การเสียชีวิตของอเล็กซานเดอร์มหาราชในปี 323  ก่อนคริสต์ศักราช ทำให้เกิดการแบ่งดินแดนที่เขาพิชิตได้ ให้ กับแม่ทัพชั้นนำของเขา ซึ่งเรียกว่าไดอาโดคีเช่นเซลูคัสซึ่งในปี 301  ก่อนคริสต์ศักราช ได้สถาปนาอำนาจเหนือจังหวัด ทางตะวันออก ไปจนถึงบาบิโลเนีย^{[ 26 ]}ในปีนั้น ชัยชนะของเขาเหนือแอนติโกนัสที่ 1 โมโนฟทัลมัสในยุทธการที่อิปซัสทำให้เขาสามารถควบคุมซีเรียตอนเหนือได้ แต่ชาวเมืองจำนวนมากในภูมิภาคนี้ยังคงภักดีต่อเดเมตริอุส บุตรชายของแอนติโกนัสในขณะเดียวกัน ไดอาโดคี เพลสทาร์คัสและลิซิมาคัสควบคุมดินแดนทางเหนือและตะวันตกตามลำดับ และปโตเลมีที่ 1 แห่งอียิปต์ได้ครอบครองซีเรียตอนใต้ไปจนถึงแม่น้ำเอลูเธรอส เพื่อรักษาอำนาจเหนือดินแดนที่เพิ่งพิชิตได้ เซลูคัสจึงสั่งให้สร้างเมืองขึ้น 4 แห่งระหว่างปี 301 ถึง 299 ก่อนคริสต์ศักราช ได้แก่เซลูเซีย เพียเรียและลาโอดีเซียบนชายฝั่ง ควบคู่กับแอนติโอคและอาพาเมียที่อยู่ภายในแผ่นดิน^{[ 27 ]}การตั้งถิ่นฐานนั้นหนาแน่นมากจนพื้นที่ที่เชื่อมต่อชายฝั่งกับแม่น้ำยูเฟรติส กลาย เป็นที่รู้จักในชื่อเซลูซิส [ ^{28 ] เดิมที}เซลูเซียถูกกำหนดให้เป็นเมืองหลวงของเตตระโพลิสแห่ง นี้ ^{[ 29 ] [ b ]} 

เซเลอุคัสไม่เต็มใจที่จะเข้ายึดครองและเปลี่ยนชื่อเมืองแอนติโกเนีย ซึ่งเป็นเมืองใกล้เคียงที่แอนติโกนัสก่อตั้งขึ้นเมื่อหลายปีก่อน เพราะการแย่งชิงความโดดเด่นของเมืองนั้นด้วยการสร้างเมืองใหม่ของตนเองจะเป็นสัญลักษณ์แห่งอำนาจและเกียรติยศของเขา^{[ 31 ]}นี่จึงเป็นที่มาของตำนานการก่อตั้งเมืองแอนติโอคที่สำคัญเรื่องหนึ่ง ดังที่นักบันทึกเหตุการณ์ชาวแอนติโอครุ่นหลังอย่างจอห์น มาลาลาสและลิบานิอุส ได้เล่าขานไว้ ว่า หลังจากก่อตั้งเมืองเซเลอุเซีย เพียเรียในวันที่ 23 เมษายน ค.ศ. 300 เซเลอุคัสได้เดินทางไปยังแอนติโกเนียและประกอบพิธีกรรมบูชาเทพเจ้าซุสที่นั่น กล่าวกันว่านกอินทรีได้คาบเนื้อบูชาไป และเมื่อปล่อยเนื้อบูชาลง ณ สถานที่ตั้งของเมืองแอนติโอคในอนาคต ก็เป็นการบ่งชี้ถึงสถานที่ที่ซุสโปรดปราน^{[ 32 ]}มาลาลาสเขียนว่า เซเลอุคัสได้บูชาเทพเจ้าซุสในตอนพระอาทิตย์ขึ้นของวันที่ 22 พฤษภาคม ค.ศ. 300 ณ สถานที่ตั้งของเมืองแอนติโอค และเริ่มก่อสร้างวิหารสำหรับเทพเจ้าทันที^{[ 33 ]}

แหล่งข้อมูลโบราณโต้แย้งกันว่าเซเลคัสตั้งชื่อเมืองแอนติโอคเพื่อเป็นเกียรติแก่บิดาหรือบุตรชาย ของเขา ซึ่งทั้งคู่มีชื่อว่าแอนติโอคัส^{[ 34 ]}นักวิชาการสมัยใหม่ได้ตัดสินใจอย่างแน่ชัดว่าควรตั้งชื่อตามบิดาด้วยเหตุผลหลายประการ^{[ 35 ]}ประการแรก ดังที่นักประวัติศาสตร์Glanville Downeyตั้งข้อสังเกตว่า "หากเมืองเซเลเซีย เพียเรีย ตั้งชื่อตามเซเลคัส เมืองอะพาเมีย ตั้งชื่อตามภรรยาของเขาและเมืองลาโอดีเซีย ตั้งชื่อตามมารดาของเขาก็ดูสมเหตุสมผลที่จะสันนิษฐานว่าเมืองแอนติโอคตั้งชื่อตามบิดาของเซเลคัสมากกว่าบุตรชายของเขา" ^{[ 36 ]}ประการที่สอง ประเพณีที่สนับสนุนบุตรชายเพิ่งจะโดดเด่นในช่วงยุคไบแซนไทน์เท่านั้น ประเพณีที่สนับสนุนบิดานั้นเก่าแก่กว่ามาก รวมถึงแหล่งข้อมูลโบราณที่เหนือกว่าอย่างสตรโบและแอปเปียน^{[ 37 ]}

