ความพยายามของรัฐบาลสหรัฐฯ ในการสร้างเครือข่ายทางหลวงแห่งชาติเริ่มต้นขึ้นแบบเฉพาะกิจด้วยการผ่านพระราชบัญญัติถนนช่วยเหลือของรัฐบาลกลางปี ​​1916ซึ่งจัดสรรเงิน 75  ล้านดอลลาร์สหรัฐฯ ในระยะเวลาห้าปีสำหรับเงินสมทบให้กับรัฐต่างๆ เพื่อการก่อสร้างและปรับปรุงทางหลวง^{[ 9 ]}ความต้องการรายได้ของประเทศที่เกี่ยวข้องกับสงครามโลกครั้งที่ 1ขัดขวางการดำเนินการตามนโยบายนี้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งหมดอายุลงในปี 1921

ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2461 EJ Mehren วิศวกรโยธาและบรรณาธิการของEngineering News-Recordได้นำเสนอ "นโยบายและแผนทางหลวงแห่งชาติที่แนะนำ" ^{[ 10 ]}ระหว่างการประชุมของเจ้าหน้าที่ทางหลวงของรัฐและสมาคมอุตสาหกรรมทางหลวงที่โรงแรม Congress ในชิคาโก^{[ 11 ]}ในแผนดังกล่าว Mehren เสนอ ระบบทางหลวง ยาว 50,000 ไมล์ (80,000 กิโลเมตร)ประกอบด้วยเส้นทางตะวันออก-ตะวันตก 5 เส้นทาง และเส้นทางเหนือ-ใต้ 10 เส้นทาง ระบบนี้จะครอบคลุมถนนทั้งหมด 2 เปอร์เซ็นต์ และจะผ่านทุกรัฐด้วยต้นทุน25,000 ดอลลาร์ต่อไมล์ (16,000 ดอลลาร์/กิโลเมตร)ซึ่งจะเป็นประโยชน์ต่อการขนส่งเชิงพาณิชย์และทางทหาร^{[ 10 ]} 

ในปี พ.ศ. 2462 กองทัพบกสหรัฐฯ ได้ส่งคณะสำรวจเดินทางข้ามสหรัฐฯ เพื่อตรวจสอบความยากลำบากที่ยานพาหนะทางทหารจะประสบในการเดินทางข้ามประเทศ โดยออกเดินทางจากบริเวณวงรีใกล้ทำเนียบขาวในวันที่ 7 กรกฎาคมขบวนรถของหน่วยขนส่งยานยนต์ต้องใช้เวลา 62 วันในการเดินทาง3,200 ไมล์ (5,100 กิโลเมตร)บนทางหลวงลินคอล์นไปยัง เพรสิ ดิโอแห่งซานฟรานซิสโกตามแนวสะพานโกลเดนเกต ขบวนรถประสบกับอุปสรรคและปัญหามากมายระหว่างทาง เช่น สะพานคุณภาพต่ำ เพลาข้อเหวี่ยงหัก และเครื่องยนต์อุดตันด้วยทรายในทะเลทราย^{[ 12 ]} 

ดไวต์ ไอเซนฮาวร์ ซึ่งขณะนั้นเป็น พันโทอายุ 28 ปี^{[ 13 ]}ได้ร่วมเดินทาง "ผ่านอเมริกาที่มืดมิดที่สุดด้วยรถบรรทุกและรถถัง" ดังที่เขาได้บรรยายไว้ในภายหลัง ถนนบางสายในภาคตะวันตกนั้น "เต็มไปด้วยฝุ่น ร่องลึก หลุมบ่อ และหลุม" ^{[ 12 ]}

เมื่อกฎหมายสำคัญปี 1916 หมดอายุลง ก็มีการออกกฎหมายใหม่ คือพระราชบัญญัติทางหลวงช่วยเหลือของรัฐบาลกลางปี ​​1921 (พระราชบัญญัติฟิปส์) โครงการริเริ่มก่อสร้างถนนใหม่นี้ได้จัดสรรเงินทุนสนับสนุนจากรัฐบาลกลางสำหรับการก่อสร้างและปรับปรุงถนนอีกครั้ง โดย จัดสรรเงิน 75 ล้านดอลลาร์ต่อปี^{[ 14 ]}กฎหมายใหม่นี้เป็นครั้งแรกที่มุ่งเป้าไปที่การใช้เงินทุนเหล่านี้ในการก่อสร้างโครงข่ายถนนระดับชาติที่เชื่อมต่อกันของ "ทางหลวงสายหลัก" โดยจัดตั้งความร่วมมือระหว่างคณะกรรมการวางแผนทางหลวงของรัฐ^{[ 14 ]}

สำนักงานทางหลวงสาธารณะขอให้กองทัพจัดทำรายชื่อถนนที่ถือว่าจำเป็นต่อการป้องกันประเทศ^{[ 15 ]}ในปี พ.ศ. 2465 พลเอกจอห์น เจ. เพอร์ชิงอดีตหัวหน้ากองกำลังรบอเมริกันในยุโรปในช่วงสงคราม ได้ปฏิบัติตามโดยส่งเครือข่ายทางหลวงสายหลักที่เชื่อมต่อกันอย่างละเอียดเป็นระยะ ทาง 20,000 ไมล์ (32,000 กิโลเมตร)ซึ่งเรียกกันว่าแผนที่เพอร์ชิง^{[ 16 ]} 

ในช่วงทศวรรษ 1920 การก่อสร้างถนนเฟื่องฟูอย่างมาก รวมถึงโครงการต่างๆ เช่นระบบทางด่วนนิวยอร์ก ซึ่งสร้างขึ้นเป็นส่วนหนึ่งของระบบทางหลวงแห่งชาติใหม่ เมื่อปริมาณการจราจรทางรถยนต์เพิ่มขึ้น นักวางแผนจึงเห็นความจำเป็นของระบบทางหลวงแห่งชาติที่เชื่อมต่อกันเช่นนี้ เพื่อเสริมระบบ ทางหลวงหมายเลขของสหรัฐอเมริกาที่มีอยู่เดิม ซึ่งส่วนใหญ่ไม่ใช่ทางด่วนในช่วงปลายทศวรรษ 1930 การวางแผนได้ขยายไปสู่ระบบทางหลวงพิเศษใหม่

ในปี พ.ศ. 2481 ประธานาธิบดีแฟรงคลิน ดี. รูสเวลต์ได้มอบแผนที่สหรัฐอเมริกาที่วาดด้วยมือซึ่งทำเครื่องหมายเส้นทางทางหลวงพิเศษแปดเส้นทางให้กับโทมัส แมคโด นัลด์ หัวหน้าสำนักงานทางหลวงสาธารณะ เพื่อทำการศึกษา ^{[ 17 ]} ในปี พ.ศ. 2482 เฮอร์เบิร์ต เอส. แฟร์แบงก์หัวหน้าฝ่ายข้อมูลของสำนักงานทางหลวงสาธารณะได้เขียนรายงานชื่อToll Roads and Free Roadsซึ่งเป็น "คำอธิบายอย่างเป็นทางการครั้งแรกของสิ่งที่ต่อมากลายเป็นระบบทางหลวงระหว่างรัฐ" และในปี พ.ศ. 2487 ก็ได้เขียนรายงานชื่อInterregional Highwaysที่ มีเนื้อหาคล้ายกัน ^{[ 18 ]}

