เซลล์ที
ภาพเรนเดอร์สามมิติของเซลล์ T มาตรฐาน พร้อมคำอธิบายไมโครวิลลัส
ภาพถ่ายอิเล็กตรอนไมโครสโคปแบบสแกนของเซลล์เม็ดเลือดแดง (ซ้าย) เกล็ดเลือด (กลาง) และทีลิมโฟไซต์ (ขวา) (ลงสีแล้ว)
รายละเอียด
ระบบ	ระบบภูมิคุ้มกัน
ตัวระบุ
ละติน	ลิมโฟไซต์ ที
เมช	D013601
ไทย	H2.00.04.1.02007
เอฟเอ็มเอ	62870
คำศัพท์ทางกายวิภาคศาสตร์ของจุลกายวิภาคศาสตร์

เซลล์ T (หรือที่เรียกว่าลิมโฟไซต์ T ) เป็นส่วนสำคัญของระบบภูมิคุ้มกันและมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวเซลล์ T สามารถแยกแยะได้จากลิมโฟไซต์ อื่นๆ โดยการมีตัวรับเซลล์ T (TCR) อยู่บนพื้นผิวเซลล์

เซลล์ T เกิดจากเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด [ ^{1 ] ที่}พบในไขกระดูกเซลล์ T ที่กำลังพัฒนาจะอพยพไปยังต่อ ม ไทมัสเพื่อพัฒนา (หรือเจริญเติบโต) เซลล์ T ได้รับชื่อมาจากต่อมไทมัส^{[ 2 ] [ 3 ]}หลังจากอพยพไปยังต่อมไทมัสและได้รับการกระตุ้นจากไทโมซิน เซลล์ต้นกำเนิดจะเจริญเติบโตเป็นเซลล์ T หลายประเภทที่แตกต่างกัน การจำแนกเซลล์ T ยังคงดำเนินต่อไปหลังจากที่พวกมันออกจากต่อมไทมัสแล้ว กลุ่มของเซลล์ T ชนิดย่อยที่แตกต่างกันโดยเฉพาะมีหน้าที่สำคัญหลายอย่างในการควบคุมและกำหนดรูป แบบการตอบ สนอง ของระบบภูมิคุ้มกัน

หนึ่งในหน้าที่เหล่านี้คือการตายของเซลล์ที่เกิดจากการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งดำเนินการโดยเซลล์สองชนิดหลัก ได้แก่ เซลล์ T ชนิด CD8 ⁺ "นักฆ่า" ( เซลล์ T ที่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์เป้าหมายและจำเพาะต่อแอนติเจนของเนื้องอก ) และ เซลล์ T ชนิด CD4 ⁺ "ผู้ช่วย"โดยแต่ละชนิดตั้งชื่อตามการมีโปรตีนCD8หรือCD4อยู่บนพื้นผิวเซลล์ เซลล์ T ชนิด CD8 ⁺หรือที่รู้จักกันในชื่อ "เซลล์ T นักฆ่า" มีฤทธิ์ทำลาย เซลล์ เป้าหมาย หมายถึงความสามารถในการฆ่าเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสและเซลล์มะเร็งโดยตรง เซลล์ T ชนิด CD8 ⁺ยังสามารถใช้โปรตีนส่งสัญญาณขนาดเล็กที่เรียกว่าไซโตไคน์เพื่อดึงดูดเซลล์ชนิดอื่น ๆ เมื่อสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ในทางกลับกัน เซลล์ T ชนิด CD4 ⁺ทำหน้าที่เป็น "เซลล์ผู้ช่วย" ซึ่งแตกต่างจากเซลล์ T นักฆ่าชนิด CD8 ⁺ เซลล์ T ผู้ช่วยชนิด CD4 ⁺ (TH _{) ทำงานโดยการกระตุ้น} เซลล์ B หน่วยความจำ และเซลล์ T ที่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์เป้าหมาย เพิ่มเติมซึ่งนำไปสู่การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ใหญ่ขึ้น การตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวเฉพาะที่ควบคุมโดยเซลล์ T _Hขึ้นอยู่กับชนิดย่อยของเซลล์ (เช่น T-helper1, T-helper2, T-helper17 และเซลล์ T ควบคุม) ^{[ 4 ]}ซึ่งแตกต่างกันตามชนิดของไซโตไคน์ที่หลั่งออกมา^{[ 2 ]}

เซลล์ T ควบคุม (Regulatory T cells)เป็นเซลล์ T อีกกลุ่มหนึ่งที่มีลักษณะเฉพาะ ซึ่งทำหน้าที่เป็นกลไกสำคัญในการสร้างความทนทาน (tolerance ) โดยเซลล์ภูมิคุ้มกันสามารถแยกแยะเซลล์ที่รุกรานออกจาก "เซลล์ของตัวเอง" ได้ สิ่งนี้ช่วยป้องกันไม่ให้เซลล์ภูมิคุ้มกันทำปฏิกิริยาต่อต้านเซลล์ของตนเองอย่างไม่เหมาะสม ซึ่งเรียกว่า ปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง (autoimmune response) ด้วยเหตุนี้ เซลล์ T ควบคุมเหล่านี้จึงถูกเรียกว่าเซลล์ T ยับยั้ง (suppressor T cells) ด้วยเช่นกัน นอกจากนี้ เซลล์มะเร็งยังสามารถใช้ประโยชน์จากเซลล์ T ควบคุมเหล่านี้เพื่อป้องกันการรับรู้และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็งได้อีกด้วย

เซลล์ T ทั้งหมดมีต้นกำเนิดมาจาก เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSC) ที่มี c-kit ⁺ Sca1 ⁺ ซึ่งอยู่ในไขกระดูก ในบางกรณี ต้นกำเนิดอาจมาจากตับของ ทารกในครรภ์ ระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน จากนั้น HSC จะแตกต่างไปเป็นเซลล์ต้นกำเนิดที่มีศักยภาพหลายอย่าง (MPP) ซึ่งยังคงมีศักยภาพที่จะกลายเป็นทั้งเซลล์ไมอีลอยด์และ เซลล์ลิมโฟไซต์ กระบวนการแตกต่างจะดำเนินต่อไปจนถึงเซลล์ต้นกำเนิดลิมโฟไซต์ทั่วไป (CLP) ซึ่งสามารถแตกต่างไปเป็นเซลล์ T, B หรือ NK เท่านั้น^{[ 5 ]}เซลล์ CLP เหล่านี้จะอพยพผ่านทางเลือดไปยังต่อมไทมัส ซึ่งพวกมันจะฝังตัวอยู่ต่อจากนี้ไป พวกมันจะถูกเรียกว่าไทโมไซต์ซึ่งเป็นระยะที่ไม่เจริญเต็มที่ของเซลล์ T

เซลล์กลุ่มแรกที่มาถึงต่อมไทมัสโดยทั่วไปเรียกว่าเซลล์ดับเบิลเนกาทีฟเนื่องจากเซลล์เหล่านี้ไม่แสดงตัวรับร่วมCD4หรือCD8 ​​เซลล์ CLP ที่มาถึงใหม่เป็นเซลล์ CD4 ⁻ CD8 ⁻ CD44 ⁺ CD25 ⁻ ckit ⁺และเรียกว่าเซลล์ต้นกำเนิดไทมัสระยะเริ่มต้น (ETP) ^{[ 6 ]}จากนั้นเซลล์เหล่านี้จะผ่านการแบ่งตัวและลดการแสดงออก ของ c-kit และเรียกว่า เซลล์ ดับเบิลเนกาทีฟหนึ่ง (DN1) ในการที่จะกลายเป็นเซลล์ T เซลล์ไทโมไซต์จะต้องผ่านขั้นตอน DN หลายขั้นตอน รวมถึงการคัดเลือกเชิงบวกและการคัดเลือกเชิงลบ

เซลล์ไทโมไซต์แบบดับเบิลเนกาทีฟสามารถระบุได้จากการแสดงออกของCD2 , CD5และCD7 บนพื้นผิว เซลล์ ในระยะดับเบิลเนกาทีฟนี้ การแสดงออกของ CD34จะหยุดลง และ จะมีการแสดงออกของ CD1แทน การแสดงออกของทั้ง CD4 และ CD8 ทำให้เซลล์เหล่านี้เป็นดับเบิลโพซิทีฟและจะเจริญเติบโตเป็นเซลล์ CD4 ⁺หรือ CD8 ^{+ ต่อไป}

