) จะจับกับตัวรับการเข้าสู่เซลล์อย่างน้อยหนึ่งในสามชนิดที่รู้จัก[ 32 ]ตัวรับเซลล์เหล่านี้ได้แก่ ตัวกลางการเข้าสู่เซลล์ของไวรัสเริม ( HVEM ) เนกติน -1 และ 3-O ซัลเฟตเฮปารานซัลเฟต ตัวรับเนกตินมักจะทำให้เกิดการยึดเกาะระหว่างเซลล์ เพื่อให้เป็นจุดยึดเกาะที่แข็งแรงสำหรับไวรัสกับเซลล์เจ้าบ้าน[ 30 ]ปฏิสัมพันธ์เหล่านี้ทำให้พื้นผิวของเยื่อหุ้มเซลล์อยู่ใกล้กันมากขึ้น และอนุญาตให้ไกลโคโปรตีนอื่นๆ ที่ฝังอยู่ในเปลือกไวรัสโต้ตอบกับโมเลกุลบนพื้นผิวเซลล์อื่นๆ ได้ เมื่อจับกับ HVEM แล้ว gD จะเปลี่ยนโครงสร้างและโต้ตอบกับไกลโคโปรตีนของไวรัส H (gH) และ L (gL) ซึ่งก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์ การโต้ตอบของโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์เหล่านี้อาจส่งผลให้เกิดสภาวะเฮมิฟิวชัน การโต้ตอบของ gB กับคอมเพล็กซ์ gH/gL จะสร้างรูทางเข้าสำหรับแคปซิดของไวรัส[ 31 ] gB โต้ตอบกับไกลโคซามิโนไกลแคนบนพื้นผิวของเซลล์โฮสต์
การฉีดวัคซีนทางพันธุกรรม
หลังจากที่แคปซิดของไวรัสเข้าสู่ไซโตพลาสซึม ของเซลล์ แล้ว มันจะเริ่มแสดงโปรตีนไวรัสICP27 ICP27 เป็นโปรตีนควบคุมที่ทำให้เกิดการหยุดชะงักในการสังเคราะห์โปรตีนของโฮสต์และนำไปใช้ในการจำลองแบบของไวรัส ICP27 จะจับกับเอนไซม์ของเซลล์Serine-Arginine Protein Kinase 1, SRPK1การก่อตัวของคอมเพล็กซ์นี้ทำให้ SRPK1 เคลื่อนตัวจากไซโตพลาสซึมไปยังนิวเคลียส และจีโนมของไวรัสจะถูกขนส่งไปยังนิวเคลียสของเซลล์ [ 33 ] เมื่อยึดติดกับนิวเคลียสที่รูพรุนเข้าสู่นิวเคลียสแล้ว แคปซิดจะปล่อยเนื้อหา DNA ออกมาทางพอร์ทัลของแคปซิด พอร์ทัลของแคปซิดเกิดจากโปรตีนพอร์ทัล UL6 จำนวน 12 ชุด เรียงตัวเป็นวงแหวน โปรตีนเหล่านี้มีลำดับกรดอะมิโน แบบ leucine zipperซึ่งช่วยให้พวกมันยึดติดกันได้[ 34 ] แคปซิด ทรงยี่สิบหน้าแต่ละอันมีพอร์ทัลเดียวอยู่ที่จุดยอดจุดหนึ่ง[ 35 ] [ 36 ] DNA ออกจากแคปซิดเป็นส่วนเส้นตรงเดียว[ 37 ]
การเปลี่ยนแปลงโครมาตินของเซลล์เจ้าบ้านและการยึดครองระดับโมเลกุล
ในระหว่างการติดเชื้อแบบไลติก HSV-1 สามารถเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโครมาตินของโฮสต์ได้อย่างมาก การติดเชื้อแสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นให้โครมาตินของโฮสต์เกิดการอัดแน่นทั่วทั้งระบบและกระจายตัวไปยังบริเวณรอบนอกของนิวเคลียส ในขณะที่ DNA ของไวรัสสะสมอยู่ในช่องการจำลองแบบของไวรัส (VRCs) ภายในช่องเหล่านี้ ไวรัสจะดึงดูดกลไกการถอดรหัสและโครงสร้างทางภูมิศาสตร์ของโฮสต์ รวมถึง RNA polymerase II, Topoisomerase I และคอมเพล็กซ์ Cohesin ซึ่งเป็นการแยกกลไกเหล่านี้ออกจากยีนของโฮสต์อย่างมีประสิทธิภาพ การกระจายตัวใหม่นี้สัมพันธ์กับการลดลงของการถอดรหัสของโฮสต์และการหยุดชะงักของลักษณะโครมาตินระดับสูง เช่น วงโครมาตินและโดเมนที่เชื่อมโยงทางภูมิศาสตร์ (TADs) แม้ว่าการแยกส่วนระหว่างยูโครมาตินและเฮเทอโรโครมาตินจะยังคงอยู่เป็นส่วนใหญ่[ 38 ]
การหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกัน
HSV หลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกันโดยการรบกวนการนำเสนอแอนติเจนMHC class I บนพื้นผิวเซลล์ โดยการปิดกั้นตัวขนส่งที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลแอนติเจน (TAP) ที่เหนี่ยวนำโดยการหลั่งICP-47โดย HSV ในเซลล์โฮสต์ TAP จะขนส่งเปปไทด์เอพิโทปแอนติเจนไวรัสที่ถูกย่อยจากไซโตโซลไปยังเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม ทำให้เอพิโทปเหล่านี้สามารถรวมกับโมเลกุล MHC class I และนำเสนอบนพื้นผิวของเซลล์ การนำเสนอเอพิโทปไวรัสด้วย MHC class I เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการกระตุ้นเซลล์ T-lymphocytes ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTLs) ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นหลักของการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบอาศัยเซลล์ต่อเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัส ICP-47 ป้องกันการเริ่มต้นของการตอบสนอง CTL ต่อ HSV ทำให้ไวรัสสามารถอยู่รอดได้เป็นเวลานานในโฮสต์[ 39 ] HSV มักจะทำให้เกิดผลกระทบต่อเซลล์ (CPE) ภายใน 24–72 ชั่วโมงหลังการติดเชื้อในสายเซลล์ที่ยอมรับได้ ซึ่งสังเกตได้จากการก่อตัวของคราบแบบคลาสสิก อย่างไรก็ตาม มีรายงานว่าเชื้อแยกทางคลินิกของ HSV-1 บางตัวไม่แสดง CPE ในเซลล์เพาะเลี้ยง Vero และ A549 หลายรอบ โดยมีการแสดงออกของโปรตีนไวรัสในระดับต่ำ อาจเป็นไปได้ว่าเชื้อแยก HSV-1 เหล่านี้กำลังพัฒนาไปสู่รูปแบบที่ "ซ่อนเร้น" มากขึ้นเพื่อสร้างการติดเชื้อเรื้อรัง ซึ่งเป็นการเปิดเผยกลยุทธ์อีกอย่างหนึ่งในการหลีกเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ นอกเหนือจากการแฝงตัวในเซลล์ประสาท[ 40 ]
การจำลองแบบ
หลังจากการติดเชื้อในเซลล์ จะมีการสร้างโปรตีนของไวรัสเริมหลายชนิด ได้แก่ ระยะแรกเริ่มระยะแรกและระยะหลัง การวิจัยโดยใช้โฟลว์ไซโตเมทรีกับไวรัสเริมอีกชนิดหนึ่งในตระกูลเดียวกัน คือไวรัสเริมที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งคาโปซี บ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ของ ระยะไลติกเพิ่มเติมคือ ระยะหลังล่าช้า[ 41 ]ระยะต่างๆ ของการติดเชื้อแบบไลติก โดยเฉพาะอย่างยิ่งระยะไลติกตอนปลาย จะแตกต่างจากระยะแฝง ในกรณีของ HSV-1 จะไม่พบผลิตภัณฑ์โปรตีนใดๆ ในระยะแฝง แต่จะตรวจพบได้ในระหว่างวงจรไลติก[ 42 ]
โปรตีนที่ถูกถอดรหัสในช่วงแรกจะถูกนำมาใช้ในการควบคุมการจำลองทางพันธุกรรมของไวรัส เมื่อเข้าสู่เซลล์ โปรตีน α-TIF จะเข้าร่วมกับอนุภาคไวรัสและช่วยในการถอดรหัส ในช่วงแรกทันที โปรตีนปิดกั้นโฮสต์ของไวรัส (VHS หรือ UL41) มีความสำคัญมากต่อการจำลองของไวรัส[ 43 ]เอนไซม์นี้จะปิดการสังเคราะห์โปรตีนในโฮสต์ ย่อยสลายmRNA ของโฮสต์ ช่วยในการจำลองของไวรัส และควบคุมการแสดงออกของยีนของโปรตีนไวรัส จีโนมของไวรัสจะเดินทางไปยังนิวเคลียสทันที แต่โปรตีน VHS ยังคงอยู่ในไซโตพลาสซึม[ 44 ] [ 45 ]
โปรตีนในระยะหลังจะสร้างแคปซิดและตัวรับบนพื้นผิวของไวรัส การบรรจุอนุภาคไวรัส ซึ่งรวมถึงจีโนมแกนกลาง และแคปซิด เกิดขึ้นในนิวเคลียสของเซลล์ ที่นี่คอนคาเทเมอร์ของจีโนมไวรัสจะถูกแยกออกจากกันโดยการตัดและวางลงในแคปซิดที่เกิดขึ้นแล้ว HSV-1 ผ่านกระบวนการห่อหุ้มขั้นต้นและขั้นที่สอง การห่อหุ้มขั้นต้นได้มาจากการแตกหน่อเข้าไปในเยื่อหุ้มนิวเคลียสชั้นในของเซลล์ จากนั้นจะรวมเข้ากับเยื่อหุ้มนิวเคลียสชั้นนอก ไวรัสได้รับเยื่อหุ้มขั้นสุดท้ายโดยการแตกหน่อเข้าไปในถุง ไซโตพลาสมิ ก[ 46 ]
การติดเชื้อแฝง
ไวรัส HSV อาจคงอยู่ในรูปแบบสงบแต่คงอยู่ ซึ่งเรียกว่าการติดเชื้อแฝง โดยเฉพาะในปมประสาท[ 1 ] ดีเอ็นเอวงกลมของจีโนม HSV อยู่ในนิวเคลียสของเซลล์ในรูปของเอพิโซม[ 47 ] HSV-1 มักจะอยู่ในปมประสาทไตรเจมินัลในขณะที่ HSV-2 มักจะอยู่ในปมประสาทศักราลแต่เหล่านี้เป็นเพียงแนวโน้มในอดีตเท่านั้น ในระหว่างการติดเชื้อแฝงของเซลล์ ไวรัส HSV จะแสดงRNA ที่เกี่ยวข้องกับภาวะแฝง (LAT) LAT ควบคุมจีโนมของเซลล์เจ้าบ้านและรบกวนกลไกการตายของเซลล์ตามธรรมชาติ การรักษาเซลล์เจ้าบ้านไว้ การแสดงออกของ LAT จะรักษาแหล่งสะสมของไวรัส ซึ่งทำให้เกิดการกำเริบเป็นระยะๆ หรือ "การระบาด" ที่มักมีอาการ ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของการไม่แฝง ไม่ว่าการกำเริบจะมีอาการหรือไม่ การแพร่กระจายของไวรัสจะเกิดขึ้นเพื่อติดเชื้อเจ้าบ้านใหม่