ในปี พ.ศ. 2490 โดยทำงานร่วมกับคำแนะนำจากหน่วยงานทางหลวงของรัฐและกระทรวงกลาโหม คณะกรรมการทางหลวงแห่งสหพันธรัฐและสำนักงานบริหารงานของรัฐบาลกลางได้ประกาศเลือกเส้นทางจำนวน 37,700 ไมล์ แผนที่ปี พ.ศ. 2490 จะใช้เป็นพื้นฐานสำหรับแผนที่ปี พ.ศ. 2499 ^{[ 19 ]}

ระบบทางหลวงระหว่างรัฐได้รับการสนับสนุนจากประธานาธิบดีดไวต์ ดี. ไอเซนฮาวร์ ซึ่งได้รับอิทธิพลจากประสบการณ์ของเขาในฐานะนายทหารหนุ่มที่เดินทางข้ามประเทศในขบวนรถขนส่งยานยนต์ปี 1919 ซึ่งขับไปตามทางหลวงลินคอล์นซึ่งเป็นถนนสายแรกที่ตัดผ่านอเมริกา เขาเล่าว่า “ขบวนรถเก่าทำให้ผมเริ่มคิดถึงทางหลวงสองเลนที่ดี... ความชาญฉลาดของการสร้างถนนที่กว้างขึ้นทั่วประเทศของเรา” ^{[ 12 ]}

ไอเซนฮาวร์ยังได้รับความเข้าใจเกี่ยวกับ ระบบ ทางหลวงไรช์ออโตบาห์นซึ่งเป็นการนำเครือข่ายออโตบาห์น สมัยใหม่ของเยอรมนีมาใช้ในระดับ "ประเทศ" เป็นครั้งแรก ในฐานะองค์ประกอบที่จำเป็นของระบบป้องกันประเทศ ขณะที่เขาดำรงตำแหน่ง ผู้บัญชาการสูงสุดของกองกำลังพันธมิตรในยุโรปในช่วงสงครามโลกครั้งที่สอง^{[ 20 ]}ในปี 1954 ไอเซนฮาวร์ได้แต่งตั้งพลเอกลูเซียส ดี. เคลย์ให้เป็นหัวหน้าคณะกรรมการที่ได้รับมอบหมายให้เสนอแผนระบบทางหลวงระหว่างรัฐ^{[ 21 ]}เคลย์ได้สรุปแรงจูงใจในการสร้างระบบดังกล่าวว่า

เป็นที่ชัดเจนว่าเราต้องการทางหลวงที่ดีกว่า เราต้องการทางหลวงเพื่อความปลอดภัย เพื่อรองรับรถยนต์ที่มากขึ้น เราต้องการทางหลวงเพื่อวัตถุประสงค์ในการป้องกัน หากจำเป็น และเราต้องการทางหลวงเพื่อเศรษฐกิจ ไม่ใช่แค่ในฐานะมาตรการงานสาธารณะ แต่เพื่อการเติบโตในอนาคต^{[ 22 ]}

 คณะกรรมการของ Clay เสนอ โครงการมูลค่า100 พันล้านดอลลาร์สหรัฐฯ ในระยะเวลา 10 ปี( 1.2 ล้านล้านดอลลาร์ สหรัฐฯ ในปี 2025 )ซึ่งจะสร้างทางหลวงแบ่งช่องจราจรยาว 40,000 ไมล์ (64,000 กิโลเมตร)เชื่อมโยงเมืองต่างๆ ในอเมริกาที่มีประชากรมากกว่า 50,000 คน ในตอนแรก ไอเซนฮาวร์ชอบระบบถนนเก็บค่า ผ่าน ทางมากกว่า Clay โน้มน้าวไอเซนฮาวร์ว่าถนนเก็บค่าผ่านทางนั้นไม่สามารถทำได้นอกเขตชายฝั่งที่มีประชากรหนาแน่น ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2498 ไอเซนฮาวร์ได้ส่งข้อเสนอของ Clay ไปยังรัฐสภา ร่างกฎหมายดังกล่าวได้รับการอนุมัติอย่างรวดเร็วในวุฒิสภา แต่พรรคเดโมแครตในสภาผู้แทนราษฎรคัดค้านการใช้พันธบัตร สาธารณะ เป็นวิธีการในการจัดหาเงินทุนสำหรับการก่อสร้าง^{[ 23 ]}   

ไอเซนฮาวร์และพรรคเดโมแครตในสภาผู้แทนราษฎรตกลงที่จะจัดหาเงินทุนให้กับระบบผ่านกองทุนทางหลวงซึ่งจะได้รับเงินทุนจากภาษีน้ำมันเบนซิน^{[ 24 ]}ในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2499 ไอเซนฮาวร์ได้ลงนาม ในพระราชบัญญัติ ทางหลวงช่วยเหลือของรัฐบาลกลาง พ.ศ. 2499 ให้มีผลบังคับใช้ ภายใต้พระราชบัญญัตินี้ รัฐบาลกลางจะจ่ายเงิน 90 เปอร์เซ็นต์ของค่าใช้จ่ายในการก่อสร้างทางหลวงระหว่างรัฐ ทางหลวงระหว่างรัฐแต่ละสายจะต้องเป็นทางด่วนที่มีอย่างน้อยสี่เลนและไม่มีทางข้ามระดับ^{[ 25 ]}

การตีพิมพ์แผนที่แสดงตำแหน่งทั่วไปของระบบทางหลวงระหว่างรัฐแห่งชาติ ในปี 1955 ซึ่งเรียกกันอย่างไม่เป็นทางการว่า " หนังสือสีเหลือง"ได้กำหนดแผนที่ซึ่งต่อมากลายเป็นระบบทางหลวงระหว่างรัฐ^{[ 26 ]}ชาร์ลส์ เออร์วิน วิลสันซึ่งยังคงเป็นหัวหน้าของเจเนอรัล มอเตอร์สเมื่อประธานาธิบดีไอเซนฮาวร์เลือกเขาเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหมในเดือนมกราคม 1953 ได้ให้ความช่วยเหลือในการวางแผนนี้ด้วย

บางส่วนของทางหลวงที่กลายเป็นส่วนหนึ่งของระบบทางหลวงระหว่างรัฐนั้น เริ่มก่อสร้างเร็วกว่ากำหนด

สามรัฐได้อ้างสิทธิ์ในทางหลวงระหว่างรัฐสายแรก มิสซูรีอ้างว่าสัญญาฉบับแรกสามฉบับภายใต้โครงการใหม่นั้นลงนามในมิสซูรีเมื่อวันที่ 2 สิงหาคม พ.ศ. 2499 สัญญาฉบับแรกที่ลงนามคือการปรับปรุงส่วนหนึ่งของทางหลวงสหรัฐหมายเลข 66 ให้เป็น ทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 44ในปัจจุบัน^{[ 27 ]} เมื่อวันที่ 13 สิงหาคม พ.ศ. 2499 งานก่อสร้าง ทางหลวงสหรัฐหมายเลข 40 (ปัจจุบันคือทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 70) เริ่มขึ้น ในเคาน์ตีเซนต์ชาร์ลส์ ^{[ 28 ] [ 27 ]}