ขั้นตอนสำคัญในการเจริญเติบโตของเซลล์ T คือการสร้างตัวรับเซลล์ T (TCR) ที่ใช้งานได้ เซลล์ T ที่เจริญเต็มที่แต่ละเซลล์จะมี TCR ที่ไม่ซ้ำกัน ซึ่งตอบสนองต่อรูปแบบสุ่ม ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันสามารถจดจำเชื้อโรคได้ หลายชนิด กระบวนการนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในการพัฒนาภูมิคุ้มกันต่อภัยคุกคามที่ระบบภูมิคุ้มกันไม่เคยพบมาก่อน เนื่องจากความแปรผันแบบสุ่มจะทำให้มี TCR อย่างน้อยหนึ่งตัวที่ตรงกับเชื้อโรคใหม่เสมอ

เซลล์ไทโมไซต์จะกลายเป็นเซลล์ T ที่ทำงานได้ก็ต่อเมื่อผ่านกระบวนการพัฒนา TCR ที่ใช้งานได้ TCR ประกอบด้วยส่วนประกอบหลักสองส่วน คือ สายอัลฟาและสายเบตา ทั้งสองส่วนนี้มีองค์ประกอบแบบสุ่มที่ออกแบบมาเพื่อสร้าง TCR ที่แตกต่างกันมากมาย แต่เนื่องจากความหลากหลายอย่างมากนี้ จึงต้องมีการทดสอบเพื่อให้แน่ใจว่าใช้งานได้ ขั้นแรก เซลล์ไทโมไซต์จะพยายามสร้างสายเบตาที่ใช้งานได้ โดยทดสอบกับสายอัลฟา "จำลอง" จากนั้นจึงพยายามสร้างสายอัลฟาที่ใช้งานได้ เมื่อสร้าง TCR ที่ใช้งานได้แล้ว เซลล์จะต้องทดสอบว่า TCR ของพวกมันจะระบุภัยคุกคามได้อย่างถูกต้องหรือไม่ และในการทำเช่นนั้น จำเป็นต้องจดจำคอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ทางเนื้อเยื่อหลัก (MHC) ของร่างกายในกระบวนการที่เรียกว่าการคัดเลือกเชิงบวก เซลล์ไทโมไซต์ต้องแน่ใจด้วยว่ามันไม่ทำปฏิกิริยาในทางลบต่อแอนติเจน "ของตัวเอง" ซึ่งเรียกว่าการคัดเลือกเชิงลบ หากทั้งการคัดเลือกเชิงบวกและเชิงลบประสบความสำเร็จ TCR ก็จะทำงานได้อย่างสมบูรณ์ และเซลล์ไทโมไซต์ก็จะกลายเป็นเซลล์ T

ในระยะ DN2 (CD44 ⁺ CD25 ⁺ ) เซลล์จะเพิ่มการแสดงออกของยีนการรวมตัวใหม่ RAG1 และ RAG2 และจัดเรียง ตำแหน่ง TCRβ ใหม่ โดยรวม ยีน การรวมตัวใหม่ VDJและยีนบริเวณคงที่เข้าด้วยกันเพื่อพยายามสร้างสายโซ่ TCRβ ที่ใช้งานได้ เมื่อไทโมไซต์ที่กำลังพัฒนาดำเนินไปจนถึงระยะ DN3 (CD44 ⁻ CD25 ⁺ ) ไทโมไซต์จะแสดงสายโซ่ α ที่ไม่เปลี่ยนแปลงที่เรียกว่า pre-Tα ควบคู่ไปกับยีน TCRβ หากสายโซ่ β ที่จัดเรียงใหม่จับคู่กับสายโซ่ α ที่ไม่เปลี่ยนแปลงได้สำเร็จ จะมีการสร้างสัญญาณซึ่งจะหยุดการจัดเรียงใหม่ของสายโซ่ β (และทำให้แอลลีลทางเลือกเงียบลง) ^{[ 7 ]}แม้ว่าสัญญาณเหล่านี้จะต้องอาศัย pre-TCR ที่พื้นผิวเซลล์ แต่ก็เป็นอิสระจากการจับของลิแกนด์กับ pre-TCR หากสายโซ่จับคู่กันได้สำเร็จ จะเกิดเป็น pre-TCR ขึ้น และเซลล์จะลดการแสดงออกของ CD25 และถูกเรียกว่าเซลล์ DN4 (CD25 ⁻ CD44 ⁻ ) จากนั้นเซลล์เหล่านี้จะ undergoes การแบ่งตัว และเริ่มจัดเรียงตำแหน่ง TCRα ใหม่ในช่วงระยะ double-positive

กระบวนการคัดเลือกเชิงบวกใช้เวลา 3 ถึง 4 วันและเกิดขึ้นในคอร์เทกซ์ของต่อมไทมัส^{[ 8 ]}ไทโมไซต์แบบดับเบิลบวก (CD4 ⁺ /CD8 ⁺ ) จะเคลื่อนที่ลึกเข้าไปในคอร์เทกซ์ของต่อมไทมัสซึ่งพวกมันจะได้รับแอนติเจน ของตัวเอง แอนติเจนของตัวเองเหล่านี้ถูกแสดงออกโดยเซลล์เยื่อบุผิวคอร์เทกซ์ของต่อมไทมัสบนโมเลกุล MHC ซึ่งอยู่บนพื้นผิวของเซลล์เยื่อบุผิวคอร์เทกซ์ เฉพาะไทโมไซต์ที่โต้ตอบกับ MHC-I หรือ MHC-II ได้ดีเท่านั้นที่จะได้รับ "สัญญาณการอยู่รอด" ที่สำคัญ ในขณะที่ไทโมไซต์ที่ไม่สามารถโต้ตอบได้อย่างแข็งแรงพอจะไม่ได้รับสัญญาณและตายไปเนื่องจากถูกละเลยกระบวนการนี้ทำให้มั่นใจได้ว่าไทโมไซต์ที่รอดชีวิตจะมี 'ความสัมพันธ์กับ MHC' ซึ่งหมายความว่าพวกมันจะแสดงความสัมพันธ์ในการจับที่แข็งแกร่งกว่าสำหรับอัลลีล MHC เฉพาะในสิ่งมีชีวิตนั้น^{[ 9 ]}ไทโมไซต์ที่กำลังพัฒนาส่วนใหญ่จะไม่ผ่านการคัดเลือกเชิงบวกและตายไปในระหว่างกระบวนการนี้^{[ 10 ]}

ชะตากรรมของไทโมไซต์จะถูกกำหนดในระหว่างการคัดเลือกเชิงบวก เซลล์ที่มีเครื่องหมายบวกสองตัว (CD4 ⁺ /CD8 ⁺ ) ที่มีปฏิสัมพันธ์ที่ดีกับโมเลกุล MHC คลาส IIจะกลายเป็นเซลล์ "ผู้ช่วย" CD4 ^{+ ในที่สุด ในขณะที่ไทโมไซต์ที่มีปฏิสัมพันธ์ที่ดีกับโมเลกุล MHC} คลาส Iจะเจริญเติบโตเป็นเซลล์ "นักฆ่า" CD8 ⁺ไทโมไซต์จะกลายเป็นเซลล์ CD4 ⁺โดยการลดการแสดงออกของตัวรับพื้นผิวเซลล์ CD8 หากเซลล์ไม่สูญเสียสัญญาณ มันจะยังคงลดการแสดงออกของ CD8 และกลายเป็น CD4 ⁺ทั้งเซลล์ CD8 ⁺และ CD4 ⁺ในขณะนี้เป็นเซลล์ที่มีเครื่องหมายบวกเพียงตัวเดียว^{[ 11 ]}

กระบวนการนี้ไม่ได้คัดกรองเซลล์ไทโมไซต์ที่อาจก่อให้เกิดโรคภูมิต้านตนเอง เซลล์ที่อาจก่อให้เกิดโรคภูมิต้านตนเองจะถูกกำจัดออกไปโดยกระบวนการคัดเลือกเชิงลบซึ่งเกิดขึ้นในไขกระดูกของต่อมไทมัส