โปรตีนที่พบในเซลล์ประสาทอาจจับกับ DNA ของไวรัสเริมและควบคุมภาวะแฝง DNA ของไวรัสเริมมียีนสำหรับโปรตีนที่เรียกว่า ICP4 ซึ่งเป็นทรานส์แอคติเวเตอร์ ที่สำคัญ ของยีนที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อแบบไลติกใน HSV-1 [ 48 ]องค์ประกอบที่อยู่รอบยีนสำหรับ ICP4 จะจับกับโปรตีนที่รู้จักกันในชื่อโปรตีนเซลล์ประสาทของมนุษย์ neuronal restrictive silencing factor (NRSF) หรือhuman repressor element silencing transcription factor (REST) เมื่อจับกับองค์ประกอบ DNA ของไวรัสการดีอะเซทิเลชันของฮิสโตนจะเกิดขึ้นบน ลำดับยีน ICP4เพื่อป้องกันการเริ่มต้นการถอดรหัสจากยีนนี้ จึงป้องกันการถอดรหัสของยีนไวรัสอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับวงจรไลติก[ 48 ] [ 49 ]โปรตีน HSV อีกตัวหนึ่งจะย้อนกลับการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน ICP4 ICP0จะแยก NRSF ออกจาก ยีน ICP4และป้องกันการปิดเสียงของ DNA ของไวรัส[ 50 ]
จีโนม
จีโนมของ HSV มีความยาวประมาณ 150,000 bp และประกอบด้วยสองส่วนที่ไม่ซ้ำกัน ซึ่งเรียกว่า ส่วนยาวที่ไม่ซ้ำกัน (UL) และส่วนสั้นที่ไม่ซ้ำกัน (US) รวมถึงส่วนซ้ำแบบกลับหัวที่ปลายทั้งสองข้าง ซึ่งเรียกว่า ส่วนซ้ำยาว (RL) และส่วนซ้ำสั้น (RS) นอกจากนี้ยังมีองค์ประกอบ "ความซ้ำซ้อนที่ปลาย" (α) เล็กน้อยที่พบที่ปลายสุดของ RS การจัดเรียงโดยรวมคือ RL-UL-RL-α-RS-US-RS-α โดยแต่ละคู่ของส่วนซ้ำจะกลับหัวซึ่งกันและกัน ลำดับทั้งหมดจะถูกห่อหุ้มด้วยส่วนซ้ำโดยตรงที่ปลาย ส่วนยาวและส่วนสั้นแต่ละส่วนมีจุดเริ่มต้นของการจำลองแบบ ของตัวเอง โดย OriL ตั้งอยู่ระหว่าง UL28 และ UL30 และ OriS ตั้งอยู่เป็นคู่ใกล้กับ RS [ 51 ]เนื่องจากส่วน L และ S สามารถประกอบกันได้ในทิศทางใดก็ได้ จึงสามารถกลับหัวสัมพันธ์กันได้อย่างอิสระ ทำให้เกิดไอโซเมอร์เชิงเส้นต่างๆ[ 52 ]
| ออร์ฟ | ชื่อเรียกอีกอย่างของโปรตีน | เอชเอสวี-1 | เอชเอสวี-2 | หน้าที่/คำอธิบาย |
|---|---|---|---|---|
| ทำซ้ำแบบยาว (R ) | ||||
| ไอซีพี0 /อาร์แอล2 | ไอซีพีโอ; ไออี110; อัลฟา0 | พี08393 | พี28284 | E3 ยูบิควิตินไลเกสที่กระตุ้นการถอดรหัสยีนของไวรัสโดยการต่อต้านการสร้างโครมาตินของจีโนมไวรัสและต่อต้านการตอบสนองต่อไวรัสโดยธรรมชาติและโดยอาศัยอินเตอร์เฟรอน[ 55 ] |
| อาร์แอล1 | RL1; ICP34.5 | โอ12396 | พี28283 | ปัจจัยก่อโรคในระบบประสาท ต่อต้านPKRโดยการกำจัดหมู่ฟอสเฟตออกจาก eIF4a จับกับBECN1และยับยั้งกระบวนการออโตฟาจี |
| ลัต | แอลอาร์พี1, แอลอาร์พี2 | พี17588 พี17589 | ผลิตภัณฑ์ถอดรหัสและโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับระยะแฝง (โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับระยะแฝง) | |
| ความยาวเฉพาะ (U ) | ||||
| ยูแอล1 | ไกลโคโปรตีนแอล | พี10185 | พี28278 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม |
| ยูแอล2 | ยูราซิล-ดีเอ็นเอ ไกลโคซิเลส | พี10186 | พี13158 พี28275 | ยูราซิล-ดีเอ็นเอ ไกลโคซิเลส |
| ยูแอล3 | ยูแอล3 | P10187 Q1XBW5 | P0C012 P28279 | ไม่ทราบ |
| ยูแอล4 | ยูแอล4 | พี10188 | พี28280 | ไม่ทราบ |
| ยูแอล5 | เฮลิคอปเตอร์ | พี10189 | พี28277 | ดีเอ็นเอเฮลิเคส |
| ยูแอล6 | โปรตีนพอร์ทัล U -6 | พี10190 | โปรตีนทั้งสิบสองชนิดนี้ประกอบเป็นวงแหวนประตูแคปซิดซึ่งดีเอ็นเอจะเข้าและออกจากแคปซิด[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] | |
| ยูแอล7 | โปรตีนเยื่อหุ้มไซโตพลาสมิก 1 | พี10191 | พี89430 | การเจริญเติบโตของไวรัส |
| UL8 | โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับคอมเพล็กซ์ DNA เฮลิเคส/ไพรเมส | พี10192 | พี89431 | โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับคอมเพล็กซ์เฮลิเคส-ไพรเมสของไวรัสดีเอ็นเอ |
| ยูแอล9 | โปรตีนที่จับกับจุดเริ่มต้นการจำลองแบบ | พี10193 | พี89432 | โปรตีนที่จับกับจุดเริ่มต้นการจำลองแบบ |
| ยูแอล10 | ไกลโคโปรตีน เอ็ม | พี04288 | พี89433 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม |
| ยูแอล11 | โปรตีนเยื่อหุ้มไซโตพลาสมิก 3 | P04289 Q68980 | พี13294 | การออกจากไวรัสและการสร้างเปลือกหุ้มชั้นที่สอง |
| ยูแอล12 | อัลคาไลน์นิวคลีเอส | พี04294 | พี06489 | อัลคาไลน์เอ็กโซนิวคลี เอส |