แคนซัสอ้างว่าเป็นรัฐแรกที่เริ่มปูผิวถนนหลังจากมีการลงนามในกฎหมาย การก่อสร้างเบื้องต้นได้เกิดขึ้นก่อนที่กฎหมายจะลงนาม และการปูผิวถนนเริ่มขึ้นเมื่อวันที่ 26 กันยายน พ.ศ. 2499 รัฐได้กำหนดให้ส่วนของI-70 ในรัฐของตน เป็นโครงการแรกในสหรัฐอเมริกาที่เสร็จสมบูรณ์ภายใต้บทบัญญัติของกฎหมายทางหลวงที่ได้รับความช่วยเหลือจากรัฐบาลกลางฉบับใหม่ พ.ศ. 2499 ^{[ 27 ]}

ทางด่วนเพนซิลเวเนียอาจถือได้ว่าเป็นหนึ่งในทางหลวงระหว่างรัฐสายแรกๆ และมีชื่อเล่นว่า "ปู่ของระบบทางหลวงระหว่างรัฐ" ^{[ 28 ]}เมื่อวันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2483 ทางหลวงสายนี้ซึ่งปัจจุบันกำหนดเป็น I-70 และ I-76 ได้เปิดให้บริการเป็น ระยะทาง 162 ไมล์ (261 กม.) ระหว่าง เมืองเออร์วินและเมืองคาร์ไลล์รัฐเพนซิลเว เนียเรียกทางด่วนนี้ว่า "ปู่ของทางด่วน " ซึ่งเป็นการอ้างอิงถึงทางด่วน^{[ 27 ]} 

เหตุการณ์สำคัญในการก่อสร้างระบบทางหลวงระหว่างรัฐ ได้แก่:

• 17 ตุลาคม พ.ศ. 2517: เนแบรสกาเป็นรัฐแรกที่สร้างทางหลวงระหว่างรัฐสายหลักเสร็จสมบูรณ์ทั้งหมด โดยมีการอุทิศส่วนสุดท้ายของI- 80 ^{[ 29 ]}
• 12 ตุลาคม พ.ศ. 2522: ทางหลวง Interstate 5ส่วนสุดท้ายที่เชื่อมระหว่างแคนาดากับเม็กซิโกได้รับการตั้งชื่ออย่างเป็นทางการใกล้กับเมืองสต็อกตัน รัฐแคลิฟอร์เนียตัวแทนจากสองประเทศเพื่อนบ้านได้เข้าร่วมพิธีตั้งชื่อเพื่อรำลึกถึงทางหลวงสายแรกที่เชื่อมต่อประเทศในทวีปอเมริกาเหนืออย่างต่อเนื่อง^{[ 30 ]}
• 22 สิงหาคม 1986: ส่วนสุดท้ายของทางหลวงหมายเลขI-80ที่เชื่อมต่อ จากชายฝั่งหนึ่งไปยังอีกชายฝั่งหนึ่ง ( จาก ซานฟรานซิสโก รัฐแคลิฟอร์เนียไปยังทีเนค รัฐนิวเจอร์ซีย์ ) ได้รับการตั้งชื่ออย่างเป็นทางการที่ขอบด้านตะวันตกของเมือง ซอลต์เลคซิตี้ รัฐยูทาห์ทำให้ I-80 เป็นทางหลวงต่อเนื่องสายแรกของโลกที่ทอดยาวจากมหาสมุทรแอตแลนติกไปยังมหาสมุทรแปซิฟิก และในขณะนั้นก็เป็นทางหลวงต่อเนื่องที่ยาวที่สุดในโลก ส่วนนี้ทอดยาวจากถนนเรดวูดไปยังทางตะวันตกของสนามบินนานาชาติซอลต์เลคซิตี้ในพิธีตั้งชื่อ มีการกล่าวถึงว่าโดยบังเอิญแล้ว จุดนี้อยู่ห่างจากPromontory Summit เพียง 50 ไมล์ (80 กิโลเมตร)ซึ่งเป็นสถานที่ที่เคยมีการทำความสำเร็จที่คล้ายคลึงกันเมื่อเกือบ 120 ปีก่อน นั่นคือการตอกหมุดทองคำ ของทาง รถไฟข้ามทวีปสายแรกของสหรัฐอเมริกา^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}  
• 10 สิงหาคม พ.ศ. 2533: ส่วนสุดท้ายของทางหลวงหมายเลขI-10 จากชายฝั่งหนึ่งไปยังอีกชายฝั่งหนึ่ง ( จากซานตาโมนิกา รัฐแคลิฟอร์เนียไปยังแจ็กสันวิลล์ รัฐฟลอริดา ) ได้รับการเปิดใช้งานอย่างเป็นทางการ นั่นคือ อุโมงค์ทางด่วนปาปาโกใต้ใจกลางเมืองฟีนิกซ์ รัฐแอริโซนาการก่อสร้างส่วนนี้ล่าช้าเนื่องจากการประท้วงของทางหลวงที่ทำให้ต้องยกเลิกเส้นทางยกระดับที่วางแผนไว้แต่เดิม^{[ 34 ]}
• 12 กันยายน 2534: I-90กลายเป็นทางหลวงระหว่างรัฐสายสุดท้ายที่เชื่อมต่อ จากชายฝั่งหนึ่งไปยังอีกชายฝั่งหนึ่ง ( จากซีแอตเติล รัฐวอชิงตันไปยังบอสตัน รัฐแมสซาชูเซตส์ ) ที่สร้างเสร็จสมบูรณ์ด้วยการเปิดใช้งานสะพานลอย ยกระดับที่เลี่ยง เมืองวอลเลซ รัฐไอดาโฮซึ่งเปิดใช้งานเมื่อสัปดาห์ก่อนหน้า^{[ 35 ] [ 36 ]}ส่วนนี้ล่าช้าออกไปหลังจากที่ชาวบ้านบังคับให้ยกเลิกแนวเส้นทางเดิมที่ระดับพื้นดินซึ่งจะทำลายใจกลางเมืองวอลเลซไป มาก ชาวบ้านประสบความสำเร็จในเรื่องนี้โดยการจัดให้มีการประกาศพื้นที่ใจกลางเมืองส่วนใหญ่เป็นเขตประวัติศาสตร์และขึ้นทะเบียนในทะเบียนสถานที่ทางประวัติศาสตร์แห่งชาติซึ่งประสบความสำเร็จในการปิดกั้นเส้นทางเดิม สองวันหลังจากการเปิดใช้งาน ชาวบ้านได้จัดงานศพจำลองเพื่อเฉลิมฉลองการถอดสัญญาณไฟจราจรสุดท้ายบนทางหลวงระหว่างรัฐข้ามทวีป^{[ 34 ] [ 37 ]}
• 14 ตุลาคม พ.ศ. 2535: ระบบทางหลวงระหว่างรัฐดั้งเดิมได้รับการประกาศว่าเสร็จสมบูรณ์ด้วยการเปิดใช้งานI-70ผ่านหุบเขาเกลนวูดในโคโลราโดส่วนนี้ถือเป็นสิ่งมหัศจรรย์ทางวิศวกรรมด้วย ช่วงระยะทาง 12 ไมล์ (19 กม.)ที่มีสะพาน 40 แห่งและอุโมงค์จำนวนมาก และเป็นหนึ่งในทางหลวงชนบทที่มีราคาแพงที่สุดต่อไมล์ที่สร้างในสหรัฐอเมริกา^{[ 38 ] [ 39 ]}  