การคัดเลือกเชิงลบจะกำจัดไทโมไซต์ที่สามารถจับกับโมเลกุล MHC "ของตัวเอง" ได้อย่างแข็งแรง ไทโมไซต์ที่รอดจากการคัดเลือกเชิงบวกจะเคลื่อนที่ไปยังขอบเขตของคอร์เทกซ์และเมดุลลาในต่อมไทมัส ขณะที่อยู่ในเมดุลลา พวกมันจะได้รับแอนติเจนของตัวเองอีกครั้งซึ่งนำเสนออยู่บนคอมเพล็กซ์ MHC ของเซลล์เยื่อบุผิวต่อมไทมัสในเมดุลลา (mTECs) ^{[ 12 ]} mTECs ต้องมี ตัว ควบคุมภูมิคุ้มกันอัตโนมัติเป็นบวก (AIRE ⁺ ) เพื่อแสดงแอนติเจนเฉพาะเนื้อเยื่อบนเปปไทด์ MHC คลาส I ของพวกมันอย่างเหมาะสม mTECs บางส่วนถูกฟาโก ไซโตซิส โดยเซลล์เดนดริติกของต่อมไทมัส ทำให้พวกมันกลายเป็น เซลล์นำเสนอแอนติเจน (APCs) ที่เป็น AIRE ⁻ ซึ่งช่วยให้สามารถนำเสนอแอนติเจนของตัวเองบนโมเลกุล MHC คลาส II ได้ (เซลล์ CD4 ⁺ ที่ได้รับการคัดเลือกเชิงบวก จะต้องมีปฏิสัมพันธ์กับโมเลกุล MHC คลาส II เหล่านี้ ดังนั้น APCs ซึ่งมี MHC คลาส II จะต้องมีอยู่สำหรับการคัดเลือกเชิงลบของเซลล์ T CD4 ⁺ ) เซลล์ไทโมไซต์ที่ทำปฏิกิริยากับแอนติเจนของตัวเองอย่างรุนแรงเกินไปจะได้รับ สัญญาณ อะพอพโทซิสซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ อย่างไรก็ตาม เซลล์เหล่านี้บางส่วนจะถูกคัดเลือกให้กลายเป็น เซลล์ T _regเซลล์ที่เหลือจะออกจากต่อมไทมัสในรูปของเซลล์ T ที่ยังไม่ เจริญเต็มที่ หรือที่รู้จักกันในชื่อเซลล์ที่เพิ่งอพยพออกจากต่อมไทมัส^{[ 13 ]}กระบวนการนี้เป็นองค์ประกอบสำคัญของความทนทานส่วนกลางและทำหน้าที่ป้องกันการก่อตัวของเซลล์ T ที่ทำปฏิกิริยากับตัวเองซึ่งสามารถกระตุ้นให้เกิดโรคภูมิต้านตนเองในโฮสต์ได้

การคัดเลือกแบบเบตา (β-selection) เป็นด่านตรวจสอบแรก โดยเซลล์ไทโมไซต์ที่สามารถสร้างพรี-TCR ที่ใช้งานได้ (มีสายอัลฟาที่ไม่เปลี่ยนแปลงและสายเบตาที่ใช้งานได้) จะได้รับอนุญาตให้พัฒนาต่อไปในต่อมไทมัส ถัดมา การคัดเลือกเชิงบวก (positive selection) จะตรวจสอบว่าเซลล์ไทโมไซต์ได้จัดเรียงตำแหน่ง TCRα ใหม่สำเร็จแล้ว และสามารถจดจำโมเลกุล MHC ด้วยความสัมพันธ์ที่เหมาะสม จากนั้น การคัดเลือกเชิงลบในไขกระดูกจะกำจัดเซลล์ไทโมไซต์ที่จับกับแอนติเจนของตัวเองที่แสดงออกบนโมเลกุล MHC อย่างแรงเกินไป กระบวนการคัดเลือกเหล่านี้ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันสามารถทนต่อแอนติเจนของตัวเองได้ เซลล์ T ที่ยังไม่เจริญเต็มที่ซึ่งออกจากต่อมไทมัส (ผ่านทางรอยต่อระหว่างเปลือกและไขกระดูก) จะถูกจำกัดการตอบสนองต่อแอนติเจนของตัวเอง ทนต่อแอนติเจนของตัวเอง และมีผลบวกเพียงอย่างเดียว

ประมาณ 98% ของเซลล์ไทโมไซต์จะตายในระหว่างกระบวนการพัฒนาในต่อมไทมัสเนื่องจากล้มเหลวในการคัดเลือกเชิงบวกหรือการคัดเลือกเชิงลบ ในขณะที่อีก 2% รอดชีวิตและออกจากต่อมไทมัสเพื่อกลายเป็นเซลล์ T ที่มีภูมิคุ้มกันที่โตเต็มที่^{[ 14 ]} ต่อมไทมัสจะสร้างเซลล์น้อยลงเมื่อคนเราอายุมากขึ้น เนื่องจากต่อมไทมัสจะหดตัวลงประมาณ 3% ^{[ 15 ]}ต่อปีตลอดช่วงวัยกลางคน การผลิตเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นจากต่อมไทมัสจึงลดลงตามไปด้วย ทำให้การขยายตัวและการสร้างใหม่ของเซลล์ T ในส่วนปลายมีบทบาทมากขึ้นในการปกป้องผู้สูงอายุ

เซลล์ T ถูกจัดกลุ่มออกเป็นกลุ่มย่อยต่างๆ โดยพิจารณาจากหน้าที่ของมัน เซลล์ T ชนิด CD4 และ CD8 ถูกคัดเลือกในต่อมไทมัส แต่จะ undergo การเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมในบริเวณรอบนอกไปเป็นเซลล์เฉพาะที่มีหน้าที่แตกต่างกัน กลุ่มย่อยของเซลล์ T ถูกกำหนดขึ้นครั้งแรกโดยหน้าที่ แต่ก็มีรูปแบบการแสดงออกของยีนหรือโปรตีนที่เกี่ยวข้องด้วยเช่นกัน

เซลล์ทีเฮลเปอร์ (เซลล์ T _H ) ช่วยเหลือลิมโฟไซต์อื่นๆ รวมถึงการเจริญเติบโตของเซลล์บีไปเป็นเซลล์พลาสมาและเซลล์บีความจำและการกระตุ้นเซลล์ทีไซโทสท็อกซิกและแมโครฟาจเซลล์เหล่านี้ยังเป็นที่รู้จักในชื่อเซลล์ทีCD4 ⁺เนื่องจากพวกมันแสดง ไกลโคโปรตีน CD4บนพื้นผิวของพวกมัน เซลล์ทีเฮลเปอร์จะถูกกระตุ้นเมื่อพวกมันได้รับแอนติเจนเปปไท ด์ โดย โมเลกุล MHC คลาส IIซึ่งแสดงอยู่บนพื้นผิวของเซลล์นำเสนอแอนติเจน (APC) เมื่อถูกกระตุ้นแล้ว พวกมันจะแบ่งตัวอย่างรวดเร็วและหลั่งไซโตไคน์ที่ควบคุมหรือช่วยการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน เซลล์เหล่านี้สามารถแยกออกเป็นชนิดย่อยหลายชนิด ซึ่งมีบทบาทที่แตกต่างกัน ไซโตไคน์จะนำเซลล์ทีไปสู่ชนิดย่อยเฉพาะ^{[ 16 ]}

เซลล์ทีชนิดทำลายเซลล์เป้าหมาย (เซลล์ที_ซี , CTL, เซลล์ทีฆ่า, เซลล์ทีฆ่า) ทำลายเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสและเซลล์มะเร็ง และยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับ การปฏิเสธ การปลูกถ่ายอวัยวะเซลล์เหล่านี้ถูกกำหนดโดยการแสดงออกของ โปรตีน CD8บนพื้นผิวเซลล์ เซลล์ทีชนิดทำลายเซลล์เป้าหมายจดจำเป้าหมายโดยการจับกับเปปไทด์สั้นๆ ( ความยาว 8-11 กรดอะมิโน ) ที่เกี่ยวข้องกับโมเลกุล MHC คลาส Iซึ่งมีอยู่บนพื้นผิวของเซลล์ที่มีนิวเคลียสทุกเซลล์ เซลล์ทีชนิดทำลายเซลล์เป้าหมายยังผลิตไซโตไคน์ที่สำคัญ ได้แก่ IL-2 และ IFNγ ไซโตไคน์เหล่านี้มีอิทธิพลต่อการทำงานของเซลล์อื่นๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งแมโครฟาจและเซลล์ NK

