กลุ่มอาการ IPEX
ชื่ออื่นๆ	โรคลำไส้อักเสบจากภูมิคุ้มกันตนเองชนิดที่ 1 [ 1 ]
โรค IPEX เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive
ความเชี่ยวชาญ	ภูมิคุ้มกันวิทยา
อาการ	ต่อมน้ำเหลืองโต[ 2 ]
สาเหตุ	การกลายพันธุ์ของยีน FOXP3 [ 1 ]
วิธีการวินิจฉัย	ประวัติครอบครัว, การทดสอบทางพันธุกรรม[ 1 ]
การรักษา	TPN (เพื่อวัตถุประสงค์ทางโภชนาการ), ไซโคลสปอริน เอ และ FK506, การปลูกถ่ายไขกระดูก[ 3 ] [ 4 ]

กลุ่มอาการ IPEX ( Immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome ) เป็นโรคภูมิต้านตนเอง ที่หายาก เป็นหนึ่งในกลุ่มอาการภูมิต้านตนเองของต่อมไร้ท่อโดยส่วนใหญ่ IPEX จะแสดงอาการด้วยโรคทางเดินอาหารที่เกิดจากภูมิต้านตนเองโรคผิวหนังอักเสบ (กลาก) และโรคต่อม ไร้ท่อที่เกิดจากภูมิต้านตนเอง (ส่วนใหญ่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ) แต่ก็อาจแสดงอาการอื่นๆ ได้เช่นกัน^{[ 5 ]}

IPEX เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนFOXP3ซึ่งเข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัส forkhead box P3 ( FOXP3 ) FOXP3 ถือกันอย่างกว้างขวางว่าเป็นตัวควบคุมหลักของ สายพันธุ์ เซลล์ T ควบคุม (T reg ) ^{[ 6 ] [ 7 ]} การกลายพันธุ์ของ FOXP3อาจนำไปสู่การทำงานผิดปกติของ CD4 ⁺ T regsในคนที่มีสุขภาพดี T regsจะรักษาภาวะสมดุลของระบบ ภูมิคุ้มกัน ^{[ 8 ]}เมื่อมี การกลายพันธุ์ ของ FOXP3 ที่เป็นอันตราย T regsจะทำงานไม่ถูกต้องและทำให้เกิดโรคภูมิต้านตนเอง^{[ 8 ] [ 9 ]}

อาการของ IPEX มักเกิดขึ้นในวัยทารกหากไม่ได้รับการรักษา มักจะทำให้เสียชีวิตเมื่ออายุ 2 หรือ 3 ปี^{[ 10 ] [ 11 ]} โดยทั่วไป การปลูกถ่ายไขกระดูกถือเป็นทางเลือกการรักษาที่ดีที่สุด^{[ 11 ]} IPEX ส่งผลกระทบต่อเพศชายเท่านั้น และถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบX-linked recessive ^{[ 1 ] [ 2 ]}ผู้หญิงที่เป็นพาหะของ การกลายพันธุ์ FOXP3 ที่ก่อโรค จะไม่มีอาการ และยังไม่มีรายงานผู้ป่วยหญิง^{[ 4 ]}

กลุ่มอาการคลาสสิกสามประการอธิบายถึงอาการที่พบบ่อยที่สุดของ IPEX ได้แก่ท้องเสีย เรื้อรัง โรคเบาหวานประเภทที่ 1และโรคผิวหนังอักเสบอาการมักจะเริ่มขึ้นไม่นานหลังจากเกิด^{[ 12 ]}

อาการอื่นๆ ได้แก่โรคไทรอยด์ความผิดปกติของไตความผิดปกติของเลือด การติดเชื้อบ่อยครั้ง โรคโลหิตจางเม็ดเลือดแดงแตกจากภูมิคุ้มกันและอาการแพ้อาหาร เป็นต้น^{[ 10 ]}

โรคต่อมไร้ท่อที่พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับ IPEX คือโรคเบาหวานประเภทที่ 1โดยเฉพาะโรคเบาหวานในทารกแรกเกิดในโรคเบาหวานประเภทนี้ ระบบภูมิคุ้มกันจะโจมตีเซลล์ที่สร้างอินซูลินทำให้ตับอ่อนไม่สามารถผลิตอินซูลินได้ โรคเบาหวานสามารถทำลายตับอ่อนได้ อย่างถาวร ^{[ 13 ]}