จักรพรรดิโรมันโปรดปรานเมืองนี้ โดยมองว่าเป็นเมืองหลวงที่เหมาะสมกว่าสำหรับส่วนตะวันออกของจักรวรรดิมากกว่าอเล็กซานเดรีย เนื่องจากอียิปต์ตั้งอยู่ในตำแหน่งที่โดดเดี่ยว พวกเขาพยายามทำให้เมืองนี้เป็นโรมแห่งตะวันออกในระดับหนึ่งจูเลียส ซีซาร์มาเยือนเมืองนี้ในปี 47  ก่อนคริสต์ศักราชและยืนยันอิสรภาพของเมืองนี้ วิหารขนาดใหญ่ของจูปิเตอร์ คาปิโตลินัสถูกสร้างขึ้นบนเนินเขาซิลปิอุส ซึ่งอาจเป็นไปตามคำเรียกร้องของอ็อกตาเวียนผู้ซึ่งเมืองนี้ให้การสนับสนุน มีการวาง ผัง ฟอรัมโรมันขึ้นไทเบเรียส สร้าง เสาเรียงรายยาวสองแห่งทางทิศใต้ไปยังเนินเขาซิลปิอุส^{[ 44 ]}

สตรโบซึ่งเขียนขึ้นในรัชสมัยของออกัสตัส และช่วงปีแรก ๆ ของไทเบเรียส ระบุว่าแอนติโอคมีขนาดไม่เล็กกว่าเซเลเซียและอเล็กซานเดรียมากนัก โดย ไดโอโดรัส ซิคุลัส กล่าวไว้ในกลางศตวรรษที่ 1 ก่อนคริสต์ศักราชว่าอเล็กซานเดรียมีประชากรอิสระ 300,000 คน ซึ่งหมายความว่าแอนติโอคมีขนาดประมาณนี้ในสมัยของสตรโบ^{[ 41 ]}

อากริปปาและไทเบเรียสขยายโรงละคร และทราจันก็ทำงานต่อจนเสร็จอันโตนินัส ปิอุสปูถนนสายหลักจากตะวันออกไปตะวันตกด้วยหินแกรนิต เสาเรียงรายและห้องอาบน้ำ จำนวนมาก ถูกสร้างขึ้น และท่อส่งน้ำเพื่อส่งน้ำไปยังโรงอาบน้ำเหล่านั้นก็ตั้งชื่อตามจักรพรรดิ โดยท่อส่งน้ำที่ดีที่สุดเป็นผลงานของฮาดริ อาน กษัตริย์เฮโรดผู้เป็นข้าราชบริพารของโรมัน (น่าจะเป็นเฮโรดมหาราช ) ได้สร้าง ระเบียงทางเดินยาวทางทิศตะวันออก และมาร์คัส วิปซานิอุส อากริปปาได้ส่งเสริมการเติบโตของชานเมืองใหม่ทางทิศใต้ของระเบียงนี้^{[ 44 ]}

หนึ่งในสิ่งก่อสร้างที่มีชื่อเสียงที่สุดของโรมันในเมืองนี้คือฮิปโปโดรมหรือเซอร์คัสแห่งแอนติโอค สถาน ที่ แข่งรถม้านี้อาจสร้างขึ้นในรัชสมัยของจักรพรรดิออกัสตัส เมื่อเมืองนี้มีประชากรมากกว่าครึ่งล้านคน โดยจำลองมาจากเซอร์คัสแม็กซิมัสในกรุงโรมและอาคารเซอร์คัส อื่นๆ ทั่วทั้งจักรวรรดิ มีความยาวมากกว่า490 เมตร (1,610 ฟุต)และกว้าง30 เมตร (98 ฟุต) ^{[ 47 ]}เซอร์คัสสามารถรองรับผู้ชมได้มากถึง 80,000 คน^{[ 48 ]}อย่างไรก็ตาม อาคารที่สำคัญที่สุดคือพระราชวังอิมพีเรียล^{[ 49 ]}ซึ่งเป็นที่ประทับของจักรพรรดิโรมันในบางโอกาส และอาจเป็นพระราชวังของราชวงศ์เซเลวซิดแต่เดิม ตามที่ลิบานิอุสกล่าวไว้ ในสมัยของเขา พระราชวังแห่งนี้ชนะการเปรียบเทียบใดๆ ในด้านขนาดและไม่มีใครเทียบได้ในด้านความงาม^{[ 49 ]}

ตามที่ Strabo และDio Cassius กล่าวไว้ Zarmanochegas (Zarmarus) พระภิกษุใน นิกาย Sramana ของอินเดีย ได้พบกับNicholas แห่ง Damascusในเมือง Antioch ประมาณปี ค.ศ. 13 ในฐานะส่วนหนึ่งของภารกิจไปยัง Augustus ^{[ 50 ] [ 51 ]} Germanicus เสียชีวิต ที่ Antioch ในปี ค.ศ. 19 และศพของเขาถูกเผาในฟอรัม^{[ 44 ]}แผ่นดินไหวที่เขย่า Antioch ในปี ค.ศ. 37 ทำให้Caligulaส่งวุฒิสมาชิกสองคนไปรายงานสภาพของเมือง แผ่นดินไหวอีกครั้งเกิดขึ้นในรัชสมัยถัดไป^{[ 44 ]} Titusเยี่ยมชม Antioch ในฤดูใบไม้ผลิปี ค.ศ. 71 ซึ่งเขาได้พบกับฝูงชนที่เรียกร้องให้ขับไล่ชาวยิวออกจากเมือง^{[ 52 ]}เขาปฏิเสธ โดยอธิบายว่าประเทศของพวกเขาถูกทำลายไปแล้วและไม่มีที่ใดจะรับพวกเขา^{[ 52 ] [ 53 ]}จากนั้นฝูงชนก็พยายามเพิกถอนสิทธิพิเศษทางการเมืองของชาวยิวโดยขอให้ไททัสถอดแผ่นทองสัมฤทธิ์ที่จารึกสิทธิของพวกเขาออก แต่ไททัสปฏิเสธอีกครั้ง^{[ 52 ] [ 53 ]}  

ในปี ค.ศ. 115 ระหว่างที่ทราจันเดินทางไปที่นั่นในช่วงสงครามกับพาร์เธียบริเวณทั้งหมดก็เกิดแผ่นดินไหวครั้งใหญ่ภูมิประเทศเปลี่ยนแปลงไป และทราจันถูกบังคับให้หลบภัยในสนามกีฬาเป็นเวลาหลายวัน^{[ 44 ]}เขาและผู้สืบทอดตำแหน่งของเขาบูรณะเมืองขึ้นใหม่ แต่ประชากรลดลงเหลือไม่ถึง 400,000 คน และหลายส่วนของเมืองก็ถูกทิ้งร้าง