เซลล์ T ที่ไม่เคยสัมผัสกับแอนติเจนมาก่อนจะขยายตัวและแยกตัวเป็นเซลล์ T หน่วยความจำและเซลล์ T ตัวกระตุ้นหลังจากที่พวกมันพบกับแอนติเจนที่จำเพาะเจาะจงภายในบริบทของโมเลกุล MHC บนพื้นผิวของเซลล์นำเสนอแอนติเจนแบบมืออาชีพ (เช่น เซลล์เดนดริติก) ต้องมีการกระตุ้นร่วมที่เหมาะสมในขณะที่พบกับแอนติเจนเพื่อให้กระบวนการนี้เกิดขึ้น ในอดีต เซลล์ T หน่วยความจำถูกคิดว่าเป็นของชนิดย่อยหน่วยความจำตัวกระตุ้นหรือหน่วยความจำส่วนกลาง โดยแต่ละชนิดมีชุดเครื่องหมายบนพื้นผิวเซลล์ที่แตกต่างกัน (ดูด้านล่าง) ^{[ 20 ]}ต่อมา มีการค้นพบประชากรเซลล์ T หน่วยความจำใหม่จำนวนมาก รวมถึงเซลล์ T หน่วยความจำที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อ (Trm) เซลล์หน่วยความจำต้นกำเนิด TSCM และเซลล์ T หน่วยความจำเสมือน ธีมหลักที่รวมเซลล์ Tหน่วยความจำทุกชนิดย่อยเข้าด้วยกันคือ พวกมันมีอายุยืนยาวและสามารถขยายตัวอย่างรวดเร็วเป็นเซลล์ T ตัวกระตุ้นจำนวนมากเมื่อสัมผัสกับแอนติเจนที่จำเพาะเจาะจงอีกครั้ง ด้วยกลไกนี้ พวกมันจึงให้ "หน่วยความจำ" แก่ระบบภูมิคุ้มกันต่อเชื้อโรคที่เคยพบมาก่อน เซลล์ T หน่วยความจำอาจเป็น CD4 ⁺หรือ CD8 ⁺และมักจะ^{แสดงออก} CD45RO [ ^{21 ]}

ชนิดย่อยของเซลล์ T หน่วยความจำ:

• เซลล์ T หน่วยความจำส่วนกลาง (เซลล์ T _CM ) แสดงออกถึง CD45RO, ตัวรับเคโมไคน์ชนิด CC ประเภท 7 (CCR7) และL-selectin (CD62L) เซลล์ T หน่วยความจำส่วนกลางยังมีการแสดงออกของ CD44ในระดับปานกลางถึงสูงเซลล์ย่อยหน่วยความจำนี้มักพบในต่อมน้ำเหลืองและในระบบไหลเวียนโลหิตส่วนปลาย (หมายเหตุ - การแสดงออกของ CD44 มักใช้เพื่อแยกแยะเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นออกจากเซลล์ T หน่วยความจำในหนู)
• เซลล์ T หน่วยความจำแบบเอฟเฟกเตอร์ (เซลล์ T _EMและเซลล์ T _EMRA ) แสดงออก CD45RO แต่ไม่มีการแสดงออกของ CCR7 และL-selectin นอกจากนี้ยังมีการแสดงออกของ CD44ในระดับปานกลางถึงสูงเซลล์ T หน่วยความจำเหล่านี้ไม่มีตัวรับการเคลื่อนที่ไปยังต่อมน้ำเหลือง ดังนั้นจึงพบได้ในระบบไหลเวียนโลหิตและเนื้อเยื่อส่วนปลาย^{[ 22 ]} T _EMRAหมายถึงเซลล์หน่วยความจำแบบเอฟเฟกเตอร์ที่แตกต่างอย่างสมบูรณ์ซึ่งแสดงออก CD45RA อีกครั้ง ซึ่งเป็นเครื่องหมายที่มักพบในเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น^{[ 23 ]}
• เซลล์ T หน่วยความจำที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อ (T _RM ) จะอยู่ในเนื้อเยื่อ (ผิวหนัง ปอด ฯลฯ) โดยไม่หมุนเวียนกลับ เครื่องหมายบนพื้นผิวเซลล์หนึ่งที่เกี่ยวข้องกับ T _RMคือ αeβ7 ภายใน หรือที่รู้จักกันในชื่อ CD103 ^{[ 24 ]}
• เซลล์ T หน่วยความจำเสมือน (T _VM ) แตกต่างจากเซลล์หน่วยความจำย่อยอื่นๆ ตรงที่ไม่ได้เกิดขึ้นจากการขยายตัวของโคลนอย่างรุนแรง ดังนั้น แม้ว่าประชากรกลุ่มนี้โดยรวมจะมีอยู่มากมายในระบบไหลเวียนโลหิตส่วนปลาย แต่โคลนของเซลล์ T หน่วยความจำเสมือนแต่ละตัวกลับมีอยู่ในความถี่ที่ค่อนข้างต่ำ ทฤษฎีหนึ่งกล่าวว่าการแพร่กระจายแบบโฮมีโอสแตติกทำให้เกิดประชากรเซลล์ T กลุ่มนี้ แม้ว่าเซลล์ T หน่วยความจำเสมือน CD8 จะเป็นเซลล์กลุ่มแรกที่ได้รับการอธิบาย^{[ 25 ]}แต่ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันแล้วว่าเซลล์หน่วยความจำเสมือน CD4 ก็มีอยู่เช่นกัน^{[ 26 ]}

เซลล์ T ควบคุม (Regulatory T cells)มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาสภาวะภูมิคุ้มกันที่จำเพาะเจาะจงบทบาทหลักของพวกมันคือการยุติการทำงานของภูมิคุ้มกันที่เกิดจากเซลล์ T ในช่วงท้ายของปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน และการยับยั้งเซลล์ T ที่ตอบสนองต่อตนเองซึ่งหลุดรอดจากกระบวนการคัดเลือกเชิงลบในต่อมไทมัส

มีการแบ่งเซลล์ CD4 ⁺ T _reg ออก เป็นสองกลุ่มหลัก ได้แก่ เซลล์ FOXP3 ⁺ T _reg และ เซลล์ ^FOXP3− T _reg

เซลล์ T ควบคุมสามารถพัฒนาได้ทั้งในระหว่างการพัฒนาตามปกติในต่อมไทมัส และเรียกว่าเซลล์ T _{ควบคุม} ของต่อมไทมัส หรือสามารถถูกเหนี่ยวนำจากส่วนปลายและเรียกว่าเซลล์ T _{ควบคุม} ที่ได้มาจากส่วนปลาย เซลล์ย่อย ทั้งสองกลุ่มนี้ก่อนหน้านี้เรียกว่า "เกิดขึ้นตามธรรมชาติ" และ "ปรับตัวได้" (หรือ "ถูกเหนี่ยวนำ") ตามลำดับ^{[ 27 ]}เซลล์ย่อยทั้งสองกลุ่มนี้ต้องการการแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสFOXP3ซึ่งสามารถใช้ในการระบุเซลล์ได้ การกลายพันธุ์ของ ยีน FOXP3 สามารถป้องกันการ พัฒนา ของเซลล์ T ควบคุม ทำให้เกิดโรคภูมิต้านตนเองที่ ร้ายแรง IPEX

เซลล์ T ประเภทอื่นๆ อีกหลายชนิดมีฤทธิ์ยับยั้ง แต่ไม่แสดง FOXP3 อย่างต่อเนื่อง ซึ่งรวมถึง เซลล์ Tr1และTh3ซึ่งเชื่อกันว่าเกิดขึ้นระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและทำหน้าที่โดยการผลิตโมเลกุลยับยั้ง เซลล์ Tr1 เกี่ยวข้องกับ IL-10 และเซลล์ Th3 เกี่ยวข้องกับTGF-betaเมื่อเร็วๆ นี้เซลล์ Th17ได้ถูกเพิ่มเข้าไปในรายการนี้^{[ 28 ]}