| ยูแอล13 | ยูแอล13 | พี04290 | พี89436 | เซรีน - ทรีโอนีนโปรตีนไคเนส |
| ยูแอล14 | ยูแอล14 | พี04291 | พี89437 | โปรตีนเยื่อหุ้ม |
| ยูแอล15 | ทรอม3 | พี04295 | พี89438 | การประมวลผลและการบรรจุดีเอ็นเอ |
| ยูแอล16 | ยูแอล16 | พี10200 | พี89439 | โปรตีนเยื่อหุ้ม |
| ยูแอล17 | ซีวีซี1 | พี10201 | การประมวลผลและการบรรจุดีเอ็นเอ | |
| ยูแอล18 | ทอาร์เอ็กซ์2 | พี10202 | พี89441 | โปรตีนแคปซิด |
| ยูแอล19 | วีพี5; ไอซีพี5 | พี06491 | พี89442 | โปรตีนแคปซิดหลัก |
| ยูแอล20 | ยูแอล20 | พี10204 | พี89443 | โปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ |
| ยูแอล21 | ยูแอล21 | พี10205 พี09855 | พี89444 | โปรตีนเทกูเมนต์[ 56 ] |
| ยูแอล22 | ไกลโคโปรตีน เอช | พี06477 | พี89445 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม |
| ยูแอล23 | ไทมิดีนไคเนส | โอ55259 | อยู่รอบนอกของการจำลองดีเอ็นเอ | |
| ยูแอล24 | ยูแอล24 | พี10208 | ไม่ทราบ | |
| UL25 | UL25 | พี10209 | การประมวลผลและการบรรจุดีเอ็นเอ | |
| UL26 | P40; VP24; VP22A; UL26.5 (HHV2 ไอโซฟอร์มสั้น) | พี10210 | พี89449 | โปรตีนแคปซิด |
| UL27 | ไกลโคโปรตีน บี | A1Z0P5 | พี08666 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม |
| ยูแอล28 | ไอซีพี18.5 | พี10212 | การประมวลผลและการบรรจุดีเอ็นเอ | |
| ยูแอล29 | UL29; ICP8 | Q2MGU6 | โปรตีนจับดีเอ็นเอหลัก | |
| ยูแอล30 | ดีเอ็นเอพอลิเมอเรส | Q4ACM2 | การจำลองดีเอ็นเอ | |
| ยูแอล31 | ยูแอล31 | Q25BX0 | โปรตีนเมทริกซ์นิวเคลียร์ | |
| ยูแอล32 | ยูแอล32 | พี10216 | ไกล โคโปรตีนหุ้ม | |
| ยูแอล33 | ยูแอล33 | พี10217 | การประมวลผลและการบรรจุดีเอ็นเอ | |
| ยูแอล34 | ยูแอล34 | พี10218 | โปรตีนเยื่อหุ้มนิวเคลียสชั้นใน | |
| ยูแอล35 | วีพี26 | พี10219 | โปรตีนแคปซิด | |
| ยูแอล36 | ยูแอล36 | พี10220 | โปรตีนเทกูเมนต์ขนาดใหญ่ | |
| ยูแอล37 | ยูแอล37 | พี10216 | การประกอบแคปซิด | |
| ยูแอล38 | UL38; VP19C | พี32888 | การประกอบแคปซิดและการเจริญเติบโตของดีเอ็นเอ | |
| ยูแอล39 | UL39; RR-1; ICP6 | พี08543 | ไรโบนิวคลีโอไทด์รีดักเทส (หน่วยย่อยขนาดใหญ่) | |
| ยูแอล40 | UL40; RR-2 | พี06474 | ไรโบนิวคลีโอไทด์รีดักเทส (หน่วยย่อยขนาดเล็ก) | |
| ยูแอล41 | UL41; VHS | พี10225 | โปรตีนเทกูเมนต์; การปิดโฮสต์ไวริออน[ 43 ] | |
| ยูแอล42 | ยูแอล42 | Q4H1G9 | ปัจจัยประสิทธิภาพของเอนไซม์ดีเอ็นเอพอลิเมอเรส | |
| ยูแอล43 | ยูแอล43 | พี10227 | โปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ | |
| ยูแอล44 | ไกลโคโปรตีน ซี | พี10228 | Q89730 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม |
| UL45 | UL45 | พี10229 | โปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์; เล็กตินชนิด C [ 57 ] | |
| ยูแอล46 | VP11/12 | พี08314 | โปรตีนเทกูเมนต์ | |
| ยูแอล47 | UL47; VP13/14 | พี10231 | โปรตีนเยื่อหุ้ม | |
| ยูแอล48 | VP16 (อัลฟา-TIF) | พี04486 | พี68336 | การเจริญเติบโตของไวริออน; กระตุ้นยีน IEโดยการโต้ตอบกับปัจจัยการถอดรหัสของเซลล์ Oct-1 และ HCF จับกับลำดับ5' TAATGARAT 3 ' |
| ยูแอล49 | UL49A | O09800 | โปรตีนหุ้ม | |
| ยูแอล50 | ยูแอล50 | พี10234 | dUTP ไดฟอสฟาเตส | |
| UL51 | UL51 | พี10234 | โปรตีนเยื่อหุ้ม | |
| UL52 | UL52 | พี10236 | โปรตีนคอมเพล็กซ์ DNA เฮลิเคส/ไพรเมส | |
| ยูแอล53 | ไกลโคโปรตีน เค | พี68333 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม | |
| ยูแอล54 | IE63; ICP27 | พี10238 | การควบคุมการถอดรหัสและการยับยั้งสัญญาณSTING [ 58 ] | |
| UL55 | UL55 | พี10239 | ไม่ทราบ | |
| UL56 | UL56 | พี10240 | ไม่ทราบ | |
| ลำดับซ้ำกลับด้านแบบยาว (IR ) | ||||
| ลำดับซ้ำกลับด้านสั้น (IR ) | ||||
| เลขสั้นเฉพาะ ( ) | ||||