คอมโมดัสได้ จัด งานกีฬาโอลิมปิกขึ้นที่เมืองแอนติโอค^{[ 44 ]}ในปี 256 เมืองนี้ถูกชาวเปอร์เซียภายใต้การนำของชาปูร์ที่ 1 บุกโจมตีอย่างกะทันหัน และผู้คนจำนวนมากถูกสังหารในโรงละคร เมืองถูกเผา และชาวเมืองประมาณ 100,000 คนถูกสังหาร ขณะที่คนอื่นๆ ถูกเนรเทศไปยังเมืองกุนเดชาปูร์ที่ชาปูร์สร้างขึ้นใหม่[ 44 ^{]วาเล}เรียนยึดเมืองคืนได้ในปีต่อมา

แอนติโอคเป็นศูนย์กลางสำคัญของศาสนาคริสต์ยุคแรกในสมัยโรมัน^{[ 54 ]}และผู้ที่เปลี่ยนมานับถือศาสนาคริสต์ที่นั่นเป็นกลุ่มแรกที่ถูกเรียกว่าคริสเตียน^{[ 55 ]}เมืองนี้มีประชากรเชื้อสายยิวจำนวนมากในย่านที่เรียกว่าเคราเทียนจึงดึงดูดมิชชันนารีกลุ่มแรกๆ^{[ 56 ]}ในบรรดามิชชันนารีเหล่านั้นมี นักบุญ ปีเตอร์รวมอยู่ด้วย ตามธรรมเนียมที่อัครสังฆราชแห่งแอนติโอค^{[ 57 ]}ยังคงยึดถือเป็นหลัก^{[ 58 ]}ไม่ควรสับสนกับแอนติโอคในพิสิเดียซึ่งบาร์นาบัสและเปาโลเดินทางไปในภายหลัง^{[ 59 ]}

ระหว่างปี 252 ถึง 300 มีการประชุมของคริสตจักร10 ครั้งที่^{เมืองอันติโอค และเมืองนี้ก็กลายเป็นที่ตั้งของอัครสังฆราชหนึ่งในห้าแห่งดั้งเดิม [} 44 ] ร่วมกับคอนสแตนติโนเปิล เยรูซาเลม อเล็กซานเดรีย และโรมปัจจุบันมี^คริสตจักร5 แห่งที่ใช้ชื่อตำแหน่งอัครสังฆราชแห่งอันติโอคสำหรับบิชอปหลักของตน ได้แก่ คริสตจักรออร์โธดอก ซ์ตะวันออก 1 แห่ง (คริสตจักรออร์โธดอกซ์ซีเรีย ) ค ริสตจักรคาทอลิกตะวันออก 3 แห่ง( คริสตจักรมา รอนิต ค ริสตจักรคาทอลิกซีเรียและคริสตจักรกรีกคาทอลิกเมลไคต์ ) และ คริสตจักรออ ร์โธดอกซ์ตะวันออก 1 แห่ง (คริสตจักรกรีกออร์โธดอกซ์แห่งอันติโอค ) ชื่อตำแหน่งนี้ยังคงใช้กันอยู่แม้ว่าส่วนใหญ่จะย้ายที่ตั้งไปที่ดามัสกัสแล้วก็ตาม ซึ่งค่อนข้างคล้ายคลึงกับวิธีที่พระสันตะปาปาหลายองค์ ประมุขของคริสตจักรโรมันคาทอลิกยังคงเป็น "บิชอปแห่งโรม" แม้ว่าจะพำนักอยู่ในเมืองอาวิญงในศตวรรษที่ 14 ก็ตาม คริสตจักรมารอนิตซึ่งได้ย้ายที่ตั้งไปยังเมืองเบเคอร์เกประเทศเลบานอน ยังคงสืบทอดประเพณีพิธีกรรมของแอนทิโอเคียและใช้ ภาษา ซีเรีย-อาราเมอิกในพิธีกรรมของพวกเขาจักรพรรดิคอนสแตนตินผู้ทรงยกเลิกการลงโทษทางอาญาต่อศาสนาคริสต์ในปี 313ได้เริ่มสร้างโดมุส ออเรีย หรือโบสถ์ใหญ่ในปี 327 ซึ่งทำหน้าที่เป็นโบสถ์หลักของแอนทิโอเคียเป็นเวลาสองศตวรรษ^{[ 60 ]}

John Chrysostom writes that when Ignatius of Antioch was bishop in the city, the dêmos, probably meaning the number of free adult men and women without counting children and slaves, numbered 200,000.^[41] In a letter written in 363, Libanius says the city contains 150,000 anthrôpoi (plural of anthropos, human, a word which would ordinarily mean all human beings of any age, sex, or social status) seemingly indicating a decline in the population since the first century.^[41][61] Chrysostom also says in one of his homilies on the Gospel of Matthew, which were delivered between 386 and 393, that in his own time there were 100,000 Christians in Antioch, a figure which may refer to orthodox Christians who belonged to the Great Church as opposed to members of other groups such as Arians and Apollinarians, or to all Christians of any persuasion.^[41]

When the emperor Julian visited in 362 on a detour to the Sasanian Empire, he had high hopes for Antioch, regarding it as a rival to the imperial capital of Constantinople. Antioch had a mixed pagan and Christian population, which Ammianus Marcellinus implies lived quite harmoniously together. However, Julian's visit began ominously as it coincided with a lament for Adonis, the doomed lover of Aphrodite. Thus, Ammianus wrote, the emperor and his soldiers entered the city not to the sound of cheers but to wailing and screaming.