เซลล์ T ที่มีลักษณะคล้ายเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดหรือเซลล์ T ที่ไม่ธรรมดาเป็นกลุ่มย่อยของเซลล์ T ที่มีพฤติกรรมแตกต่างกันในระบบภูมิคุ้มกัน เซลล์เหล่านี้กระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอย่างรวดเร็ว โดยไม่คำนึงถึงการแสดงออกของคอมเพล็กซ์ฮิสโตคอมแพติบิลิตีหลัก (MHC) ซึ่งแตกต่างจากเซลล์ T ทั่วไป (เซลล์ T ช่วยเหลือ CD4 และเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ CD8) ซึ่งขึ้นอยู่กับการจดจำแอนติเจนเปปไทด์ในบริบทของโมเลกุล MHC โดยรวมแล้ว เซลล์ T ที่ไม่ธรรมดามีสามกลุ่มใหญ่ ได้แก่ เซลล์ NKT เซลล์ MAIT และเซลล์ T แกมมาเดลต้า ปัจจุบัน บทบาทหน้าที่ของเซลล์เหล่านี้ได้รับการพิสูจน์แล้วในบริบทของการติดเชื้อและมะเร็ง^{[ 29 ]}นอกจากนี้ กลุ่มย่อยของเซลล์ T เหล่านี้ยังถูกนำไปใช้ในการบำบัดโรคมะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาว เป็นต้น^{[ 30 ]}

เซลล์ Natural killer T (NKT cells – ไม่ควรสับสนกับเซลล์ Natural killerของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด) ทำหน้าที่เชื่อมโยงระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวกับระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ต่างจากเซลล์ T ทั่วไปที่รู้จักแอนติเจนโปรตีนเปปไทด์ที่นำเสนอโดย โมเลกุล Major histocompatibility complex (MHC) เซลล์ NKT จะรู้จักแอนติเจนไกลโคลิปิดที่นำเสนอโดยCD1dเมื่อถูกกระตุ้น เซลล์เหล่านี้สามารถทำหน้าที่ที่เกี่ยวข้องกับทั้งเซลล์ T ช่วยเหลือและเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ได้ เช่น การผลิตไซโตไคน์และการปล่อยโมเลกุลที่ทำลายเซลล์/ฆ่าเซลล์ นอกจากนี้ยังสามารถจดจำและกำจัดเซลล์มะเร็งบางชนิดและเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสเริมได้อีกด้วย^{[ 31 ]}

เซลล์ MAIT (Mucosal associated invariant T cells) แสดงคุณสมบัติคล้ายเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด^{[ 32 ] [ 33 ]}ในมนุษย์ เซลล์ MAIT พบได้ในเลือด ตับ ปอด และเยื่อเมือกทำหน้าที่ป้องกันกิจกรรมของจุลินทรีย์และการติดเชื้อ^{[ 32 ]}โปรตีนMR1 ซึ่งคล้ายกับ MHC class Iมีหน้าที่นำเสนอ เมตาโบไลต์ วิตามินบี ที่ผลิตโดยแบคทีเรีย ให้กับเซลล์ MAIT ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}หลังจากการนำเสนอแอนติเจนจากภายนอกโดย MR1 เซลล์ MAIT จะหลั่งไซโตไคน์ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และสามารถทำลายเซลล์ที่ติดเชื้อแบคทีเรียได้^{[ 32 ] [ 36 ]}เซลล์ MAIT ยังสามารถถูกกระตุ้นได้ผ่านการส่งสัญญาณที่ไม่ขึ้นกับ MR1 ^{[ 36 ]}นอกเหนือจากการมีฟังก์ชันคล้ายเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดแล้ว เซลล์ T กลุ่มย่อยนี้ยังสนับสนุน การตอบสนองภูมิคุ้มกัน แบบปรับตัวและมีฟีโนไทป์คล้ายหน่วยความจำ^{[ 32 ] นอกจากนี้ ยังเชื่อกัน ว่า}เซลล์ MAIT มีบทบาทในโรคภูมิต้านตนเองเช่นโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งโรคข้ออักเสบ และโรคลำไส้อักเสบ [ ^{37 ] [ 38 ]}แม้ว่าจะยังไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดตีพิมพ์^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

เซลล์ทีแกมมาเดลต้า (เซลล์ที γδ) เป็นกลุ่มย่อยเล็กๆ ของเซลล์ทีที่มีตัวรับที (TCR) ชนิด γδ แทนที่จะเป็นชนิด αβ บนพื้นผิวเซลล์ เซลล์ทีส่วนใหญ่แสดงสายโซ่ TCR ชนิด αβ เซลล์ทีกลุ่มนี้พบได้น้อยมากในมนุษย์และหนู (ประมาณ 2% ของเซลล์ทีทั้งหมด) และพบมากในเยื่อบุลำไส้ภายในกลุ่มของลิมโฟไซต์ภายในเยื่อบุผิว ในกระต่าย แกะ และไก่ จำนวนเซลล์ที γδ อาจสูงถึง 60% ของเซลล์ทีทั้งหมด โมเลกุลแอนติเจนที่กระตุ้นเซลล์ที γδ ยังไม่เป็นที่รู้จักมากนัก อย่างไรก็ตาม เซลล์ที γδ ไม่ถูกจำกัดโดย MHC และดูเหมือนว่าจะสามารถจดจำโปรตีนทั้งหมดได้ แทนที่จะต้องใช้เปปไทด์ที่นำเสนอโดยโมเลกุล MHC บนเซลล์นำเสนอแอนติเจน ( APC) เซลล์ที γδ ในหนูบางตัวสามารถจดจำโมเลกุล MHC คลาส IB ได้ เซลล์ T γδ ของมนุษย์ที่ใช้ชิ้นส่วนยีน Vγ9 และ Vδ2 constitute เป็นประชากรเซลล์ T γδ หลักในเลือดส่วนปลาย เซลล์เหล่านี้มีความพิเศษตรงที่ตอบสนองอย่างจำเพาะเจาะจงและรวดเร็วต่อชุดของ สารตั้งต้น ไอโซพรีนอยด์ฟอสโฟริ เลตที่ไม่ใช่เปปไทด์ ซึ่งเรียกรวมกันว่าฟอสโฟแอนติเจนซึ่งผลิตโดยเซลล์สิ่งมีชีวิตเกือบทุกชนิด ฟอสโฟแอนติเจนที่พบได้บ่อยที่สุดจากเซลล์สัตว์และมนุษย์ (รวมถึงเซลล์มะเร็ง) คือไอโซเพนเทนิลไพโรฟอสเฟต (IPP) และไอโซเมอร์ของมันคือไดเมทิลอัลลิลไพโรฟอสเฟต (DMPP) จุลินทรีย์หลายชนิดผลิตสารประกอบที่ออกฤทธิ์คือ ไฮดรอกซี-DMAPP ( HMB-PP ) และคอนจูเกตโมโนนิวคลีโอไทด์ที่เกี่ยวข้อง นอกเหนือจาก IPP และ DMAPP เซลล์พืชผลิตฟอสโฟแอนติเจนทั้งสองชนิด ยาที่กระตุ้นเซลล์ T Vγ9/Vδ2 ของมนุษย์ประกอบด้วยฟอสโฟแอนติเจนสังเคราะห์และอะมิโนบิสฟอสโฟเนตซึ่งเพิ่มการแสดงออกของ IPP/DMAPP ภายในร่างกาย