ความผิดปกติของต่อมไทรอยด์ก็พบได้บ่อยเช่นกัน^{[ 14 ]}

โรคลำไส้ที่ พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับ IPEX คืออาการท้องเสีย เรื้อรัง อาเจียนและกระเพาะอักเสบก็พบได้บ่อยเช่นกัน อาการอื่นๆ ได้แก่โรคเซลิแอคโรคลำไส้ใหญ่อักเสบเป็นแผลและลำไส้อุดตัน^{[ 14 ]}

อาการทางผิวหนังที่พบบ่อยที่สุดคือโรคผิวหนังอักเสบซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้ 3 รูปแบบ ได้แก่ โรคผิวหนังอักเสบชนิดผื่นภูมิแพ้ (ส่วนใหญ่เป็นโรคผิวหนังอักเสบชนิดภูมิแพ้) โรคผิวหนังอักเสบชนิดเกล็ดปลา โรคผิวหนังอักเสบชนิดสะเก็ดเงิน หรือการผสมผสานกัน อาการทางผิวหนังอื่นๆ อาจรวมถึงริมฝีปากอักเสบเล็บผิดปกติและผมร่วง^{[ 14 ]}

ผู้ป่วย IPEX มักจะเกิดมาโดยมีน้ำหนักและความยาวปกติเมื่อครบกำหนดคลอด อย่างไรก็ตาม อาการแรกเริ่มอาจปรากฏในช่วงวันแรกๆ ของชีวิต^{[ 15 ]}และมีรายงานบางกรณีที่ระบุว่าทารกแรกเกิดมี ภาวะการเจริญเติบโตในครรภ์ ^ที่จำกัดและมีหลักฐานของขี้เทาในน้ำคร่ำ [ ^{16 ]}

กลุ่มอาการ IPEX ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในเพศชาย แบบ X-linked recessiveผ่านยีนFOXP3 ตำแหน่ง ไซโตเจเนติกของFOXP3คือ Xp11.23 ^{[ 6 ] [ 7 ]}ยีนFOXP3มี 12 เอ็กซอนและเฟรมเปิดที่อ่านได้อย่างสมบูรณ์จะเข้ารหัสกรดอะมิโน 431 ตัว FOXP3 เป็นสมาชิกของตระกูล FKH ของปัจจัยการถอดรหัส และประกอบด้วยโดเมน ปลายอะมิโนที่อุดมด้วยโพรลีน (PRR) โดเมนนิ้ว สังกะสี (ZF) ตรงกลางและ โดเมน ซิปลิวซีน (LZ) ซึ่งมีความสำคัญต่อปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีน นอกจากนี้ยังมี โดเมน FKH ปลายคาร์บอกซิล ที่จำเป็นสำหรับการแปล ^{ตำแหน่ง}ในนิวเคลียสและกิจกรรมการจับกับ DNA ในมนุษย์ เอ็กซอน 2 และ 7 อาจถูกตัดต่อและแยกออกจากโปรตีน [ ^{17 ]}

มีการค้นพบการกลายพันธุ์หลากหลายรูปแบบ รวมถึงการแทนที่เบสเดี่ยว การลบ และการกลายพันธุ์ของการเชื่อมต่อ ข้อมูลจากปี 2018 อธิบายถึงการกลายพันธุ์มากกว่า 70 ชนิดในยีน FOXP3ที่นำไปสู่โรค IPEX จำนวนนี้เพิ่มขึ้นอย่างมากในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา^{[ 18 ]}ในปี 2010 มีการกลายพันธุ์ของFOXP3 เพียง 20 ชนิด ที่ทราบในเอกสาร^{[ 19 ]}การกลายพันธุ์บางชนิดทำให้ การแสดงออกของ FOXP3ผิดปกติ ซึ่งนำไปสู่ความบกพร่องในการผลิต T regบุคคลเหล่านั้นไม่มีเซลล์ T reg CD4+/CD25+/FOXP3+ ที่หมุนเวียน การแสดงออกของ FOXP3 ที่ลดลงได้รับการอธิบายไว้ และบุคคลเหล่านี้อาจแสดงโปรตีนที่ทำงานผิดปกติในระดับปกติ ซึ่งนำไปสู่อาการเล็กน้อยใน ช่วง แรกเกิดหรือในภายหลังของชีวิต บุคคลอื่น ๆ ไม่แสดงโปรตีน FOXP3 เลย^{[ 20 ]}ตำแหน่งทั่วไปของการกลายพันธุ์ของFOXP3ที่นำไปสู่การแสดงออกของโปรตีนที่ทำงานผิดปกติคือโดเมนที่จับกับ DNAที่เรียกว่าโดเมนforkheadการกลายพันธุ์ทำให้โปรตีนที่ถูกตัดทอนไม่สามารถจับกับ ตำแหน่งการจับ DNAได้ ซึ่งทำให้การทำงานของมันบกพร่องในส่วนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาและการทำงานของ T reg การขาดหายไปหรือการทำงานผิดปกติของ T regทำให้เกิดอาการภูมิคุ้มกันบกพร่อง^{[ 19 ]}