After being advised that the bones of 3rd-century martyred bishop Babylas were suppressing the oracle of Apollo at Daphne,^[62] he made a public-relations mistake in ordering the removal of the bones from the vicinity of the temple. The result was a massive Christian procession. Shortly after that, when the temple was destroyed by fire, Julian suspected the Christians and ordered stricter investigations than usual. He also shut up Constantine's Great Church, before the investigations proved that the fire was the result of an accident.^[63][64]

จูเลียนพบข้อติชมอีกมากมายเกี่ยวกับชาวแอนติโอเคีย เขาต้องการให้เมืองต่างๆ ของจักรวรรดิสามารถบริหารจัดการตนเองได้มากขึ้น เช่นเดียวกับเมื่อประมาณ200  ปีก่อนแต่สภาเมือง แอนติโอเคีย กลับแสดงให้เห็นว่าไม่เต็มใจที่จะแก้ไขปัญหาการขาดแคลนอาหารในท้องถิ่นด้วยทรัพยากรของตนเอง เนื่องจากพวกเขาพึ่งพาจักรพรรดิมากเกินไป อัมมิอานัสเขียนว่า สมาชิกสภาเหล่านั้นละเลยหน้าที่โดยการติดสินบนคนที่ไม่รู้เรื่องในตลาดให้ทำงานแทน นอกจากนี้ จูเลียนยังรู้สึกประหลาดใจและผิดหวังเมื่อในงานเลี้ยงประจำปีของเทพอะพอลโล มีชาวแอนติโอเคียเพียงคนเดียวที่เข้าร่วม คือนักบวชชราคนหนึ่งที่อุ้มห่านอยู่ แสดงให้เห็นถึงความเสื่อมถอยของลัทธิบูชาเทพเจ้าในเมืองนั้น

อัมมิอานัสเขียนว่าชาวแอนติโอเคียเกลียดจูเลียนเช่นกัน เพราะจูเลียนทำให้ปัญหาการขาดแคลนอาหารรุนแรงขึ้นด้วยภาระของ ทหาร ที่ประจำการอยู่ความกระตือรือร้นของเขาในการบูชายัญสัตว์จำนวนมากทำให้ทหารมักจะกินเนื้อสัตว์ที่บูชายัญจนอิ่มหนำสำราญ ก่อความวุ่นวายเมามายบนท้องถนน ขณะที่พลเมืองที่หิวโหยของแอนติโอเคียมองดูด้วยความรังเกียจ ชาวแอนติโอเคียที่เป็นคริสเตียนและ ทหารชาวกอ ล นอกรีตของจูเลียน ก็ไม่เคยเข้ากันได้ดีนัก แม้แต่ผู้ที่ยังคงนับถือศาสนาเดิม ลัทธินอกรีตของจูเลียนก็เป็นสิ่งที่น่ารังเกียจ เพราะเป็นเอกลักษณ์เฉพาะตัวของเขาเอง และแทบไม่ได้รับการสนับสนุนนอก วงการ นีโอเพลโตนิสต์ที่ มีการศึกษาสูง จูเลียนไม่ได้รับความชื่นชมจากการมีส่วนร่วมส่วนตัวในการบูชายัญ มีเพียงฉายาว่า " คนขวาน " เท่านั้น อัมมิอานัสเขียนไว้ วิธีการที่เผด็จการและเข้มงวดของจักรพรรดิและการบริหารที่เข้มงวดของเขาทำให้ชาวแอนติโอเคียล้อเลียนจูเลียนเกี่ยวกับเรื่องต่างๆ รวมถึงเคราแหลม ที่ไม่ ทันสมัย ของเขาด้วย ^{[ 65 ]}

วาเลนส์ผู้สืบทอดตำแหน่งของจูเลียน ได้มอบฟอ รัมใหม่ให้กับ แอนติโอ ค ซึ่งรวมถึงรูปปั้นของวาเลนติเนียนที่ 1 น้องชายและจักรพรรดิร่วมของเขา บนเสากลาง และเปิดโบสถ์ใหญ่ของคอนสแตนตินขึ้นใหม่ ซึ่งตั้งตระหง่านอยู่จนกระทั่งถูกเปอร์เซียปล้นสะดมในปี 538 โดยโคสโรว์^{[ 44 ]}

ในปี ค.ศ. 387 เกิดการจลาจลครั้งใหญ่เนื่องจากภาษีที่เรียกเก็บตามคำสั่งของธีโอโดซิอุสที่ 1และเมืองนี้ถูกลงโทษโดยการสูญเสียสถานะมหานคร^{[ 44 ]}ธีโอโดซิอุสได้มอบแอนติโอคให้อยู่ภายใต้การปกครองของคอนสแตนติโนเปิลเมื่อเขาแบ่งจักรวรรดิโรมันจอห์น มาลาลาส นักบันทึกเหตุการณ์ที่เขียนในศตวรรษที่ 6 บรรยายถึงโรงละครในชานเมืองดาฟเน ของเมือง ซึ่งสร้างขึ้นบนซากปรักหักพังของธรรมศาลา โรงละครมีจารึกระบุว่าสร้างขึ้น "จากของที่ยึดได้จากยูเดีย " ^{[ 52 ] [ 66 ]}เขายังกล่าวถึงประตูรูปเครูบในเมือง ซึ่งไททัสสร้างขึ้นโดยใช้ของที่ยึดได้จาก พระ วิหารที่สอง^{[ 66 ]}

ในปี ค.ศ. 490 หรือ 491 เกิดเหตุจลาจลต่อต้านชาวยิวอย่างรุนแรงในเมืองแอนติโอค เหตุการณ์นี้ถูกบันทึกไว้ในพงศาวดารของจอห์น มาลาลาส แต่บันทึกที่หลงเหลืออยู่นั้นมาจากสองประเพณีการเล่าเรื่องที่แตกต่างกัน ซึ่งสร้างความสับสนให้กับนักประวัติศาสตร์มานานแล้ว ต้นฉบับภาษากรีกที่สมบูรณ์ที่สุด ( Baroccianus Graecus 182) บรรยายถึงการปะทะกันอย่างรุนแรงซึ่งกลุ่มกรีนในเมืองได้สังหารหมู่ชาวยิวในท้องถิ่นอย่างไม่เลือกหน้า ในเวอร์ชันนี้ จักรพรรดิซีโนตำหนิกลุ่มกรีน ไม่ใช่เพื่อปกป้องชาวยิว แต่เสียใจที่พวกเขาเผาเพียงศพแทนที่จะเผาชาวยิวที่ยังมีชีวิตอยู่ ประเพณีที่แตกต่างออกไป ซึ่งได้รับการอนุรักษ์ไว้ในฉบับสลาฟรุ่นหลังและในข้อความที่รวบรวมภายใต้Constantine VII Porphyrogenitusแยกแยะออกเป็นสองช่วง: การปะทะกันครั้งแรกในฮิปโปโดรมระหว่างฝ่ายสีน้ำเงินและฝ่ายสีเขียว ตามมาด้วยการสังหารหมู่ชาวยิวในแอนติโอคที่นำโดยฝ่ายสีเขียวในอีกหลายเดือนต่อมา ซึ่งมีรายงานว่าชาวยิวเหล่านั้นเป็นพันธมิตรกับฝ่ายสีน้ำเงินที่เป็นคู่แข่ง ตามบันทึกนี้ มีผู้เสียชีวิตจำนวนมาก โบสถ์ยิว Asabiniani ถูกทำลาย และหลุมฝังศพของชาวยิวถูกลบหลู่^{[ 67 ]}