| ยูเอส1 | ไอซีพี22; อีอีอี68 | พี04485 | การจำลองแบบของไวรัส | |
| ยูเอส2 | ยูเอส2 | พี06485 | ไม่ทราบ | |
| ยูเอส3 | ยูเอส3 | พี04413 | เซรีน/ทรีโอนีน-โปรตีนไคเนส | |
| ยูเอส4 | ไกลโคโปรตีน จี | พี06484 | พี13290 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม |
| ยูเอส5 | ไกลโคโปรตีน เจ | พี06480 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม | |
| ยูเอส6 | ไกลโคโปรตีน ดี | A1Z0Q5 | Q69467 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม |
| ยูเอส7 | ไกลโคโปรตีน I | พี06487 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม | |
| ยูเอส8 | ไกลโคโปรตีน อี | Q703F0 | พี89475 | พื้นผิวและเยื่อหุ้ม |
| ยูเอส9 | ยูเอส9 | พี06481 | โปรตีนเยื่อหุ้ม | |
| ยูเอส10 | ยูเอส10 | พี06486 | โปรตีนแคปซิด/เทกูเมนต์ | |
| ยูเอส11 | ยูเอส11; วีเอ็มดับเบิลยู21 | พี56958 | จับกับ DNA และ RNA | |
| ยูเอส12 | ไอซีพี47 ; ไออี12 | พี03170 | ยับยั้ง วิถีการทำงาน ของ MHC class Iโดยป้องกันการจับกันของแอนติเจนกับTAP | |
| ลำดับซ้ำที่ปลายสั้น (TR ) | ||||
| อาร์เอส1 | ไอซีพี4 ; ไออี175 | พี08392 | ตัวกระตุ้นการถอดรหัสหลัก จำเป็นต่อการดำเนินไปของการติดเชื้อหลังจากระยะเริ่มต้นทันทีตัวยับยั้งการถอดรหัสIEG | |
การแสดงออกของยีน
ยีน HSV แสดงออกใน 3 ช่วงเวลา ได้แก่ ยีนระยะแรกทันที (IE หรือ α) ยีนระยะแรก (E หรือ ß) และยีนระยะหลัง (γ) อย่างไรก็ตาม การแสดงออกของยีน ไวรัสเป็นไป อย่างค่อยเป็นค่อยไปมากกว่าที่จะแบ่งเป็นขั้นตอนที่ชัดเจน ยีนระยะแรกทันทีจะถูกถอดรหัสหลังจากการติดเชื้อ และผลิตภัณฑ์ของยีนเหล่านี้จะกระตุ้นการถอดรหัสของยีนระยะแรก ผลิตภัณฑ์ของยีนระยะแรกช่วยในการจำลองดีเอ็นเอของไวรัสการจำลองดีเอ็นเอ ของไวรัส จะกระตุ้นการแสดงออกของยีนระยะหลังซึ่งเข้ารหัสโปรตีนโครงสร้าง[ 25 ]
การถอดรหัสยีนระยะเริ่มต้นทันที (IE) เริ่มต้นทันทีหลังจากที่ DNA ของไวรัสเข้าสู่นิวเคลียส ยีนของไวรัสทั้งหมดจะถูกถอดรหัสโดยRNA polymerase II ของโฮสต์ แม้ว่าโปรตีนของโฮสต์จะเพียงพอสำหรับการถอดรหัสไวรัส แต่โปรตีนของไวรัสก็จำเป็นสำหรับการถอดรหัสยีนบางชนิด[ 25 ]ตัวอย่างเช่น VP16 มีบทบาทสำคัญในการถอดรหัส IE และอนุภาคไวรัสจะนำ VP16 เข้าสู่เซลล์โฮสต์ ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องผลิต VP16 ก่อน ในทำนองเดียวกัน โปรตีน IE RS1 (ICP4), UL54 (ICP27) และ ICP0 ส่งเสริมการถอดรหัสยีนระยะเริ่มต้น (E) เช่นเดียวกับยีน IE โปรโมเตอร์ของยีนระยะเริ่มต้นมีไซต์การจับสำหรับปัจจัยการถอดรหัสของเซลล์ โปรตีนระยะเริ่มต้นตัวหนึ่ง ICP8 จำเป็นสำหรับทั้งการถอดรหัสยีนระยะหลังและการจำลองแบบ DNA [ 25 ]
ต่อมาในวงจรชีวิตของ HSV การแสดงออกของยีนระยะเริ่มต้นทันทีและยีนระยะเริ่มต้นจะถูกปิดลง การกระทำนี้เกิดขึ้นโดยโปรตีนไวรัสเฉพาะ เช่น ICP4 ซึ่งยับยั้งตัวเองโดยการจับกับองค์ประกอบในโปรโมเตอร์ ผลที่ตามมาคือ การลดระดับ ICP4 ส่งผลให้การแสดงออกของยีนระยะเริ่มต้นและระยะท้ายลดลง เนื่องจาก ICP4 มีความสำคัญต่อทั้งสองอย่าง[ 25 ]
ที่สำคัญ HSV จะปิดการทำงานของ RNA, DNA และโปรตีนในเซลล์เจ้าบ้าน เพื่อนำทรัพยากรของเซลล์ไปใช้ในการผลิตไวรัส ก่อนอื่น โปรตีน VHS ของไวรัสจะกระตุ้นการสลายตัวของmRNA ที่มีอยู่แล้ว ในช่วงเริ่มต้นของการติดเชื้อ ยีนไวรัสอื่นๆ จะขัดขวางการถอดรหัสและการแปลของเซลล์ ตัวอย่างเช่น ICP27 จะยับยั้งการตัดต่อ RNAทำให้ mRNA ของไวรัส (ซึ่งโดยปกติจะไม่ถูกตัดต่อ) ได้เปรียบเหนือ mRNA ของเซลล์เจ้าบ้าน สุดท้าย โปรตีนของไวรัสจะทำให้โปรตีนในเซลล์บางชนิดที่เกี่ยวข้องกับวงจรเซลล์ ของเจ้าบ้านไม่ เสถียร ทำให้ทั้งการแบ่งเซลล์และการจำลอง DNA ของเซลล์เจ้าบ้านถูกรบกวนเพื่อเอื้อต่อการจำลองไวรัส[ 25 ]
วิวัฒนาการ