FOXP3 สามารถทำหน้าที่ได้ทั้งเป็นตัวยับยั้งและ ตัวกระตุ้น การถอดรหัสของเซลล์ T ขึ้นอยู่กับการโต้ตอบกับโปรตีนอื่นๆ การแสดงออกของ FOXP3 มีลักษณะเฉพาะคือการควบคุมการถอดรหัส การ มีอิทธิพลต่อ การเปลี่ยนแปลง ทางเอพิเจเนติกส์และการดัดแปลงหลังการถอดรหัสโดเมนยับยั้งที่ปลาย N ของ FOXP3 สามารถเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสหรือการควบคุมทางเอพิเจเนติกส์ของเซลล์ T ได้ กิจกรรมการถอดรหัสจะเปลี่ยนแปลงไปผ่านการโต้ตอบระหว่างโดเมนที่ปลาย N กับEosซึ่งเชื่อมโยงกับCtBP1และสร้าง คอมเพล็กซ์ ตัวยับยั้งร่วมคอมเพล็กซ์นี้จะจับกับโปรโมเตอร์ของ IL2 และทำให้ FOXP3 สามารถยับยั้ง การถอดรหัส IL2ในเซลล์ T ได้ FOXP3 สร้างคอมเพล็กซ์กับฮิสโตนดีอะเซทิเลส(HDAC)7 , HDAC9และฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรสTIP60ซึ่งเปลี่ยนแปลงกิจกรรมทางเอพิเจเนติกส์ของเซลล์ T โดเมน N-terminal ของ FOXP3 ยังสามารถต่อต้านปัจจัยการถอดรหัสRORγและ RORα ซึ่งส่งผลให้ยับยั้งการแยกตัวของเซลล์TH17ได้ FOXP3 เชื่อมโยงกับการส่งสัญญาณ TCR โดยปัจจัยการถอดรหัสปลายน้ำ ผลการค้นพบทั้งหมดนี้ยืนยันถึงความสำคัญของ FOXP3 ในการควบคุมกิจกรรมการถอดรหัสและการยับยั้งในเซลล์ T ^{[ 17 ]}

การตรวจพบโรคในระยะเริ่มต้นมีความสำคัญอย่างยิ่ง เนื่องจาก IPEX มี อัตรา การเสียชีวิต สูง หากไม่ได้รับการรักษา^{[ 20 ]}โดยปกติแล้ว IPEX จะได้รับการวินิจฉัยตามเกณฑ์ต่อไปนี้: ^{[ 1 ] [ 4 ]}

• ไตรลักษณ์ทางคลินิก
• ประวัติครอบครัว
• ผล การตรวจทางห้องปฏิบัติการ : ระดับIgE ใน ซีรั่ม สูงขึ้น , ภาวะอีโอซิโนฟิเลีย , ภาวะโลหิตจางจากภูมิคุ้มกันบกพร่อง และจำนวนเซลล์ FOXP3 Treg ลดลง
• การตรวจทางพันธุกรรม : การตรวจยีนเดี่ยวและการตรวจยีนหลายตัวพร้อมกัน

ผู้ป่วยที่มี IPEX มักจะต้องได้รับการดูแลประคับประคองในโรงพยาบาล การรักษาที่พบบ่อยที่สุดคือการรักษาด้วยโภชนาการสำหรับโรคลำไส้และการรักษาด้วยอินซูลินสำหรับโรคเบาหวานประเภทที่ 1 (T1D) การรักษา IPEX มักจะเน้นที่การจัดการอาการ ลดภูมิคุ้มกัน และ/หรือรักษาภาวะแทรกซ้อน โดยปกติ การรักษาจะเกี่ยวข้องกับการกดภูมิคุ้มกัน^{[ 11 ]}