แอนติโอคและท่าเรือเซเลเซีย เพียเรียได้รับความเสียหายอย่างหนักจากแผ่นดินไหวในปี 526เซเลเซีย เพียเรีย ซึ่งกำลังต่อสู้กับปัญหาการทับถมของตะกอนอย่างต่อเนื่องอยู่แล้ว ก็ไม่สามารถฟื้นตัวได้อีกเลย^{[ 68 ]}แผ่นดินไหวครั้งที่สองส่งผลกระทบต่อแอนติโอคในปี 528 ^{[ 69 ]}จัสติเนียนที่ 1เปลี่ยนชื่อแอนติโอคเป็นเธโอโพลิส ("เมืองแห่งพระเจ้า") และบูรณะอาคารสาธารณะหลายแห่ง แต่การทำลายล้างก็เสร็จสมบูรณ์ในปี 540 โดยโคสโรว์ที่ 1 ผู้ซึ่งเนรเทศประชากรไปยังเมืองที่สร้างขึ้นใหม่ในเมโสโปเตเมียของเปอร์เซียเวห์ แอนติโอค โคสโรว์ แอนติโอคสูญเสียประชากรไปมากถึง 300,000 คน จัสติเนียนที่ 1 พยายามที่จะฟื้นฟูเมือง และโปรโคปิอุสได้บรรยายถึงการซ่อมแซมกำแพงของเขา แต่ความรุ่งโรจน์ของเมืองได้ผ่านพ้นไปแล้ว^{[ 44 ]}แผ่นดินไหวอีกครั้งในปี 588 ทำลายโดมุส ออเรียสของคอนสแตนติน หลังจากนั้นโบสถ์ของคาสเซียนก็กลายเป็นโบสถ์ที่สำคัญที่สุดของแอนติโอค^{[ 70 ] [ 71 ]}

ในช่วงสงครามไบแซนไทน์-ซาสาเนียนระหว่างปี 602-628จักรพรรดิเฮราคลิอุสได้เผชิญหน้ากับกองทัพเปอร์เซียของโคสโรว์ที่ 2 ที่รุกราน เข้ามานอกเมืองแอนติโอคในปี 613 กองทัพไบแซนไทน์พ่ายแพ้ต่อกองกำลังภายใต้การนำของแม่ทัพชาร์บาราซและชาฮิน วาห์มันซาเดกันในยุทธการที่แอนติโอคหลังจากนั้นเมืองแอนติโอคก็ตกอยู่ภายใต้การปกครองของซาสาเนียน พร้อมกับดินแดนส่วนใหญ่ของซีเรียและอนาโตเลียตะวันออก

เมืองแอนติโอคเป็นที่มาของชื่อสำนักคิดทางศาสนาคริสต์สำนักหนึ่งซึ่งโดดเด่นด้วยการตีความพระคัมภีร์ตามตัวอักษรและการเน้นย้ำถึงข้อจำกัดของพระเยซูใน ฐานะมนุษย์ ดิโอโดรัสแห่งทาร์ซัสและธีโอดอร์แห่งโมปซูเอสเทียเป็นผู้นำของสำนักคิดนี้ นักบุญท้องถิ่นที่สำคัญที่สุดคือซีเมียน สไตไลต์ซึ่งใช้ชีวิตอย่างเคร่งครัดบนเสาเป็นเวลา 40 ปี ห่างจากแอนติโอคไปทางตะวันออก ประมาณ65 กิโลเมตร (40 ไมล์) ร่างของเขาถูกนำมายังเมืองและฝังไว้ในอาคารที่สร้างขึ้นในสมัยจักรพรรดิเลโอ^{[ 44 ]} ในยุคไบแซนไทน์ มีการสร้างโรงอาบน้ำขนาดใหญ่ในศูนย์กลางของไบแซ นไทน์ เช่น คอนสแตนติโนเปิลและแอนติโอค^{[ 72 ]}

ในปี ค.ศ. 1100 Tancredได้ขึ้นเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์แห่งแอนติโอค หลังจากที่Bohemond I แห่งแอนติโอค ซึ่ง เป็นลุงและผู้สืบทอดตำแหน่งก่อนหน้าของเขา ถูก Gazi Gümüshtiginแห่งDanishmendsจับเป็นเชลยในยุทธการที่ Melitene ตั้งแต่ปี ค.ศ. 1100 ถึง 1103 Tancred ได้ขยายอาณาเขตของแอนติโอคโดยการพิชิตCilicia ของไบแซนไทน์ , TarsusและAdanaในปี ค.ศ. 1101 ในปี ค.ศ. 1107 Bohemond ซึ่งโกรธแค้นจากการพ่ายแพ้ก่อนหน้านี้ ได้แต่งตั้ง Tancred เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์แห่งแอนติโอคอีกครั้ง เพื่อที่เขาจะได้ล่องเรือไปยังยุโรปโดยมีเจตนาที่จะขอการสนับสนุนสำหรับการโจมตีชาวกรีก^{[ 79 ] [ 80 ]}