ต้นทุนเบื้องต้นของระบบอยู่ที่ 25 พัน ล้านดอลลาร์ในระยะเวลา 12  ปี แต่สุดท้ายแล้วมีค่าใช้จ่ายสูงถึง 114  พันล้านดอลลาร์ (เทียบเท่ากับ 425  พันล้านดอลลาร์ในปี 2549 ^{[ 40 ]}หรือ634 พันล้าน ดอลลาร์ ในปี 2567 ^{[ 41 ]} ) และใช้เวลา 35 ปี^{[ 42 ]}  

การต่อต้านทางการเมืองจากประชาชนทำให้โครงการทางด่วนหลายโครงการทั่วสหรัฐอเมริกาถูกยกเลิก ซึ่งรวมถึงโครงการดังต่อไปนี้:

• ^ถนน I-40ในเมืองเมมฟิส รัฐเทนเนสซี ถูกเปลี่ยนเส้นทาง และส่วนหนึ่งของถนน I-40 เดิมยังคงใช้เป็นครึ่งตะวันออกของถนน Sam Cooper Boulevard [ ^{50 ]}
• การขยายเส้นทางI-66ในเขตโคลัมเบียรวมถึงเส้นทางเสริม I-266 ถูกยกเลิกในปี พ.ศ. 2520 ^{[ 51 ]}
• ทางหลวงหมายเลข I-69เดิมทีจะต่อขยายจากจุดสิ้นสุดที่ทางหลวงหมายเลข 465 ไปตัดกับทางหลวงหมายเลข 70และทางหลวงหมายเลข 65ที่ทางแยกด้านเหนือ ทางตะวันออกเฉียงเหนือของใจกลางเมืองอินเดียนาโพลิส แม้ว่าการต่อต้านจากคนในท้องถิ่นจะนำไปสู่การยกเลิกโครงการนี้ในปี 1981 แต่สะพานและทางลาดสำหรับเชื่อมต่อกับ "ทางแยกด้านเหนือ" ยังคงอยู่จนกระทั่งมีการสร้างใหม่ในปี 2023
• ทางหลวง หมายเลข I-70ในบัลติมอร์เดิมทีวางแผนไว้ว่าจะวิ่งจากทางหลวงวงแหวนบัลติมอร์ ( ทางหลวงหมายเลข 695 ) ซึ่งล้อมรอบเมือง ไปสิ้นสุดที่ ทางหลวง หมายเลข I-95ซึ่งเป็นทางหลวงสายหลักชายฝั่งตะวันออกที่วิ่งผ่านรัฐแมริแลนด์และบัลติมอร์ในแนวทแยงจากตะวันออกเฉียงเหนือไปตะวันตกเฉียงใต้ แต่การเชื่อมต่อนี้ถูกยกเลิกในช่วงกลางทศวรรษ 1970 เนื่องจากเส้นทางผ่านอุทยานกวินส์ฟอลส์-ลีคินซึ่งเป็นอุทยานอนุรักษ์ธรรมชาติในเมืองที่ทอดยาวไปตาม ลำธาร กวินส์ฟอลส์ผ่านทางตะวันตกของบัลติมอร์ การยกเลิกครั้งนี้รวมถึงการยกเลิกทางหลวงหมายเลขI-170ซึ่งสร้างเสร็จเพียงบางส่วนและใช้เป็นทางหลวงหมายเลข US  40 และมีชื่อเล่นว่า "ทางหลวงสู่ที่ไหนไม่รู้" ทางหลวงหมายเลข I-70 ส่วนที่เหลืออยู่ภายในทางหลวงวงแหวนถูกเปลี่ยนหมายเลขเป็น MD  570 ในปี 2014 แต่ยังคงมีป้าย I-70 อยู่
• ทางหลวง หมายเลข I-78ในนครนิวยอร์กถูกยกเลิก พร้อมกับบางส่วนของทางหลวงหมายเลขI-278 , I-478และI-878 โดย ที่ I-878 เดิมทีวางแผนไว้ว่าจะเป็นส่วนหนึ่งของ I-78 ส่วน I-478 และ I-278 นั้นวางแผนไว้ว่าเป็นเส้นทางแยกย่อย
• เดิมทีทางหลวงหมายเลข I-80ในซานฟรานซิสโกวางแผนไว้ให้วิ่งผ่านศูนย์กลางเมืองไปตามทางหลวงแพนแฮนเดิล (Panhandle Freeway) เข้าสู่สวนโกลเดนเกต (Golden Gate Park)และสิ้นสุดที่แนวเส้นทางเดิมของI-280 / SR 1แต่เมืองได้ยกเลิกโครงการนี้และทางหลวงอื่นๆ อีกหลายสายในปี 1958 ในทำนองเดียวกัน กว่า 20 ปีต่อมา เมืองซาคราเมนโตได้ยกเลิกแผนการปรับปรุง I-80 ให้ได้มาตรฐานทางหลวงระหว่างรัฐ และเปลี่ยนเส้นทางทางหลวงไปใช้เส้นทางที่ในขณะนั้นคือ I-880 ซึ่งวิ่งไปทางเหนือของใจกลางเมืองซาคราเมนโต
• ทางหลวง หมายเลข I-83ซึ่งเป็นส่วนต่อขยายทางใต้ของทางด่วนโจนส์ฟอลส์ ( I-83 ตอนใต้ ) ในบัลติมอร์เดิมทีมีแผนจะวิ่งเลียบชายฝั่งแม่น้ำปาตาปสโก / ท่าเรือบัลติมอร์เพื่อเชื่อมต่อกับ ทางหลวง หมายเลข I-95โดยตัดผ่านย่านประวัติศาสตร์เฟลส์พอยต์และแคนตันแต่การเชื่อมต่อนี้ไม่เคยถูกสร้างขึ้น
• เดิมทีทางหลวง หมายเลข I-84ในรัฐคอนเนตทิคัตมีแผนจะแยกออกเป็นสองทางทางทิศตะวันออกของเมืองฮาร์ตฟอร์ด โดยเป็นทางหลวงหมายเลขI-86ไปยังเมืองสเตอร์บริดจ์ รัฐแมสซาชูเซตส์ และทางหลวงหมายเลข I-84 ไปยังเมืองโพรวิเดนซ์ รัฐโรดไอส์แลนด์ แต่แผนดังกล่าวถูกยกเลิกไป เนื่องจากคาดการณ์ว่าจะส่งผลกระทบต่ออ่างเก็บน้ำขนาดใหญ่แห่งหนึ่งในรัฐโรดไอส์แลนด์ ต่อมาทางหลวงหมายเลข I-84 ก็ถูกนำกลับมาใช้ใหม่สำหรับเส้นทางไปยังเมืองสเตอร์บริดจ์ และมีการใช้หมายเลขอื่นสำหรับส่วนที่สร้างเสร็จแล้วทางด้านตะวันออกของทางหลวงหมายเลข I-84 เดิม
• ทางหลวง หมายเลข I-95ที่ผ่านเขตปกครองพิเศษโคลัมเบียไปยังรัฐแมริแลนด์ถูกยกเลิกในปี 1977 และเปลี่ยนเส้นทางไปเป็นทางหลวงหมายเลขI-495 (Capital Beltway) แทน โดย ส่วนที่สร้างเสร็จแล้วปัจจุบันคือทางหลวงหมายเลขI- 395
• เดิมทีทางหลวง หมายเลข I-95วางแผนไว้ให้วิ่งขึ้นไปตามทางด่วนตะวันตกเฉียงใต้และบรรจบกับ ทางหลวง หมายเลข I-93โดยที่ทางหลวงทั้งสองสายจะวิ่งไปตามถนนสายหลักใจกลางเมืองบอสตันแต่ถูกเปลี่ยนเส้นทางไปใช้ ทางหลวงวงแหวน หมายเลข 128เนื่องจากมีการคัดค้านอย่างกว้างขวาง การคัดค้านนี้ยังรวมถึงการยกเลิกทางหลวงวงแหวนชั้นในซึ่งเชื่อมต่อ I-93 กับI-90และส่วนหนึ่งของทางด่วนตะวันตกเฉียงเหนือซึ่งเดิมทีจะวิ่งไป ตามทางหลวง หมายเลข US  3ภายในทางหลวงวงแหวนหมายเลข 128 และบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 2ในเมืองเคมบริดจ์ด้วย