จีโนมของไวรัสเริมชนิดที่ 1 สามารถจำแนกได้เป็น 6 กลุ่ม[ 59 ] สี่กลุ่มนี้พบในแอฟริกาตะวันออกหนึ่งกลุ่มในเอเชียตะวันออกและอีกหนึ่งกลุ่มในยุโรปและอเมริกาเหนือซึ่งบ่งชี้ว่าไวรัสอาจมีต้นกำเนิดในแอฟริกาตะวันออกบรรพบุรุษร่วมที่ใกล้ที่สุดของสายพันธุ์ยูเรเซียดูเหมือนจะวิวัฒนาการมาเมื่อประมาณ 60,000 ปีที่แล้ว[ 60 ] สายพันธุ์ HSV-1 จากเอเชียตะวันออกมีรูปแบบที่ผิดปกติ ซึ่งปัจจุบันอธิบายได้ดีที่สุดด้วยการอพยพสองระลอก ที่ทำให้เกิดการตั้งถิ่นฐานในญี่ปุ่น[ 60 ]
จีโนมของไวรัสเริมชนิดที่ 2 สามารถแบ่งออกได้เป็นสองกลุ่ม คือ กลุ่มที่แพร่กระจายไปทั่วโลก และกลุ่มที่จำกัดอยู่เฉพาะในแอฟริกาตอนใต้ทะเลทราย ซาฮาราเป็นส่วนใหญ่ [ 61 ]จีโนไทป์ที่แพร่กระจายไปทั่วโลกได้ผ่านการรวมตัวทางพันธุกรรม โบราณสี่ครั้ง กับไวรัสเริมชนิดที่ 1 นอกจากนี้ยังมีรายงานว่า HSV-1 และ HSV-2 สามารถมีการรวมตัวทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นพร้อมกันและมีเสถียรภาพในโฮสต์ที่ติดเชื้อทั้งสองเชื้อพร้อมกัน ในทุกกรณี HSV-2 ได้รับส่วนต่างๆ ของจีโนม HSV-1 ซึ่งบางครั้งอาจเปลี่ยนแปลงส่วนต่างๆ ของอีพิโทปแอนติเจนในกระบวนการนี้ด้วย[ 62 ]
อัตราการกลายพันธุ์ได้รับการประมาณไว้ที่ ~1.38×10 −7การแทนที่/ไซต์/ปี[ 59 ]ในทางคลินิก การกลายพันธุ์ในยีนไทมิดีนไคเนสหรือยีนดีเอ็นเอพอลิเมอเรสทำให้เกิดการดื้อต่ออะซิโคลเวียร์อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในยีนไทมิดีนไคเนสมากกว่ายีนดีเอ็นเอพอลิเมอเรส[ 63 ]
การวิเคราะห์อีกครั้งหนึ่งได้ประมาณอัตราการกลายพันธุ์ในจีโนมของไวรัสเริมชนิดที่ 1 ไว้ที่ 1.82×10 −8การแทนที่นิวคลีโอไทด์ต่อไซต์ต่อปี การวิเคราะห์นี้ทำให้บรรพบุรุษร่วมที่ใกล้ที่สุดของไวรัสนี้มีอายุราว 710,000 ปีที่แล้ว[ 64 ]
ไวรัสเริมชนิดที่ 1 และ 2 แยกสายพันธุ์กันเมื่อประมาณ6 ล้านปีก่อน[ 62 ]
การรักษา
เช่นเดียวกับไวรัสเริมชนิด อื่นๆ ไวรัสเริมซิมเพล็กซ์ก่อให้เกิดการติดเชื้อแฝงตลอดชีวิต ดังนั้นจึงไม่สามารถกำจัดออกจากร่างกายได้ด้วยวิธีการรักษาในปัจจุบัน[ 65 ]
โดยทั่วไป การรักษามักเกี่ยวข้องกับ ยาต้านไวรัสทั่วไปที่ขัดขวางการจำลองแบบของไวรัส ลดความรุนแรงทางกายภาพของรอยโรคที่เกี่ยวข้องกับการระบาด และลดโอกาสในการแพร่เชื้อไปยังผู้อื่น การศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงแสดงให้เห็นว่าการใช้ยาต้านไวรัสทุกวัน เช่นอะซิโคลเวียร์[ 66 ]และวาลาซิโคลเวียร์ สามารถลดอัตราการกำเริบของโรคได้[ 14 ]การใช้ยาต้านไวรัสเริมอย่างแพร่หลายทำให้เกิดการดื้อยาซึ่งอาจนำไปสู่ความล้มเหลวในการรักษา ดังนั้นจึงมีการค้นหาแหล่งยาใหม่ๆ อย่างกว้างขวางเพื่อแก้ไขปัญหานี้ ในเดือนมกราคม 2020 มีการตีพิมพ์บทความวิจารณ์ที่ครอบคลุมซึ่งแสดงให้เห็นถึงศักยภาพของสารเคมีบางชนิดที่ได้จากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในฐานะยาต้านไวรัสเริมที่มีศักยภาพ[ 67 ]ไพริไทโอน ซึ่ง เป็น ไอโอโนฟอร์ของสังกะสีได้แสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ต้านไวรัสเริม[ 68 ]
โรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อม
ในปี พ.ศ. 2522 มีรายงานว่าอาจมีความเชื่อมโยงระหว่าง HSV-1 กับโรคอัลไซเมอร์ในผู้ที่มีอัลลีลเอป ซิลอน 4 ของยีนAPOE [ 69 ] HSV- 1ดูเหมือนจะสร้างความเสียหายต่อระบบประสาทเป็นพิเศษและเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคอัลไซเมอร์ ไวรัสจะทำปฏิกิริยากับส่วนประกอบและตัวรับของไลโปโปรตีนซึ่งอาจนำไปสู่การพัฒนาของโรคอัลไซเมอร์[ 70 ]งานวิจัยนี้ระบุว่า HSV เป็นเชื้อก่อโรคที่เชื่อมโยงกับการเกิดโรคอัลไซเมอร์อย่างชัดเจนที่สุด[ 71 ]จากการศึกษาในปี พ.ศ. 2540 หากไม่มีอัลลีล ของยีน HSV-1 ดูเหมือนจะไม่ก่อให้เกิดความเสียหายทางระบบประสาทหรือเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์[ 72 ]อย่างไรก็ตาม การศึกษาเชิงคาดการณ์ล่าสุดที่ตีพิมพ์ในปี 2551 โดยมีกลุ่มตัวอย่าง 591 คน แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างทางสถิติอย่างมีนัยสำคัญระหว่างผู้ป่วยที่มีแอนติบอดีที่บ่งชี้ถึงการกระตุ้น HSV อีกครั้งเมื่อเร็ว ๆ นี้ และผู้ที่ไม่มีแอนติบอดีเหล่านี้ในอุบัติการณ์ของโรคอัลไซเมอร์ โดยไม่มีความสัมพันธ์โดยตรงกับอัลลีล APOE-epsilon4 [ 73 ]การทดลองนี้มีกลุ่มตัวอย่างผู้ป่วยจำนวนน้อยที่ไม่มีแอนติบอดีตั้งแต่เริ่มต้น ดังนั้นผลลัพธ์จึงควรได้รับการตีความอย่างระมัดระวัง