โบเฮมอนด์ปิดล้อมเมืองดิร์ราเคียมแต่ยอมจำนนในเดือนกันยายน ค.ศ. 1108 และถูกบังคับให้เข้าร่วมสนธิสัญญาแห่งสันติภาพ ซึ่งก็คือสนธิสัญญาเดโวลโดยระบุว่าโบเฮมอนด์จะต้องปกครองเมืองแอนติโอคไปตลอดชีวิตในฐานะข้าราชบริพารของจักรพรรดิ และอัครสังฆราชกรีกจะต้องได้รับการฟื้นฟูอำนาจในเมือง อย่างไรก็ตาม แทนเครดปฏิเสธที่จะปฏิบัติตามสนธิสัญญาที่โบเฮมอนด์ได้สาบานไว้ และจนกระทั่งปี ค.ศ. 1156 เมืองแอนติโอคจึงได้กลายเป็น รัฐ บริวารของจักรวรรดิไบแซนไทน์ อย่างแท้จริง ^{[ 81 ] [ 82 ]}หกเดือนหลังจากสนธิสัญญา โบเฮมอนด์ก็เสียชีวิต และแทนเครดยังคงเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์แห่งแอนติโอคจนกระทั่งเสียชีวิตจากโรคไทฟอยด์ระบาดในปี ค.ศ. 1112

หลังจากการเสียชีวิตของ Tancred อาณาจักรก็ตกเป็นของRoger แห่ง Salernoซึ่งช่วยสร้างเมือง Antioch ขึ้นใหม่หลังจากแผ่นดินไหวทำลายรากฐานของเมืองในปี 1114 เมื่อ Roger เสียชีวิตในยุทธการที่ Ager Sanguinisในปี 1119 บทบาทของผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์จึงตกเป็นของBaldwin II แห่ง Jerusalemซึ่งดำรงตำแหน่งจนถึงปี 1126 ในปี 1126 Bohemond IIเดินทางมาจาก Apulia เพื่อเข้ารับตำแหน่งผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์เหนือ Antioch ในปี 1130 Bohemond ถูกล่อลวงให้ติดกับดักโดยLeo I เจ้าชายแห่งอาร์เมเนียซึ่งเป็นพันธมิตรกับDanishmend Gazi Gümüshtiginและถูกสังหารในการรบครั้งนั้น^{[ 83 ] [ 84 ]}

เมืองแอนติโอคถูกปกครองโดยผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์อีกครั้ง โดยเริ่มจากบัลด์วินที่ 2 หลังจากที่อลิซแห่งแอนติโอค ธิดาของเขาและภรรยาของโบเฮมอนด์ที่ 2 พยายามขัดขวางไม่ให้บัลด์วินเข้าสู่แอนติโอค แต่ล้มเหลวเมื่อขุนนางแอนติโอค เช่นฟุลก์แห่งเยรูซาเลม (น้องเขยของอลิซ) เปิดประตูเมืองให้ตัวแทนของบัลด์วินที่ 2 อลิซจึงถูกขับไล่ออกจากแอนติโอค เมื่อบัลด์วินสิ้นพระชนม์ในปี 1131 อลิซได้เข้าควบคุมแอนติโอคชั่วคราวและเป็นพันธมิตรกับปอนส์แห่งตริโปลีและโจเซลินที่ 2 แห่งเอเดสซาเพื่อพยายามป้องกันไม่ให้ฟุลก์ยกทัพขึ้นเหนือในปี 1132 อย่างไรก็ตาม ความพยายามนี้ล้มเหลว ในปี 1133 กษัตริย์ทรงเลือกเรย์มอนด์แห่งปัวติเยร์เป็นเจ้าบ่าวให้กับคอนสแตนซ์แห่ง แอนติ โอค ธิดาของโบเฮมอนด์ที่ 2 แห่งแอนติโอคและอลิซ^{[ 85 ]}การแต่งงานเกิดขึ้นในปี 1136 ระหว่างเรย์มอนด์วัย 21 ปีกับคอนสแตนซ์วัย 9 ปี

หลังจากเข้าควบคุมอำนาจได้ไม่นาน เรย์มอนด์ก็เข้าไปพัวพันกับความขัดแย้งกับจักรพรรดิไบแซนไทน์จอห์นที่ 2 คอมเนนัสซึ่งเสด็จลงใต้มาเพื่อยึดซิลิเซียคืนจากลีโอแห่งอาร์เมเนีย และเพื่อยืนยันสิทธิ์ของพระองค์เหนือเมืองแอนติโอค การสู้รบดำเนินไปจนถึงปี 1137 เมื่อจอห์นเสด็จมาพร้อมกับกองทัพหน้ากำแพงเมืองแอนติโอค แม้ว่าจักรพรรดิจะไม่เสด็จเข้าเมือง แต่ธงของพระองค์ก็ถูกชักขึ้นบนยอดป้อมปราการ และเรย์มอนด์ถูกบังคับให้ถวายความเคารพ เรย์มอนด์ตกลงกับจักรพรรดิว่า หากพระองค์สามารถยึดเมืองอเลปโปชาอิซาร์และฮอมส์ได้ พระองค์จะแลกเปลี่ยนแอนติโอคกับเมืองเหล่านั้น^{[ 86 ]}จอห์นจึงได้โจมตีอเลปโปโดยได้รับความช่วยเหลือจากแอนติโอคและเอเดสซา แต่ไม่สามารถยึดเมืองได้ เนื่องจากชาวแฟรงก์ถอนการสนับสนุนเมื่อพระองค์เคลื่อนทัพไปยึดชาอิซาร์ จอห์นกลับมายังแอนติโอคก่อนกองทัพของเขาและเข้าไปในแอนติโอค แต่ถูกบังคับให้ออกไปเมื่อโจเซลินที่ 2 เคานต์แห่งเอเดสซารวบรวมพลเมืองเพื่อขับไล่เขา^{[ 86 ]}หลังจากเอเดสซาล่มสลายในปี 1144 ชาวคริสต์นิกายซีเรียออร์โธดอกซ์จำนวนมากเข้ามาในเมือง เผยแพร่ความเคารพต่อมอร์ บาร์ซาอูมาในหมู่ประชากรท้องถิ่น ส่งผลให้มีการสร้างโบสถ์เพื่ออุทิศแด่นักบุญในปี 1156 ^{[ 87 ]}