นอกเหนือจากการยกเลิกแล้ว การรื้อถอนทางด่วนยังมีดังต่อไปนี้:

• ทางหลวง หมายเลข I-81ในเมืองซีราคิวส์ รัฐนิวยอร์กซึ่งตัดผ่านย่านเขต 15 ของเมือง มีแผนจะรื้อถอนและแทนที่ด้วยถนนคนเดิน^{[ 49 ] [ 52 ]}การจราจรบนทางหลวงจะถูกเปลี่ยนเส้นทางไปตามทางหลวงหมายเลข I- 481 ^{[ 52 ]}

เนื่องจากเป็นทางด่วน ทางหลวงระหว่างรัฐจึงมักมี ขีดจำกัดความเร็วสูงสุดในพื้นที่ที่กำหนด ขีดจำกัดความเร็วจะถูกกำหนดโดยแต่ละรัฐ ตั้งแต่ปี 1975 ถึง 1986 ขีดจำกัดความเร็วสูงสุดบนทางหลวงใดๆ ในสหรัฐอเมริกาคือ55 ไมล์ต่อชั่วโมง (90 กม./ชม.)ตามกฎหมายของรัฐบาลกลาง^{[ 53 ]} 

โดยทั่วไปแล้ว จะมีการกำหนดขีดจำกัดความเร็วที่ต่ำกว่าใน รัฐ ทางตะวันออกเฉียงเหนือและรัฐชายฝั่ง ในขณะที่รัฐภายในประเทศทางตะวันตกของแม่น้ำมิสซิสซิปปีจะมีการกำหนดขีดจำกัดความเร็วที่สูงกว่า[ 54 ^{]ตัวอย่างเช่น}ขีดจำกัดความเร็วสูงสุดคือ75 ไมล์ต่อชั่วโมง (120 กิโลเมตรต่อชั่วโมง)ในรัฐเมนตอนเหนือ แตกต่างกันไประหว่าง50 ถึง 70 ไมล์ต่อชั่วโมง (80 ถึง 115 กิโลเมตรต่อชั่วโมง) ^{[ 55 ]}จากรัฐเมนตอนใต้ไปจนถึงรัฐนิวเจอร์ซีย์ และคือ50 ไมล์ต่อชั่วโมง (80 กิโลเมตรต่อชั่วโมง)ในนครนิวยอร์กและเขตปกครองพิเศษโคลัมเบีย^{[ 54 ]}      

ทางหลวงระหว่างรัฐ ซึ่งเป็นหนึ่งในองค์ประกอบของระบบทางหลวงแห่งชาติช่วยปรับปรุงการเคลื่อนย้ายกำลังพลไปและกลับจากสนามบิน ท่าเรือ สถานีรถไฟ และฐานทัพอื่นๆ ทางหลวงระหว่างรัฐเชื่อมต่อกับถนนอื่นๆ ที่เป็นส่วนหนึ่งของเครือข่ายทางหลวงเชิงยุทธศาสตร์ซึ่งเป็นระบบถนนที่กระทรวงกลาโหมสหรัฐฯระบุ ว่ามีความสำคัญ ^{[ 56 ]}

ระบบนี้ยังถูกใช้เพื่ออำนวยความสะดวกในการอพยพเมื่อเผชิญกับพายุเฮอริเคนและภัยพิบัติทางธรรมชาติอื่นๆ ทางเลือกหนึ่งสำหรับการเพิ่มปริมาณการจราจรบนทางหลวงคือการกลับทิศทางการจราจรบนด้านหนึ่งของแผงกั้นเพื่อให้ทุกเลนกลายเป็นเลนขาออก ขั้นตอนนี้เรียกว่าการกลับทิศทางเลนแบบสวนทางซึ่งถูกนำมาใช้หลายครั้งสำหรับการอพยพจากพายุเฮอริเคน^{[ 57 ]}

หลังจากเกิดเสียงวิพากษ์วิจารณ์จากสาธารณชนเกี่ยวกับความไม่มีประสิทธิภาพของการอพยพจากทางตอนใต้ของรัฐหลุยเซียนา ก่อนที่พายุเฮอริเคนจอร์จจะขึ้นฝั่งในเดือนกันยายน พ.ศ. 2541 เจ้าหน้าที่รัฐบาลจึงหันมาใช้ระบบการจราจรแบบสวนทางเพื่อปรับปรุงเวลาในการอพยพ ในเมืองซาวานนาห์ รัฐจอร์เจียและเมืองชาร์ลสตัน รัฐเซาท์แคโรไลนาในปี พ.ศ. 2542 ได้มีการใช้ช่องทางจราจรของทางหลวงหมายเลขI-16และI-26ในรูปแบบการจราจรแบบสวนทางเพื่อเตรียมรับมือกับพายุเฮอริเคนฟลอยด์ซึ่งได้ผลลัพธ์ที่หลากหลาย^{[ 57 ]}

ในปี 2547 มีการใช้ระบบการจราจรสวนทางก่อนเกิดพายุเฮอริเคนชาร์ลีย์ในพื้นที่แทมปา รัฐฟลอริดา และบน ชายฝั่งอ่าวเม็กซิโกก่อนที่พายุเฮอริเคนอีวานจะ ขึ้นฝั่ง ^{[ 58 ]}อย่างไรก็ตาม เวลาในการอพยพก็ไม่ได้ดีขึ้นกว่าการปฏิบัติการอพยพครั้งก่อนๆ วิศวกรเริ่มนำบทเรียนที่ได้จากการวิเคราะห์การปฏิบัติการจราจรสวนทางก่อนหน้านี้มาใช้ ซึ่งรวมถึงการจำกัดทางออก การถอนเจ้าหน้าที่ตำรวจ (เพื่อให้การจราจรไหลลื่นแทนที่จะให้ผู้ขับขี่หยุดเพื่อขอเส้นทาง) และการปรับปรุงการเผยแพร่ข้อมูลสาธารณะ ส่งผลให้การอพยพเมืองนิวออร์ลีนส์ รัฐลุยเซียนา ในปี 2548 ก่อนเกิดพายุเฮอริเคนแคทรีนาดำเนินไปอย่างราบรื่นมากขึ้น^{[ 59 ]}