ในปี 2011 นักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยแมนเชสเตอร์แสดงให้เห็นว่าการรักษาเซลล์ที่ติดเชื้อ HSV1 ด้วยสารต้านไวรัสช่วยลดการสะสมของเบต้า-อะไมลอยด์และโปรตีนเทาและยังช่วยลดการจำลองแบบของ HSV-1 อีกด้วย[ 74 ]
การศึกษาแบบย้อนหลังในปี 2018 จากไต้หวันในผู้ป่วย 33,000 ราย พบว่าการติดเชื้อไวรัสเริมเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อม 2.56 เท่า (95% CI: 2.3–2.8) ในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับยาต้านไวรัสเริม (2.6 เท่าสำหรับการติดเชื้อ HSV-1 และ 2.0 เท่าสำหรับการติดเชื้อ HSV-2) นอกจากนี้ ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HSV ที่ได้รับยาต้านไวรัสเริม (เช่นacyclovir , famciclovir , ganciclovir , idoxuridine , penciclovir , tromantadine , valaciclovirหรือvalganciclovir ) แสดงให้เห็นว่ามีความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อมลดลงเมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้รับการรักษา (อัตราส่วนความเสี่ยงที่ปรับแล้ว = 0.092 [ช่วงการหายขาด 95% = 0.079-0.108], p < 0.001) [ 75 ]
ในปี 2024 การศึกษาแบบกลุ่มตัวอย่างที่มีผู้เข้าร่วม 1002 คน แสดงให้เห็นว่ามีความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อมเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า (อัตราส่วนความเสี่ยง = 2.26, ช่วงความเชื่อมั่น = 1.08–4.72, p = .031) ในกลุ่มบุคคลที่มีแอนติบอดีอิมมูโนโกลบูลิน G ต่อ HSV ซึ่งบ่งชี้ว่าเคยมีการติดเชื้อ HSV ในช่วงใดช่วงหนึ่งของชีวิต เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ติดเชื้อ[ 76 ]การศึกษานี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของการตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างการติดเชื้อ HSV และการพัฒนาของภาวะสมองเสื่อม
การเปิดใช้งานความหลากหลายอีกครั้ง
การเปิดใช้งานซ้ำแบบหลายตัว (MR) คือกระบวนการที่จีโนมไวรัสที่มีความเสียหายที่ทำให้ไม่ทำงานโต้ตอบกันภายในเซลล์ที่ติดเชื้อเพื่อสร้างจีโนมไวรัสที่มีชีวิต MR ถูกค้นพบครั้งแรกกับแบคทีริโอเฟจ T4 ของแบคทีเรีย แต่ต่อมาก็พบในไวรัสที่ก่อโรคอื่นๆ ด้วย เช่น ไวรัสไข้หวัดใหญ่ HIV-1 อะดีโนไวรัส ไวรัสซิมิแอน 40 ไวรัสวัคซีน รีโอไวรัส โปลิโอไวรัส และไวรัสเริม[ 77 ]
เมื่ออนุภาค HSV สัมผัสกับสารทำลาย DNA ในปริมาณที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตในการติดเชื้อเพียงครั้งเดียว แต่กลับสามารถเกิดการติดเชื้อซ้ำได้ (เช่น ไวรัสสองตัวขึ้นไปต่อเซลล์โฮสต์) จะสังเกตเห็น MR การอยู่รอดที่เพิ่มขึ้นของ HSV-1 เนื่องจากการเกิด MR เกิดขึ้นเมื่อสัมผัสกับสารทำลาย DNA ที่แตกต่างกัน รวมถึงเมทิลเมทาเนซัลโฟเนต [ 78 ]ไตรเมทิลพโซราเลน (ซึ่งทำให้เกิดการเชื่อมโยงข้ามสาย DNA) [ 79 ] [ 80 ]และแสง UV [ 81 ]หลังจากการรักษา HSV ที่ทำเครื่องหมายทางพันธุกรรมด้วยไตรเมทิลพโซราเลน การรวมตัวใหม่ระหว่างไวรัสที่ทำเครื่องหมายจะเพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่าความเสียหายจากไตรเมทิลพโซราเลนกระตุ้นการรวมตัวใหม่[ 79 ] MR ของ HSV ดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับกลไกการซ่อมแซมการรวมตัวใหม่ของเซลล์โฮสต์บางส่วน เนื่องจากเซลล์ไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังที่บกพร่องในส่วนประกอบของกลไกนี้ (เช่น เซลล์จากผู้ป่วยโรคบลูม) จะขาด MR [ 81 ]