นูร์ อัด-ดิน ซานกีโจมตีแอนติโอคทั้งในปี 1147 และ 1148 และประสบความสำเร็จในการยึดครองดินแดนส่วนใหญ่ทางตะวันออกของแม่น้ำโอรอนเตสในการโจมตีครั้งที่สอง แต่ไม่สามารถยึดเมืองแอนติโอคได้พระเจ้าหลุยส์ที่ 7 แห่งฝรั่งเศสเสด็จถึงแอนติโอคในวันที่ 19 มีนาคม 1148 โดยได้รับการต้อนรับจากเรย์มอนด์แห่งปัวติเยร์ลุงของพระมเหสีเอลีนอร์แห่งอากีแตน พระเจ้าหลุยส์ปฏิเสธที่จะช่วยแอนติโอคป้องกันการโจมตีจากพวกเติร์กและนำทัพไปโจมตีอเลปโป แต่ทรงตัดสินใจที่จะเดินทางแสวงบุญไปยังกรุงเยรูซาเล็มให้เสร็จสิ้นแทนที่จะมุ่งเน้นไปที่ด้านการทหารของสงครามครูเสด^{[ 88 ]}

เมื่อเรย์มอนด์สิ้นพระชนม์และโบเฮมอนด์ที่ 3มีอายุเพียง 5 ปี อาณาจักรจึงตกอยู่ภายใต้การควบคุมของคอนสแตนซ์ อย่างไรก็ตาม การควบคุมที่แท้จริงอยู่ที่เอเมอรีแห่งลิโมจส์ในปี 1153 คอนสแตนซ์เลือกเรย์นัลด์แห่งชาติยงและแต่งงานกับเขาอย่างลับๆ โดยไม่ปรึกษาลูกพี่ลูกน้องและเจ้าผู้ครองนครของเธอ บัลด์วินที่ 3 และทั้งบัลด์วินและเอเมอรีแห่งลิโมจส์ก็ไม่เห็นด้วยกับการเลือกของเธอ^{[ 89 ]}ในปี 1156 เรย์นัลด์อ้างว่าจักรพรรดิไบแซนไทน์ มานูเอลที่ 1 คอมเนนัสได้ผิดสัญญาที่จะจ่ายเงินจำนวนหนึ่งให้เรย์นัลด์ และจะโจมตีไซปรัสในภายหลัง^{[ 90 ]}สิ่งนี้ทำให้มานูเอลระดมกองทัพไปยังซีเรีย จากนั้นเรย์นัลด์ก็ยอมจำนน จักรพรรดิยืนกรานให้มีการแต่งตั้งพระสังฆราชชาวกรีกและยอมจำนนป้อมปราการในแอนติโอค ในฤดูใบไม้ผลิปีถัดมา มานูเอลได้เข้าเมืองอย่างมีชัยและสถาปนาตนเองเป็นผู้ปกครองเมืองอันติโอค อย่างไม่มีใครโต้แย้งได้

ในปี ค.ศ. 1160 เรย์นัลด์ถูกจับโดยชาวมุสลิมและถูกคุมขังเป็นเวลา 16 ปี เมื่อเรย์นัลด์ถูกกำจัดไปแล้ว พระสังฆราชเอเมอรีจึงได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ โดยได้รับการเลือกจากบัลด์วินที่ 3 เพื่อเสริมสร้างอำนาจการปกครองเมืองแอนติโอคของตนเองให้มั่นคงยิ่งขึ้น มานูเอลจึงเลือกมาเรียแห่งแอนติโอค (ธิดาของคอนสแตนซ์และเรย์มอนด์) เป็นเจ้าสาวของเขา เมืองแอนติโอคยังคงอยู่ในภาวะวิกฤตจนถึงปี ค.ศ. 1163 เมื่อคอนสแตนซ์ขอความช่วยเหลือจากอาร์เมเนียเพื่อรักษาอำนาจการปกครองของเธอ ส่งผลให้พลเมืองของแอนติโอคเนรเทศเธอและแต่งตั้งโบเฮมอนด์ที่ 3 บุตรชายของเธอ ซึ่งปัจจุบันเป็นน้องเขยของจักรพรรดิ เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์^{[ 91 ]}

หนึ่งปีต่อมา นูร์ อัด-ดิน ซานกี จับกุมโบเฮมอนด์ที่ 3 ได้ แต่ก็ได้รับการปล่อยตัวในไม่ช้า อย่างไรก็ตามฮาเร็ม ซีเรียซึ่งเรย์นัลด์ยึดคืนได้ในปี 1158 ก็สูญเสียไปอีกครั้ง และพรมแดนของแอนติโอคก็ตั้งอยู่ทางทิศตะวันตกของแม่น้ำโอรอนเตสอย่างถาวร^{[ 92 ] [ 93 ]}

ระหว่างเดินทางไปทำสงครามครูเสด จักรพรรดิเฟรเดอริค บาร์บารอสซาจมน้ำเสียชีวิตในแม่น้ำซาเลฟ พระโอรสของ พระองค์เฟรเดอริคที่ 6จึงทรงนำกองทัพครูเสดที่เหลืออยู่ลงใต้ไปยังเมืองแอนติโอค^{[ 94 ]}ต่อมา พระองค์ทรงจัดการให้ฝังพระศพของพระบิดาไว้ในมหาวิหารเซนต์ปีเตอร์ในเมืองแอนติโอค^{[ 95 ]}ตลอดช่วงสงครามครูเสดครั้งที่ 3 เมืองแอนติโอคยังคงเป็นกลาง อย่างไรก็ตาม เมื่อสิ้นสุดสงครามครูเสดครั้งที่ 3 (1192) เมืองแอนติโอคก็ถูกรวมอยู่ในสนธิสัญญารามลาระหว่างริชาร์ดและซาลาดิน^{[ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ]}