ตามตำนานเมืองกฎระเบียบในยุคแรกกำหนดให้ทางหลวงระหว่างรัฐทุกๆ ห้าไมล์ต้องสร้างให้ตรงและราบเรียบ เพื่อให้เครื่องบินสามารถใช้งานได้ในช่วงสงคราม ไม่มีหลักฐานว่ากฎนี้ถูกรวมอยู่ในกฎหมายระหว่างรัฐใดๆ^{[ 60 ] [ 61 ]}นอกจากนี้ยังเชื่อกันโดยทั่วไปว่าระบบทางหลวงระหว่างรัฐถูกสร้างขึ้นเพื่อจุดประสงค์เดียวคือการอพยพเมืองในกรณีเกิดสงครามนิวเคลียร์แม้ว่าจะมีแรงจูงใจทางทหารอยู่บ้าง แต่แรงจูงใจหลักคือพลเรือน^{[ 62 ] [ 63 ]}

ระบบการกำหนดหมายเลขสำหรับระบบทางหลวงระหว่างรัฐได้รับการพัฒนาขึ้นในปี พ.ศ. 2490 โดยสมาคมเจ้าหน้าที่ทางหลวงและขนส่งแห่งรัฐอเมริกา (AASHTO) นโยบายการกำหนดหมายเลขปัจจุบันของสมาคมนี้มีผลย้อนหลังไปถึงวันที่ 10 สิงหาคม พ.ศ. 2516 ^{[ 64 ]}ภายในสหรัฐอเมริกาแผ่นดินใหญ่ ทางหลวงระหว่างรัฐสายหลัก—หรือที่เรียกว่าทางหลวงระหว่างรัฐสายหลักหรือทางหลวงระหว่างรัฐสองหลัก—จะได้รับหมายเลขที่น้อยกว่า 100 ^{[ 64 ]}

แม้ว่าจะมีข้อยกเว้นมากมาย แต่ก็มีรูปแบบทั่วไปสำหรับการกำหนดหมายเลขทางหลวงระหว่างรัฐ ทางหลวงระหว่างรัฐสายหลักจะได้รับหมายเลขหนึ่งหรือสองหลัก ในขณะที่เส้นทางที่สั้นกว่า (เช่น ทางแยก ทางวน และถนนเชื่อมต่อสั้นๆ) จะได้รับหมายเลขสามหลัก โดยสองหลักสุดท้ายจะตรงกับเส้นทางหลัก (ดังนั้นI-294เป็นทางวนที่เชื่อมต่อกับI-94 ที่ปลายทั้งสองข้าง ในขณะที่I-787เป็นทางแยกสั้นๆ ที่เชื่อมต่อกับI-87 ) ในรูปแบบการกำหนดหมายเลขสำหรับเส้นทางหลัก ทางหลวงที่วิ่งจากตะวันออกไปตะวันตกจะได้รับหมายเลขคู่ และทางหลวงที่วิ่งจากเหนือไปใต้จะได้รับหมายเลขคี่ หมายเลขเส้นทางคี่จะเพิ่มขึ้นจากตะวันตกไปตะวันออก และหมายเลขเส้นทางคู่จะเพิ่มขึ้นจากใต้ไปเหนือ (เพื่อหลีกเลี่ยงความสับสนกับทางหลวงของสหรัฐอเมริกาซึ่งเพิ่มขึ้นจากตะวันออกไปตะวันตกและเหนือไปใต้) ^{[ 65 ]}ระบบการกำหนดหมายเลขนี้มักจะใช้ได้แม้ว่าทิศทางท้องถิ่นของเส้นทางจะไม่ตรงกับทิศทางเข็มทิศก็ตาม หมายเลขที่หารด้วยห้าลงตัวนั้นมีจุดประสงค์เพื่อเป็นเส้นทางหลักสำคัญในเส้นทางหลักที่รองรับการจราจรในระยะทางไกล^{[ 66 ] [ 67 ]}ทางหลวงระหว่างรัฐสายหลักที่วิ่งจากเหนือจรดใต้จะมีหมายเลขเพิ่มขึ้นจากI-5ระหว่างแคนาดาและเม็กซิโกตามแนวชายฝั่งตะวันตกไปจนถึงI-95ระหว่างแคนาดาและไมอามี รัฐฟลอริดาตามแนวชายฝั่งตะวันออกทางหลวงระหว่างรัฐสายหลักที่วิ่งจากตะวันตกจรดตะวันออกจะมีหมายเลขเพิ่มขึ้นจากI-10ระหว่างซานตาโมนิกา รัฐแคลิฟอร์เนียและแจ็กสันวิลล์ รัฐฟลอริดาไปจนถึงI-90ระหว่างซีแอตเติล รัฐวอชิงตันและบอสตัน รัฐแมสซาชูเซตส์โดยมีข้อยกเว้นสองประการ คือ ไม่มี I-50 และ I-60 เนื่องจากเส้นทางที่มีหมายเลขเหล่านั้นมีแนวโน้มที่จะผ่านรัฐที่มีทางหลวงสหรัฐหมายเลขเดียวกันอยู่แล้ว ซึ่งโดยทั่วไปแล้วไม่ได้รับอนุญาตภายใต้แนวทางการบริหารทางหลวง^{[ 64 ] [ 68 ]}

ทางหลวงหลายสายที่อยู่คนละฝั่งของประเทศใช้หมายเลขสองหลักร่วมกันด้วยเหตุผลหลายประการ บางสายเป็นทางหลวงระหว่างรัฐที่ไม่สมบูรณ์ (เช่นI-69และI-74 ) และบางสายก็บังเอิญใช้ชื่อเส้นทางร่วมกัน (เช่นI-76 , I-84 , I-86 , I-87และI-88 ) บางส่วนเกิดจากการเปลี่ยนแปลงระบบการกำหนดหมายเลขอันเป็นผลมาจากนโยบายใหม่ที่นำมาใช้ในปี 1973 ก่อนหน้านี้ใช้หมายเลขที่มีตัวอักษรต่อท้ายสำหรับทางแยกยาวๆ ที่แยกออกจากเส้นทางหลัก ตัวอย่างเช่นI-84 ฝั่งตะวันตก คือ I-80N เนื่องจากแยกไปทางเหนือจากI-80นโยบายใหม่ระบุว่า "ห้ามใช้หมายเลขแบ่งใหม่ (เช่นI-35WและI-35Eเป็นต้น)" นโยบายใหม่ยังแนะนำให้ยกเลิกหมายเลขแบ่งที่มีอยู่โดยเร็วที่สุด อย่างไรก็ตาม ทางหลวงI-35WและI-35E (ตะวันออกและตะวันตก) ยังคงมีอยู่ในเขตมหานครดัลลัส-ฟอร์ตเวิร์ธในรัฐเท็กซัส และ ทางหลวง I-35WและI-35Eที่วิ่งผ่านมินนิอา โพลิส และเซนต์พอลรัฐมินนิโซตา ก็ยังคงมีอยู่^{[ 64 ]}นอกจากนี้ เนื่องจากข้อกำหนดของรัฐสภา ทางหลวง I-69 สามส่วนในเท็กซัสตอนใต้จะถูกแบ่งออกเป็นI-69W , I-69EและI-69C (สำหรับภาคกลาง) ^{[ 69 ]}