การกระตุ้นเซลล์ CD4 ⁺ T เกิดขึ้นจากการทำงานร่วมกันของตัวรับเซลล์ Tและโมเลกุลร่วมกระตุ้น (เช่นCD28หรือICOS ) บนเซลล์ T โดยเปปไทด์ คอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ทางเนื้อเยื่อหลัก (MHCII) และโมเลกุลร่วมกระตุ้นบนเซลล์นำเสนอแอนติเจน ( APC ) ทั้งสองอย่างจำเป็นสำหรับการสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพ ในกรณีที่ไม่มีการกระตุ้นร่วมการส่งสัญญาณของตัวรับเซลล์ T เพียงอย่างเดียวจะส่งผลให้เกิด ภาวะไม่ตอบสนอง (anergy ) เส้นทางการส่งสัญญาณที่อยู่ถัดจากโมเลกุลร่วมกระตุ้นมักจะกระตุ้น เส้นทาง PI3Kทำให้เกิดPIP3ที่เยื่อหุ้มเซลล์และดึงดูด โมเลกุลส่งสัญญาณที่มีโดเมน PHเช่นPDK1ซึ่งจำเป็นสำหรับการกระตุ้นPKC-θและ การผลิต IL-2 ในที่สุด การตอบสนองของเซลล์ CD8 ⁺ T ที่ดีที่สุดขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณของเซลล์ CD4 ^{+ [ 44 ]} เซลล์ CD4 ⁺มีประโยชน์ในการกระตุ้นแอนติเจนเริ่มต้นของเซลล์ T CD8 ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น และช่วยรักษาเซลล์ T CD8 ⁺ หน่วยความจำ ภายหลังการติดเชื้อเฉียบพลัน ดังนั้น การกระตุ้นเซลล์ T CD4 ⁺จึงเป็นประโยชน์ต่อการทำงานของเซลล์ T CD8 ^{+ [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]}

สัญญาณแรกเกิดจากการจับกันของตัวรับเซลล์ T กับเปปไทด์ที่จำเพาะซึ่งนำเสนอบน MHCII บน APC MHCII ถูกจำกัดไว้เฉพาะเซลล์นำเสนอแอนติเจน ที่เรียกว่าเซลล์มืออาชีพ เช่น เซลล์เดนดริติก เซลล์ B และแมโครฟาจ เป็นต้น เปปไทด์ที่นำเสนอต่อเซลล์ CD8 ⁺ T โดยโมเลกุล MHC คลาส I มีความยาว 8–13 กรดอะมิโน ในขณะที่เปปไทด์ที่นำเสนอต่อเซลล์ CD4 ⁺โดยโมเลกุล MHC คลาส II จะยาวกว่า โดยปกติมีความยาว 12–25 กรดอะมิโน^{[ 48 ]}เนื่องจากปลายของช่องจับของโมเลกุล MHC คลาส II เปิดอยู่

สัญญาณที่สองมาจากการกระตุ้นร่วม (co-stimulation) ซึ่งตัวรับบนพื้นผิวของเซลล์นำเสนอแอนติเจน (APC) จะถูกกระตุ้นด้วยสิ่งเร้าจำนวนไม่มากนัก โดยปกติจะเป็นผลิตภัณฑ์จากเชื้อโรค แต่บางครั้งก็เป็นผลิตภัณฑ์จากการสลายตัวของเซลล์ เช่น เน โครติกบอดี้ หรือโปรตีนฮีทช็อกตัวรับกระตุ้นร่วมเพียงตัวเดียวที่แสดงออกอย่างต่อเนื่องในเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นคือ CD28 ดังนั้นการกระตุ้นร่วมสำหรับเซลล์เหล่านี้จึงมาจาก โปรตีน CD80และCD86ซึ่งรวมกันเป็น โปรตีน B7 (B7.1 และ B7.2 ตามลำดับ) บนเซลล์ APC ตัวรับอื่นๆ จะแสดงออกเมื่อเซลล์ T ถูกกระตุ้น เช่นOX40และ ICOS แต่ตัวรับเหล่านี้ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับ CD28 ในการแสดงออก สัญญาณที่สองอนุญาตให้เซลล์ T ตอบสนองต่อแอนติเจน หากไม่มีสัญญาณนี้ เซลล์ T จะกลายเป็นเซลล์ที่ไม่ตอบสนอง (anergic ) และจะยากขึ้นที่จะกระตุ้นให้ทำงานในอนาคต กลไกนี้ป้องกันการตอบสนองที่ไม่เหมาะสมต่อตัวเอง เนื่องจากโดยปกติแล้วเปปไทด์ของตัวเองจะไม่ถูกนำเสนอพร้อมกับการกระตุ้นร่วมที่เหมาะสม เมื่อเซลล์ T ได้รับการกระตุ้นอย่างเหมาะสม (เช่น ได้รับสัญญาณหนึ่งและสัญญาณสอง) มันจะเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของโปรตีนต่างๆ บนพื้นผิวเซลล์ ตัวบ่งชี้การกระตุ้นเซลล์ T ได้แก่CD69 , CD71 และ CD25 (ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้สำหรับเซลล์ T _reg ด้วย ) และ HLA-DR (ตัวบ่งชี้การกระตุ้นเซลล์ T ของมนุษย์) การแสดงออกของ CTLA-4 ยังเพิ่มขึ้นในเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้น ซึ่งจะไปแย่งจับกับโปรตีน B7 จาก CD28 นี่เป็นกลไกการตรวจสอบเพื่อป้องกันการกระตุ้นเซลล์ T มากเกินไป เซลล์ T ที่ถูกกระตุ้นยังเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์ไกลโคซิเลชันบนพื้นผิวเซลล์ด้วย^{[ 49 ]}

ตัวรับทีเซลล์มีอยู่เป็นสารประกอบของโปรตีนหลายชนิด ตัวรับทีเซลล์ที่แท้จริงประกอบด้วยสายเปปไทด์สองสายที่แยกจากกัน ซึ่งผลิตจากยีนตัวรับทีเซลล์อัลฟาและเบตา ( TCRαและTCRβ ) ที่เป็นอิสระต่อกัน โปรตีนอื่นๆ ในสารประกอบนี้คือ โปรตีน CD3 ได้แก่ เฮเทอโรไดเมอร์ CD3εγ และ CD3εδ และที่สำคัญที่สุดคือ โฮโมไดเมอร์ CD3ζ ซึ่งมีโมทีฟ ITAMทั้งหมดหกโมทีฟ โมทีฟ ITAM บน CD3ζ สามารถถูกฟอสฟอริเลตโดยLckและในทางกลับกันจะดึงดูดZAP-70 Lck และ/หรือ ZAP-70 ยังสามารถฟอสฟอริเลตไทโรซีนบนโมเลกุลอื่นๆ อีกมากมาย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CD28, LATและSLP-76ซึ่งช่วยให้เกิดการรวมตัวของสารประกอบสัญญาณรอบๆ โปรตีนเหล่านี้

LATที่ถูกฟอสโฟรีเลตจะดึงดูด SLP-76 มายังเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งจากนั้นจะนำPLC-γ , VAV1 , ItkและอาจรวมถึงPI3K เข้ามา ได้ PLC-γ จะตัด PI(4,5)P2 บนชั้นในของเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อสร้างสารตัวกลางที่ออกฤทธิ์ ได้แก่ ไดแอซิลกลีเซอรอล ( DAG ) และอิโนซิทอล-1,4,5-ไตรฟอสเฟต ( IP3 ) PI3K ยังออกฤทธิ์ต่อ PIP2 โดยฟอสโฟรีเลตมันเพื่อสร้างฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล-3,4,5-ไตรฟอสเฟต (PIP3) DAG จะจับและกระตุ้น PKC บางชนิด ที่สำคัญที่สุดในเซลล์ T คือ PKC-θ ซึ่งมีความสำคัญต่อการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสNF-κBและ AP-1 IP3จะถูกปล่อยออกจากเยื่อหุ้มเซลล์โดย PLC-γ และแพร่กระจายอย่างรวดเร็วเพื่อกระตุ้นตัวรับช่องแคลเซียมบนERซึ่งจะเหนี่ยวนำให้เกิดการปล่อยแคลเซียมเข้าสู่ไซโตโซล ภาวะแคลเซียมต่ำในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมทำให้ STIM1 จับกลุ่มกันบนเยื่อหุ้ม ER และนำไปสู่การกระตุ้นช่อง CRAC บนเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งทำให้แคลเซียมเพิ่มเติมไหลเข้าสู่ไซโตโซลจากพื้นที่ภายนอกเซลล์ แคลเซียมที่รวมตัวกันในไซโตโซลนี้จะจับกับแคลโมดูลิน ซึ่งสามารถกระตุ้นแคลซิเนอริน ได้ จากนั้นแคลซิเนอรินจะกระตุ้นNFATซึ่งจะเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียส NFAT เป็นปัจจัยถอดรหัสที่กระตุ้นการถอดรหัสของยีนหลายตัว โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IL-2 ซึ่งเป็นไซโตไคน์ที่ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้นในระยะยาว