ข้อสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า MR ในการติดเชื้อ HSV เกี่ยวข้องกับการรวมตัวทางพันธุกรรมระหว่างจีโนมไวรัสที่เสียหาย ส่งผลให้เกิดไวรัสลูกหลานที่มีชีวิต HSV-1 เมื่อติดเชื้อเซลล์โฮสต์ จะกระตุ้นให้เกิดการอักเสบและความเครียดจากออกซิเดชัน[ 82 ]ดังนั้นจึงดูเหมือนว่าจีโนมของ HSV อาจได้รับความเสียหายจาก DNA ออกซิเดชันระหว่างการติดเชื้อ และ MR อาจช่วยเพิ่มการอยู่รอดและความรุนแรงของไวรัสภายใต้สภาวะเหล่านี้
ใช้เป็นสารต้านมะเร็ง
ไวรัสเริมชนิดดัดแปลงถือเป็นวิธีการรักษาโรคมะเร็ง ที่มีศักยภาพ และได้รับการทดสอบทางคลินิกอย่างกว้างขวางเพื่อประเมินความสามารถในการทำลายเซลล์มะเร็ง[ 83 ] ข้อมูลอัตราการรอดชีวิตโดยรวมเบื้องต้นจากการทดลองระยะที่ 3 ของAmgen เกี่ยวกับ ไวรัสเริมที่อ่อนฤทธิ์ทางพันธุกรรมซึ่งตีพิมพ์ในปี 2013 ชี้ให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการรักษามะเร็งผิวหนัง[ 84 ]
ใช้ในการติดตามการเชื่อมต่อของเซลล์ประสาท
ไวรัสเริมซิมเพล็กซ์ยังถูกใช้เป็นตัวติดตามทรานส์นิวรอนเพื่อกำหนดการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาทโดยการผ่านไซแนปส์[ 85 ]
ผลลัพธ์อื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง
HSV-2 เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของโรค เยื่อหุ้มสมองอักเสบ ของMollaret [ 86 ] HSV-1 อาจนำไปสู่โรคไข้สมองอักเสบจากไวรัสเริมซึ่งอาจถึงแก่ชีวิตได้[ 87 ]ไวรัสเริมยังได้รับการศึกษาในความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง เช่นโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแต่ผลการวิจัยยังขัดแย้งและไม่สามารถสรุปได้[ 88 ]
หลังจากได้รับการวินิจฉัยว่าติดเชื้อเริมที่อวัยวะเพศ ผู้ป่วยอาจเกิดภาวะซึมเศร้า อย่างรุนแรง นอกจากการให้ยาต้านไวรัสเพื่อบรรเทาอาการและลดระยะเวลาของอาการแล้ว แพทย์ยังต้องให้ความสำคัญกับผลกระทบทางด้านสุขภาพจิตจากการวินิจฉัยโรคใหม่นี้ด้วย การให้ข้อมูลเกี่ยวกับความชุกของโรคที่สูงมาก การรักษาที่มีประสิทธิภาพ และการบำบัดรักษาในอนาคตที่กำลังพัฒนา อาจให้ความหวังแก่ผู้ป่วยที่กำลังหมดกำลังใจได้
พบว่าการติดเชื้อ HSV ในระบบประสาทส่วนกลางทำให้การเสียชีวิตจากทุกสาเหตุเพิ่มขึ้นในเดนมาร์ก: อัตราการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น 19.3% ในปีแรกของการติดเชื้อ HSV-1 และ 5.3% สำหรับ HSV-2 นอกจากนี้ยังพบว่าอัตราการว่างงานลดลงและอัตราเงินบำนาญทุพพลภาพสูงขึ้น[ 89 ]
วิจัย
มีวัคซีนที่ใช้กันทั่วไปสำหรับไวรัสเริมบางชนิด เช่น วัคซีนสำหรับสัตว์HVT/LT (วัคซีนป้องกันกล่องเสียงอักเสบจากไวรัสเริมไก่งวง) อย่างไรก็ตาม วัคซีนนี้ป้องกันภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง (ซึ่ง มีลักษณะ ทางเนื้อเยื่อวิทยาคล้ายกับภาวะหลอดเลือดแดงแข็งในมนุษย์) ในสัตว์เป้าหมายที่ได้รับวัคซีน[ 90 ] [ 91 ] วัคซีนสำหรับมนุษย์ที่มีอยู่สำหรับไวรัสเริมมีเพียงวัคซีนสำหรับไวรัสอีสุกอีใส (Varicella zoster virus ) ซึ่งให้แก่เด็กเมื่ออายุประมาณ 1 ขวบเพื่อป้องกันโรคอีสุกอีใส (varicella) หรือให้แก่ผู้ใหญ่เพื่อป้องกันการเกิดโรคงูสวัด (herpes zoster) อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีวัคซีนสำหรับไวรัสเริมชนิดซิมเพล็กซ์ในมนุษย์ ณ ปี 2022 มีการศึกษาทางคลินิกและก่อนคลินิกที่กำลังดำเนินการอยู่เกี่ยวกับไวรัสเริมชนิดซิมเพล็กซ์ในมนุษย์ และกำลังมีการพัฒนาวัคซีนเพื่อทั้งการรักษาและการป้องกัน
ดูเพิ่มเติม
ลิงก์ภายนอก
- "โรคเริมที่อวัยวะเพศ"สำนักงานสาธารณสุขแห่งแคนาดา 29 พฤษภาคม 2549
- ไวรัสเริม: ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนของโฮสต์และไวรัส: ฐานข้อมูลโปรตีนของโฮสต์ที่ทำปฏิกิริยากับ HSV-1 ; เก็บถาวรเมื่อ 12 สิงหาคม 2553 ที่Wayback Machine
- โครงสร้างระดับมหภาคสามมิติของไวรัสเริม (Herpes simplex virus) ที่จัดเก็บไว้ในฐานข้อมูล EM (EMData Bank หรือ EMDB)