นโยบายของ AASHTO อนุญาตให้ใช้หมายเลขคู่เพื่อให้เกิดความต่อเนื่องระหว่างจุดควบคุมหลัก^{[ 64 ]}สิ่งนี้เรียกว่าการใช้เส้นทางร่วมกันหรือการทับซ้อนกัน ตัวอย่างเช่นI-75และI-85ใช้ถนนเส้นเดียวกันในแอตแลนตา ส่วน นี้ยาว 7.4 ไมล์ (11.9 กม.)เรียกว่าDowntown Connectorซึ่งมีหมายเลขกำกับทั้ง I-75 และ I-85 การใช้เส้นทางร่วมกันระหว่างหมายเลขทางหลวงระหว่างรัฐและทางหลวงสหรัฐฯ ก็ได้รับอนุญาตตามนโยบายของ AASHTO ตราบใดที่ความยาวของการใช้เส้นทางร่วมกันนั้นสมเหตุสมผล^{[ 64 ]}ในบางกรณีที่หายาก ทางหลวงสองสายที่ใช้ถนนเส้นเดียวกันจะมีป้ายบอกว่าวิ่งในทิศทางตรงกันข้ามการใช้เส้นทางร่วมกันแบบผิดทิศทาง ดัง กล่าวพบได้ระหว่างWythevilleและFort Chiswellรัฐเวอร์จิเนีย ซึ่งI-81เหนือและI-77ใต้เทียบเท่ากัน (โดยส่วนของถนนนั้นวิ่งไปทางทิศตะวันออกเกือบตรง) เช่นเดียวกับ I-81 ใต้และ I-77 เหนือ 

ทางหลวงระหว่างรัฐเสริมเป็นทางหลวงวงแหวน ทางหลวงรัศมี หรือทางหลวงสาขาที่ให้บริการพื้นที่เมือง เป็นหลัก ทางหลวงระหว่างรัฐประเภทนี้จะได้รับหมายเลขเส้นทางสามหลัก ซึ่งประกอบด้วยตัวเลขหลักเดียวที่นำหน้าหมายเลขสองหลักของทางหลวงระหว่างรัฐหลัก เส้นทางสาขาจะแยกออกจากเส้นทางหลักและไม่กลับมายังเส้นทางหลัก โดยจะได้รับเลขหลักแรกเป็นเลขคี่ ส่วนเส้นทางวงแหวนและทางหลวงรัศมีจะกลับไปยังเส้นทางหลัก และจะได้รับเลขหลักแรกเป็นเลขคู่^{[ 70 ]}

ต่างจากทางหลวงระหว่างรัฐสายหลัก ทางหลวงระหว่างรัฐสามหลักจะมีป้ายบอกทิศทางเป็นตะวันออก-ตะวันตกหรือเหนือ-ใต้ ขึ้นอยู่กับทิศทางโดยทั่วไปของเส้นทาง โดยไม่คำนึงถึงหมายเลขเส้นทาง ตัวอย่างเช่นI-190ในแมสซาชูเซตส์มีป้ายบอกทิศทางเหนือ-ใต้ ในขณะที่I-195ในนิวเจอร์ซีย์มีป้ายบอกทิศทางตะวันออก-ตะวันตก ทางหลวงระหว่างรัฐบางเส้นทางที่เป็นวงรอบจะใช้ทิศทางภายใน-ภายนอกแทนทิศทางเข็มทิศ เมื่อการใช้ทิศทางเข็มทิศจะทำให้เกิดความคลุมเครือ เนื่องจากมีเส้นทางเหล่านี้จำนวนมาก หมายเลขเส้นทางเสริมอาจซ้ำกันในรัฐต่างๆ ตามแนวเส้นทางหลัก^{[ 70 ]}อย่างไรก็ตาม ทางหลวงเสริมบางสายไม่ได้ปฏิบัติตามแนวทางเหล่านี้

ระบบทางหลวงระหว่างรัฐครอบคลุมไปถึงอะแลสกาฮาวายและเปอร์โตริโก แม้ว่ารัฐและดินแดนเหล่านี้จะไม่มีการเชื่อมต่อทางบกโดยตรงกับรัฐหรือดินแดนอื่นใดก็ตาม แต่ผู้อยู่อาศัยในรัฐ และดินแดนเหล่านี้ก็ยังคงต้องจ่ายภาษีน้ำมันและภาษียางรถยนต์ของรัฐบาลกลางอยู่ดี

ทางหลวงระหว่างรัฐในฮาวาย ซึ่งตั้งอยู่บนเกาะโออาฮู เกาะที่มีประชากรมากที่สุด ล้วน มีคำนำหน้าว่าHโดยมีทางหลวงหมายเลขเดียว 3 สาย ( H-1 , H-2และH-3 ) และทางหลวงเสริมอีก 1 สาย ( H-201 ) ทางหลวงระหว่างรัฐเหล่านี้เชื่อมต่อ ฐานทัพ ทหารและ ฐานทัพ เรือ หลายแห่งเข้าด้วยกัน รวมถึงชุมชนสำคัญต่างๆ ที่กระจายอยู่ทั่วเกาะโออาฮู โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเขตเมืองหลักของโฮโนลูลู

ทางหลวงสาธารณะในอลาสก้าและเปอร์โตริโกได้รับ เงินทุน 90 เปอร์เซ็นต์จากโครงการทางหลวงระหว่างรัฐ ทางหลวงระหว่างรัฐของอลาสก้าและเปอร์โตริโกมีหมายเลขเรียงลำดับตามลำดับเงินทุนโดยไม่คำนึงถึงกฎเกี่ยวกับเลขคี่และเลขคู่ โดยมีคำนำหน้าเป็นAและPRตามลำดับ อย่างไรก็ตาม ทางหลวงเหล่านี้มีป้ายบอกทางตามชื่อท้องถิ่น ไม่ใช่หมายเลขทางหลวงระหว่างรัฐ เส้นทางเหล่านี้ไม่ได้ถูกวางแผนหรือก่อสร้างตามมาตรฐานทางหลวงระหว่างรัฐอย่าง เป็นทางการ ^{[ 71 ]}

ทางหลวงระหว่างรัฐส่วนใหญ่ใช้ หมายเลขทางออกตามระยะทางเพื่อให้หมายเลขทางออกเหมือนกับหลักไมล์ที่ใกล้ที่สุด จุดสิ้นสุดทางใต้สุดหรือตะวันตกสุดภายในรัฐเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการกำหนดหมายเลขทางออกทางแยก^{[ 72 ]}หากมีทางออกหลายแห่งภายในไมล์เดียวกัน อาจมีการเพิ่มตัวอักษรต่อท้ายหมายเลขตามลำดับตัวอักษรโดยเริ่มจาก A ^{[ 73 ]}

ทางหลวงระหว่างรัฐจำนวนเล็กน้อย ส่วนใหญ่อยู่ในภาคตะวันออกเฉียงเหนือของสหรัฐอเมริกา ใช้ระบบการกำหนดหมายเลขทางออกตามลำดับ โดยแต่ละทางออกจะมีหมายเลขเรียงลำดับตั้งแต่ 1 โดยไม่คำนึงถึงหลักไมล์บนถนน ทางหลวงระหว่างรัฐสายหนึ่ง คือI-19ในรัฐแอริโซนา มีป้ายบอกหมายเลขทางออกตามกิโลเมตรในรัฐนิวยอร์ก ทางหลวงระหว่างรัฐส่วนใหญ่ใช้ระบบการกำหนดหมายเลขทางออกตามลำดับ โดยมีข้อยกเว้นบางประการ^{[ 74 ]}

ป้ายสัญลักษณ์มาตรฐานระหว่างรัฐ

ป้ายบอกทางสำหรับทางหลวงหมายเลข 80 สายธุรกิจ (ซ้าย) และทางหลวงหมายเลข 80 สายธุรกิจแยก (ขวา)