PLC-γ ยังสามารถเริ่มต้นเส้นทาง NF-κB ได้อีกด้วย DAG กระตุ้น PKC-θ ซึ่งจากนั้นจะฟอสโฟรีเลต CARMA1 ทำให้มันคลี่ออกและทำหน้าที่เป็นโครงสร้าง โดเมนไซโตโซลจะจับกับอะแดปเตอร์BCL10ผ่าน โดเมน CARD (Caspase activation and recruitment domains) จากนั้นจะจับกับ TRAF6 ซึ่งจะถูกยูบิควิตินที่ K63 ^{: 513–523 [ 50 ]}การยูบิควิตินในรูปแบบนี้ไม่ได้นำไปสู่การย่อยสลายโปรตีนเป้าหมาย แต่ทำหน้าที่ดึงดูด NEMO, IKKα และ -β และ TAB1-2/ TAK1 ^{[ 51 ]} TAK 1 ฟอสโฟรีเลต IKK-β ซึ่งจากนั้นจะฟอสโฟรีเลต IκB ทำให้เกิดการยูบิควิตินที่ K48 ซึ่งนำไปสู่การย่อยสลายโดยโปรตีเอโซม จากนั้น Rel A และ p50 สามารถเข้าสู่นิวเคลียสและจับกับองค์ประกอบการตอบสนอง NF-κB ได้ ซึ่งเมื่อรวมกับการส่งสัญญาณ NFAT จะทำให้ยีน IL-2 ทำงานได้อย่างสมบูรณ์^{[ 50 ]}

ในขณะที่ในกรณีส่วนใหญ่ การกระตุ้นจะขึ้นอยู่กับการรับรู้แอนติเจนของ TCR แต่ก็มีการอธิบายเส้นทางการกระตุ้นทางเลือกอื่นๆ ไว้แล้ว ตัวอย่างเช่น พบว่าเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์จะถูกกระตุ้นเมื่อถูกกำหนดเป้าหมายโดยเซลล์ T CD8 อื่นๆ ซึ่งนำไปสู่การสร้างความทนทานต่อเซลล์ T CD8 เหล่านั้น^{[ 52 ]}

ในฤดูใบไม้ผลิปี 2014 การทดลอง T-Cell Activation in Space (TCAS) ได้ถูกส่งไปยังสถานีอวกาศนานาชาติใน ภารกิจ SpaceX CRS-3เพื่อศึกษาว่า "ความบกพร่องในระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ได้รับผลกระทบจากสภาพแวดล้อมที่มีแรงโน้มถ่วงต่ำอย่างไร" ^{[ 53 ]}

การกระตุ้นเซลล์ T ถูกควบคุมโดยสารออกซิเจนที่ออกฤทธิ์^{[ 54 ]}

คุณสมบัติเฉพาะอย่างหนึ่งของเซลล์ T คือความสามารถในการแยกแยะระหว่างเซลล์ที่แข็งแรงและเซลล์ที่ผิดปกติ (เช่น เซลล์ที่ติดเชื้อหรือเซลล์มะเร็ง) ในร่างกาย^{[ 55 ]} เซลล์ที่แข็งแรงมักจะแสดง pMHCที่ได้มาจากตัวเองจำนวนมากบนพื้นผิวเซลล์ และถึงแม้ว่าตัวรับแอนติเจนของเซลล์ T จะสามารถโต้ตอบกับ pMHC ที่ได้มาจากตัวเองอย่างน้อยบางส่วนได้ แต่โดยทั่วไปแล้วเซลล์ T จะไม่สนใจเซลล์ที่แข็งแรงเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม เมื่อเซลล์เหล่านี้มี pMHC ที่ได้มาจากเชื้อโรคแม้เพียงเล็กน้อย เซลล์ T ก็จะสามารถถูกกระตุ้นและเริ่มต้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันได้ ความสามารถของเซลล์ T ในการไม่สนใจเซลล์ที่แข็งแรง แต่ตอบสนองเมื่อเซลล์เหล่านี้มี pMHC ที่ได้มาจากเชื้อโรค (หรือมะเร็ง) เรียกว่าการแยกแยะแอนติเจน กลไกโมเลกุลที่อยู่เบื้องหลังกระบวนการนี้ยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่^{[ 55 ] [ 56 ]}

สาเหตุของการขาดเซลล์ Tได้แก่ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำของเซลล์ T และ/หรือความบกพร่องในการทำงานของเซลล์ T แต่ละเซลล์ การทำงานของเซลล์ T ที่ไม่เพียงพออย่างสมบูรณ์อาจเกิดจากภาวะทางพันธุกรรมเช่น ภาวะ ภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรง (SCID) กลุ่มอาการโอเมนน์และภาวะกระดูกอ่อนและผมเจริญไม่เต็มที่^{[ 57 ]}สาเหตุของการทำงานของเซลล์ T ที่ไม่เพียงพอเพียงบางส่วน ได้แก่กลุ่มอาการภูมิคุ้มกันบกพร่องที่ได้มา (AIDS) และภาวะทางพันธุกรรม เช่นกลุ่มอาการไดจอร์จ (DGS) กลุ่มอาการโครโมโซมแตกหัก (CBS) และความผิดปกติของเซลล์ B และเซลล์ T ร่วมกัน เช่นอะแท็กเซีย-เทลังเจียกตาเซีย (AT) และกลุ่มอาการวิสคอตต์-อัลดริช (WAS) ^{[ 57 ]}

เชื้อก่อโรคหลักที่น่าเป็นห่วงในภาวะขาดเซลล์ T คือเชื้อก่อโรคภายในเซลล์ได้แก่ไวรัสเริมไมโคแบคทีเรียมและลิสเตอเรีย [ ^{58 ] นอกจาก}นี้การติดเชื้อราก็พบได้บ่อยและรุนแรงกว่าในภาวะขาดเซลล์ T ^{[ 58 ]}

มะเร็งของเซลล์ T เรียกว่ามะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ Tและอาจคิดเป็น 1 ใน 10 ของกรณีมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดไม่ใช่ฮอดจ์กิน [ ^{59 ] รูป}แบบหลักของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์ T ได้แก่:

• มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์นอกต่อมน้ำเหลือง
• มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ที่ผิวหนัง : กลุ่มอาการเซซารีและโรคมัยโคซิสฟุงกอยเดส
• มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแอนาพลาสติกเซลล์ขนาดใหญ่
• มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแอนจิโออิมมูโนบลาสติกทีเซลล์

ภาวะเซลล์ T อ่อนล้าเป็นคำที่นิยามได้ไม่ชัดเจนหรือคลุมเครือ^{[ 60 ] [ 61 ]}มีแนวทางสามประการในการกำหนดนิยาม^{[ 60 ]} "แนวทางแรกส่วนใหญ่กำหนดว่าเซลล์ที่อ่อนล้าคือเซลล์ที่แสดงความผิดปกติของเซลล์แบบเดียวกัน (โดยทั่วไปคือ การไม่มีการตอบสนองของตัวกระตุ้นที่คาดหวัง) แนวทางที่สองส่วนใหญ่กำหนดว่าเซลล์ที่อ่อนล้าคือเซลล์ที่เกิดจากสาเหตุที่กำหนด (โดยทั่วไป แต่ไม่จำเป็น คือการสัมผัสกับแอนติเจนเรื้อรัง) สุดท้าย แนวทางที่สามส่วนใหญ่กำหนดว่าเซลล์ที่อ่อนล้าคือเซลล์ที่แสดงเครื่องหมายโมเลกุลแบบเดียวกัน (โดยทั่วไปคือ โปรตีนการตายของเซลล์แบบโปรแกรม 1 [PD-1])" ^{[ 60 ]}อันที่จริง ขณะนี้เริ่มปรากฏให้เห็นแล้วว่าภาวะอ่อนล้าอาจไม่ใช่สภาวะการทำงานผิดปกติของเซลล์ T เพียงอย่างเดียว^{[ 62 ]}ในความเป็นจริง การสร้างความทนทาน การไม่ตอบสนอง การตายของเซลล์ การไม่รู้ การชราภาพ และการกีดกัน เพิ่งปรากฏขึ้นเมื่อเร็ว ๆ นี้ในฐานะแหล่งที่มาและ/หรือสภาวะการทำงานผิดปกติของเซลล์ T เพิ่มเติมในมะเร็งและการติดเชื้อไวรัสเรื้อรัง^{[ 63 ]}