ยาที่ใช้ ได้แก่:

• ไซโคลสปอริน เอ
• ทาโครลิมัส
• ไซโรลิมัส
• ริทูซิแมบ

ปัจจุบัน การรักษามาตรฐานสำหรับ IPEX คือการปลูกถ่ายไขกระดูก หากสามารถสร้างภาวะคิเมริสซึมระหว่างผู้บริจาคและผู้รับได้ ผู้ป่วย IPEX ก็สามารถหายขาดได้^{[ 11 ]}

เนื่องจากลักษณะที่หลากหลายของโรค การพยากรณ์โรคใน IPEX จึงขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ของ FOXP3 ที่เฉพาะเจาะจง รวมถึงปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมอื่นๆ ของแต่ละบุคคลด้วย^{[ 21 ]}อัตราการรอดชีวิต 10 ปีและ 30 ปีของผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของ FOXP3 ที่ได้รับการยืนยันแล้วพบว่าอยู่ที่ 65% และ 52% ตามลำดับ^{[ 22 ]}ผู้ที่ได้รับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSCT) มีอัตราการรอดชีวิตสูงกว่าผู้ที่ไม่ได้รับการรักษาหรือได้รับการกดภูมิคุ้มกันเพียงอย่างเดียว^{[ 23 ]}

ในปี พ.ศ. 2525 Powell และคณะได้ตีพิมพ์รายงานกรณีศึกษาของครอบครัวหนึ่งที่มีสมาชิกชาย 19 คน ซึ่งได้รับผลกระทบจากกลุ่มอาการที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X โดยมีอาการต่างๆ เช่น โรคต่อมไร้ท่อหลายชนิดและท้องเสีย อาการที่พบได้บ่อยที่สุดในครอบครัวนี้คือ โรคลำไส้อักเสบรุนแรง โรคเบาหวานชนิดที่ 1 และโรคผิวหนังอักเสบ มีเพียง 2 ใน 19 คนที่เป็นชายในครอบครัวนี้เท่านั้นที่รอดชีวิตมาได้เกิน 3 ปี บุคคลเหล่านี้มีชีวิตอยู่จนถึงอายุ 10 และ 30 ปี^{[ 24 ]}ปัจจุบันการศึกษาของ Powell ถือเป็นเอกสารฉบับแรกของ IPEX อย่างกว้างขวาง^{[ 21 ] [ 23 ] [ 22 ] [ 25 ] [ 9 ]}

หนู สเคอร์ฟีเป็นหนูทดลองชนิดหนึ่งที่ใช้ในการวิจัยภูมิคุ้มกันวิทยา หนู สเคอร์ฟีมี การแทรก เบสคู่ 2 คู่เข้าไปในยีน FOXP3 ซึ่งนำไปสู่การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์ในยีน FOXP3 และโปรตีนที่แสดงออกจะถูกตัดทอน ทำให้เซลล์ Treg ทำงานบกพร่อง จากนั้นเซลล์ T CD4 ⁺ ที่ตอบสนองต่อตนเอง และเซลล์อักเสบจะทำให้เกิดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อ^{[ 26 ]} หนู สเคอร์ฟีมีม้ามและต่อมน้ำเหลืองโต ตาแดงเหล่ และผิวหนังเป็นเกล็ดหรือ "ย่น" หนูเหล่านี้ยังมีปัญหาด้านภูมิคุ้มกันและมักจะตายประมาณ 3 สัปดาห์หลังคลอด^{[ 18 ]}ตั้งแต่ปี 2000 - 2001 มีการศึกษาหลายชิ้นยืนยันว่า IPEX เป็นมนุษย์ที่เทียบเท่ากับ หนู สเคอร์ฟีและยีน FOXP3 เป็นสาเหตุ^{[ 10 ]}

• กลุ่มอาการต่อมไร้ท่อหลายระบบที่เกิดจากภูมิคุ้มกันบกพร่อง
• ฟ็อกซ์พี3
• กลุ่มอาการต่อมไร้ท่อหลายระบบที่เกิดจากภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดที่ 2

Scholiaมี ข้อมูล เฉพาะเรื่องสำหรับกลุ่มอาการ IPEX

วิกิมีเดียคอมมอน ส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับโรค IPEX