เฮนรีที่ 2 เคานต์แห่งแชมเปญเดินทางไปยังอาร์เมเนียเล็กและสามารถโน้มน้าวให้ลีโอปล่อยตัวแอนติโอค โดยแลกกับการสละอำนาจปกครองของอาร์เมเนียเล็ก และปล่อยตัวโบเฮมอนด์ ซึ่งเสียชีวิตในปี 1201 หลังจากการเสียชีวิตของโบเฮมอนด์ที่ 3 ก็เกิดการแย่งชิงอำนาจในแอนติโอคเป็นเวลา 15 ปี ระหว่างตริโปลีและอาร์เมเนียเล็ก ตามกฎการสืทอดตำแหน่งโดยบุตรคนโต เรย์มอนด์-รูเพน หลานชายของลีโอ จึงเป็นทายาทโดยชอบธรรมของแอนติโอค และลีโอก็ได้รับการสนับสนุนจากพระสันตะปาปา อย่างไรก็ตาม สภาเมืองแอนติโอคสนับสนุนโบเฮมอนด์ที่ 4 แห่งแอนติโอคโดยอ้างว่าเขาเป็นญาติสายเลือดที่ใกล้ชิดที่สุดกับเจ้าชายผู้ปกครององค์สุดท้าย โบเฮมอนด์ที่ 3 ในปี 1207 โบเฮมอนด์ที่ 4 ได้แต่งตั้งอัครสังฆราชชาวกรีกในแอนติโอค แม้จะมีการแตกแยกทางศาสนาระหว่างตะวันออกและตะวันตกด้วยความช่วยเหลือจากอเลปโป โบเฮมอนด์ที่ 4 ก็ขับไล่ลีโอออกจากแอนติโอคได้^{[ 100 ] [ 101 ]}

การประกาศสงครามครูเสดครั้งที่ 5ทำให้สุลต่านอัล-อาดิลที่ 1 แห่งราชวงศ์อัยยูบิด ได้รับการสนับสนุนมากขึ้น โดยสุลต่านองค์นี้สนับสนุนการอ้างสิทธิ์ของเรย์มอนด์-รูเพนในแอนติโอค ในปี 1216 เลโอได้แต่งตั้งเรย์มอนด์-รูเพนเป็นเจ้าชายแห่งแอนติโอค ยุติการสู้รบทางทหารระหว่างตริโปลีและอาร์เมเนียเล็ก แต่ประชาชนได้ก่อกบฏต่อต้านเรย์มอนด์-รูเพนอีกครั้งในราวปี1219และโบเฮมอนด์แห่งตริโปลีได้รับการยอมรับเป็นเจ้าชาย ตั้งแต่ปี 1233 เป็นต้นไป แอนติโอคก็เสื่อมถอยลงและปรากฏในบันทึกน้อยมากเป็นเวลา 30 ปี และในปี 1254 ความขัดแย้งในอดีตระหว่างแอนติโอคและอาร์เมเนียก็ยุติลงเมื่อโบเฮมอนด์ที่ 6 แห่งแอนติโอค แต่งงานกับ ซิบิลลาแห่งอาร์เมเนียซึ่งขณะนั้นมีอายุ 17 ปีและโบเฮมอนด์ที่ 6 กลายเป็นข้าราชบริพารของอาณาจักรอาร์เมเนีย กล่าวคือ กษัตริย์อาร์เมเนียปกครองแอนติโอคในขณะที่เจ้าชายแห่งแอนติโอคพำนักอยู่ในตริโปลี ชาวอาร์เมเนียได้ทำสนธิสัญญากับชาวมองโกล ซึ่งกำลังรุกรานดินแดนของชาวมุสลิม และภายใต้การคุ้มครอง พวกเขาได้ขยายอาณาเขตเข้าไปในดินแดนของราชวงศ์เซลจุกทางเหนือและดินแดนอะเลปโปทางใต้ แอนติโอคเป็นส่วนหนึ่งของพันธมิตรอาร์เมเนีย-มองโกลนี้ โบเฮมอนด์ที่ 6 สามารถยึดลาตาเกียห์คืนมาได้ และฟื้นฟูสะพานเชื่อมระหว่างแอนติโอคและตริโปลี ในขณะที่ชาวมองโกลยืนกรานให้เขาแต่งตั้งอัครสังฆราชชาวกรีกที่นั่นแทนที่จะเป็นอัครสังฆราชชาวละติน เนื่องจากชาวมองโกลต้องการเสริมสร้างความสัมพันธ์กับไบแซนไทน์ออร์โธดอกซ์^{[ 102 ] [ 103 ]}

ในปี ค.ศ. 1268 ไบเบอร์สได้ล้อมเมืองแอนติโอคและยึดเมืองได้ในวันที่ 18 พฤษภาคม ไบเบอร์สสัญญาว่าจะไว้ชีวิตชาวเมือง แต่ผิดสัญญาและทำลายเมืองจนราบเรียบ สังหารหรือจับชาวเมืองเกือบทั้งหมดไปเป็นทาสเมื่อยอมจำนน^{[ 104 ]}เจ้าชายโบเฮมอนด์ที่ 6 ผู้ปกครองเมืองแอนติโอค จึงไม่มีดินแดนใดเหลืออยู่นอกจากเคาน์ตีตริโปลี เนื่องจากไม่มีป้อมปราการทางใต้และเมืองแอนติโอคถูกโดดเดี่ยว จึงไม่สามารถต้านทานกองกำลังมุสลิมที่ฟื้นคืนชีพได้ และเมื่อเมืองแอนติโอคล่มสลาย ดินแดนส่วนที่เหลือของซีเรียตอนเหนือก็ยอมจำนนในที่สุด ทำให้การปกครองของชาวละตินในซีเรียสิ้นสุดลง^{[ 105 ]}กองทัพมัมลุกสังหารหรือจับชาวคริสต์ทุกคนในเมืองแอนติโอคไป เป็นทาส ^{[ 106 ]}ในปี ค.ศ. 1355 เมืองนี้ยังมีประชากรอยู่จำนวนมาก แต่ในปี ค.ศ. 1432 เหลือบ้านที่มีคนอาศัยอยู่ภายในกำแพงเมืองเพียงประมาณ 300 หลัง ส่วนใหญ่เป็นชาวเติร์กเมน^{[ 107 ]}