เซลล์ T ที่ทำงานผิดปกติมีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียการทำงานอย่างต่อเนื่อง การเปลี่ยนแปลงในโปรไฟล์การถอดรหัส และการแสดงออกของตัวรับยับยั้งอย่างต่อเนื่อง ในขั้นแรก เซลล์จะสูญเสียความสามารถในการผลิตIL-2และTNFαซึ่งตามมาด้วยการสูญเสียความสามารถในการเพิ่มจำนวนสูงและศักยภาพในการทำลายเซลล์ และในที่สุดก็จะนำไปสู่การถูกกำจัด เซลล์ T ที่อ่อนล้าโดยทั่วไปจะแสดงระดับCD43 , CD69และตัวรับยับยั้งที่สูงขึ้น ร่วมกับการแสดงออกของCD62LและCD127 ที่ต่ำลง ความอ่อนล้าสามารถเกิดขึ้นได้ในระหว่างการติดเชื้อเรื้อรัง ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด และมะเร็ง^{[ 64 ]}เซลล์ T ที่อ่อนล้ายังคงรักษาความอ่อนล้าในการทำงานไว้ได้แม้หลังจากการสัมผัสกับแอนติเจนซ้ำๆ^{[ 65 ]}

ภาวะอ่อนล้าของเซลล์ T สามารถถูกกระตุ้นได้จากหลายปัจจัย เช่น การสัมผัสกับแอนติเจนอย่างต่อเนื่องและการขาดความช่วยเหลือจากเซลล์ T CD4 ^{[ 66 ]}การสัมผัสกับแอนติเจนยังมีผลต่อกระบวนการอ่อนล้าด้วย เนื่องจากระยะเวลาการสัมผัสที่นานขึ้นและปริมาณไวรัสที่สูงขึ้นจะเพิ่มความรุนแรงของภาวะอ่อนล้าของเซลล์ T จำเป็นต้องมีการสัมผัสอย่างน้อย 2-4 สัปดาห์จึงจะทำให้เกิดภาวะอ่อนล้าได้^{[ 67 ]}ปัจจัยอื่นที่สามารถกระตุ้นให้เกิดภาวะอ่อนล้าได้คือตัวรับยับยั้ง ได้แก่โปรตีนการตายของเซลล์แบบโปรแกรม 1 (PD1), CTLA-4 , โปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ T-3 (TIM3) และโปรตีนยีนกระตุ้นลิมโฟไซต์ 3 (LAG3) ^{[ 68 ] [ 69 ]}โมเลกุลที่ละลายได้ เช่น ไซโตไคน์IL-10หรือTGF-βก็สามารถกระตุ้นให้เกิดภาวะอ่อนล้าได้เช่นกัน^{[ 70 ] [ 71 ]}ปัจจัยสุดท้ายที่ทราบกันว่าสามารถมีบทบาทในภาวะอ่อนล้าของเซลล์ T คือเซลล์ควบคุม เซลล์ T _regสามารถเป็นแหล่งของ IL-10 และ TGF-β ดังนั้นจึงสามารถมีบทบาทในภาวะอ่อนล้าของเซลล์ T ได้^{[ 72 ]}นอกจากนี้ ภาวะอ่อนล้าของเซลล์ T จะกลับคืนสู่สภาพเดิมได้หลังจากการกำจัดเซลล์ T _regและการปิดกั้น PD1 ^{[ 73 ]}ภาวะอ่อนล้าของเซลล์ T ยังสามารถเกิดขึ้นได้ในระหว่างภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดอันเป็นผลมาจากพายุไซโตไคน์ ต่อมาหลังจากการติดเชื้อในกระแสเลือดครั้งแรก ไซโตไคน์ต้านการอักเสบและโปรตีนที่กระตุ้นการตายของเซลล์จะเข้ามาทำหน้าที่ปกป้องร่างกายจากความเสียหาย ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดยังมีปริมาณแอนติเจนและการอักเสบสูง ในระยะนี้ของภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด ภาวะอ่อนล้าของเซลล์ T จะเพิ่มขึ้น^{[ 74 ] [ 75 ]}ปัจจุบันมีการศึกษาที่มุ่งเป้าไปที่การใช้การปิดกั้นตัวรับยับยั้งในการรักษาภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด^{[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]}

ในขณะที่ระหว่างการติดเชื้อ ภาวะเซลล์ T อ่อนล้าสามารถเกิดขึ้นได้หลังจากการสัมผัสกับแอนติเจนอย่างต่อเนื่องหลังการปลูกถ่ายอวัยวะ สถานการณ์ที่คล้ายกันนี้เกิดขึ้นได้เมื่อมีแอนติเจนต่างชนิด^{[ 79 ]}มีการแสดงให้เห็นว่าการตอบสนองของเซลล์ T ลดลงเมื่อเวลาผ่านไปหลังการปลูกถ่ายไต^{[ 80 ]}ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าภาวะเซลล์ T อ่อนล้ามีบทบาทสำคัญในการยอมรับอวัยวะที่ปลูกถ่าย โดยส่วนใหญ่เกิดจากการลดลงของเซลล์ T CD8 ที่ตอบสนองต่อแอนติเจนต่างชนิด^{[ 75 ] [ 81 ]}การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นผลดีของการติดเชื้อเรื้อรังต่อการยอมรับอวัยวะที่ปลูกถ่ายและการอยู่รอดในระยะยาว ซึ่งส่วนหนึ่งเกิดจากภาวะเซลล์ T อ่อนล้า^{[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]}นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าภาวะเซลล์ T อ่อนล้าของผู้รับทำให้เกิดสภาวะที่เพียงพอสำหรับการถ่ายโอนเซลล์ NK ^{[ 85 ]}แม้ว่าจะมีข้อมูลที่แสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะเซลล์ T อ่อนล้าอาจเป็นประโยชน์ต่อการปลูกถ่าย แต่ก็มีข้อเสียเช่นกัน ซึ่งรวมถึงจำนวนการติดเชื้อที่เพิ่มขึ้นและความเสี่ยงต่อการเกิดเนื้องอก^{[ 86 ]}

ในระหว่างการเกิดมะเร็ง ภาวะอ่อนล้าของเซลล์ T มีบทบาทในการปกป้องเนื้องอก จากการวิจัยพบว่าเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งบางชนิด รวมถึงเซลล์เนื้องอกเอง สามารถกระตุ้นให้เซลล์ T อ่อนล้าได้ที่บริเวณเนื้องอก^{[ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]}ภาวะอ่อนล้าของเซลล์ T ยังมีบทบาทในการกลับมาเป็นซ้ำของมะเร็ง ดังที่แสดงให้เห็นในมะเร็งเม็ดเลือดขาว^{[ 90 ]}การศึกษาบางชิ้นแนะนำว่าสามารถทำนายการกลับมาเป็นซ้ำของมะเร็งเม็ดเลือดขาวได้โดยพิจารณาจากการแสดงออกของตัวรับยับยั้ง PD-1 และ TIM-3 โดยเซลล์ T ^{[ 91 ]}การทดลองและการทดลองทางคลินิกจำนวนมากมุ่งเน้นไปที่ตัวบล็อกจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกันในการรักษามะเร็ง โดยบางส่วนได้รับการอนุมัติให้เป็นวิธีการรักษาที่ใช้ได้ผลและกำลังใช้ในทางคลินิก^{[ 92 ]}ตัวรับยับยั้งที่ถูกกำหนดเป้าหมายโดยวิธีการทางการแพทย์เหล่านั้นมีความสำคัญต่อภาวะอ่อนล้าของเซลล์ T และการบล็อกตัวรับเหล่านี้สามารถย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ได้^{[ 93 ]}

• เซลล์ทีที่มีตัวรับแอนติเจนแบบไคเมอริก
• การกำหนดเป้าหมายเฉพาะลำไส้
• อิมมูโนบลาสต์
• ภาวะภูมิคุ้มกันเสื่อม
• เซลล์พาราฟอลลิคูลาร์หรือเรียกอีกชื่อว่า เซลล์ซี