AASHTO กำหนดประเภทของเส้นทางพิเศษแยกต่างหากจากการกำหนดเส้นทางระหว่างรัฐหลักและรอง เส้นทางเหล่านี้ไม่จำเป็นต้องปฏิบัติตามมาตรฐานการก่อสร้างระหว่างรัฐหรือมาตรฐานการเข้าถึงแบบจำกัด แต่เป็นเส้นทางที่อาจได้รับการระบุและอนุมัติโดยสมาคม นโยบายการทำเครื่องหมายเส้นทางเดียวกันนี้ใช้กับทั้งทางหลวงหมายเลขของสหรัฐอเมริกาและทางหลวงระหว่างรัฐ อย่างไรก็ตาม บางครั้งมีการใช้การกำหนด เส้นทางธุรกิจสำหรับทางหลวงระหว่างรัฐ^{[ 75 ]}

เส้นทางเหล่านี้รู้จักกัน ในชื่อBusiness Loops และ Business Spursโดยส่วนใหญ่จะวิ่งผ่านเขตเมือง ผ่านย่านธุรกิจใจกลางเมืองเมื่อเส้นทางปกติเลี่ยงเมือง นอกจากนี้ยังใช้โล่สีเขียวแทนโล่สีแดงและสีน้ำเงิน^{[ 75 ]}ตัวอย่างเช่นBusiness Loop Interstate 75ที่เมืองพอนทิแอค รัฐมิชิแกนซึ่งวิ่งตามถนนพื้นผิวเข้าไปและผ่านใจกลางเมือง บางส่วนของเส้นทาง BL I-75 เคยเป็นส่วนหนึ่งของUS  10และM-24ซึ่งเป็นเส้นทางก่อนหน้าของI-75ในพื้นที่นั้น

ประมาณร้อยละ 70  ของค่าใช้จ่ายในการก่อสร้างและบำรุงรักษาทางหลวงระหว่างรัฐในสหรัฐอเมริกาได้รับการชำระผ่านค่าธรรมเนียมผู้ใช้ โดยส่วนใหญ่เป็นภาษีน้ำมันเชื้อเพลิงที่รัฐบาลกลาง รัฐ และท้องถิ่นจัดเก็บ ในระดับที่น้อยกว่ามาก ค่าใช้จ่ายเหล่านี้ได้รับการชำระผ่านค่าผ่านทางที่จัดเก็บบนทางหลวงและสะพานที่มีค่าผ่านทาง ภาษีน้ำมันเบนซินของรัฐบาลกลางถูกกำหนดขึ้นครั้งแรกในปี 1932 ในอัตราหนึ่งเซนต์ต่อแกลลอน ในสมัยรัฐบาลไอเซนฮาวร์ กองทุนทางหลวง (Highway Trust Fund ) ซึ่งจัดตั้งขึ้นโดยพระราชบัญญัติรายได้ทางหลวง (Highway Revenue Act) ปี 1956 ได้กำหนดภาษีน้ำมันเชื้อเพลิงไว้ที่สามเซนต์ต่อแกลลอน ซึ่งต่อมาได้เพิ่มขึ้นเป็น 4.5  เซนต์ต่อแกลลอน^{[ 77 ]}

ตั้งแต่ปี 1993 ภาษียังคงอยู่ที่ 18.4  เซนต์ต่อแกลลอน^{[ 77 ]}ภาษีสรรพสามิตอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเดินทางบนทางหลวงสะสมอยู่ในกองทุนทางหลวง^{[ 77 ]}ในตอนแรก กองทุนดังกล่าวเพียงพอสำหรับส่วนของรัฐบาลกลางในการสร้างระบบทางหลวงระหว่างรัฐ ซึ่งสร้างขึ้นในช่วงปีแรกๆ ด้วย "เงิน 10 เซนต์" จากมุมมองของรัฐต่างๆ เนื่องจากรัฐบาลกลางจ่าย 90% ของค่าใช้จ่าย ในขณะที่รัฐจ่าย 10% ระบบเติบโตเร็วกว่าอัตราภาษีน้ำมันเชื้อเพลิงและภาษีอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการขับขี่ (เช่น ภาษีสรรพสามิตสำหรับยางรถยนต์)

ค่าใช้จ่ายที่เหลือของทางหลวงเหล่านี้มาจากรายรับจากกองทุนทั่วไป การออกพันธบัตร ภาษีทรัพย์สินที่กำหนด และภาษีอื่นๆ เงินสนับสนุนจากรัฐบาลกลางส่วนใหญ่มาจากภาษีน้ำมันเชื้อเพลิงและการโอนจากกองทุนทั่วไปของกระทรวงการคลัง^{[ 5 ]}เงินสนับสนุนจากรัฐบาลท้องถิ่นส่วนใหญ่มาจากแหล่งอื่นนอกเหนือจากค่าธรรมเนียมผู้ใช้^{[ 78 ]}ส่วนของค่าธรรมเนียมผู้ใช้ที่ใช้ไปกับทางหลวงเองครอบคลุมประมาณ 57  เปอร์เซ็นต์ของค่าใช้จ่ายทั้งหมด ประมาณหนึ่งในหกของค่าธรรมเนียมผู้ใช้ถูกส่งไปยังโครงการอื่นๆ รวมถึงระบบขนส่งมวลชนในเมืองใหญ่ บางส่วนของทางหลวงระหว่างรัฐที่วางแผนหรือก่อสร้างก่อนปี 1956 ยังคงดำเนินการเป็นถนนเก็บค่าผ่านทาง ตัวอย่างเช่นทางด่วนแมสซาชูเซตส์ (I-90) ทางด่วนรัฐนิวยอร์ก (I-87 และ I-90) และทางด่วนแคนซัส (I-35, I-335, I-470, I-70) ทางด่วนบางแห่งได้รับการชำระหนี้พันธบัตรก่อสร้างหมดแล้ว และได้กลายเป็นทางด่วนที่ไม่เก็บค่าผ่านทาง เช่นทางด่วนคอนเนตทิคัต (I-95, I-395), ทางด่วนริชมอนด์-ปีเตอร์สเบิร์กในรัฐเวอร์จิเนีย (I-95 เช่นกัน) และทางด่วนเคนตักกี้ (I-65)

เนื่องจากการขยายตัวของชานเมืองอเมริกัน ต้นทุนในการบำรุงรักษาโครงสร้างพื้นฐานทางด่วนจึงเพิ่มขึ้นเช่นกัน ทำให้เหลือเงินทุนเพียงเล็กน้อยสำหรับการก่อสร้างทางหลวงระหว่างรัฐสายใหม่^{[ 79 ]}ส่งผลให้มีการแพร่หลายของทางด่วนเก็บค่าผ่านทาง (turnpikes) ซึ่งเป็นวิธีการใหม่ในการสร้างทางหลวงที่มีการเข้าถึงจำกัดในพื้นที่ชานเมือง ทางหลวงระหว่างรัฐบางสายได้รับการบำรุงรักษาโดยเอกชน (ตัวอย่างเช่น บริษัท VMS บำรุงรักษา I-35 ในรัฐเท็กซัส) ^{[ 80 ]}เพื่อรับมือกับต้นทุนการบำรุงรักษาที่เพิ่มสูงขึ้น และช่วยให้หน่วยงานขนส่งของรัฐสามารถมุ่งเน้นไปที่การให้บริการในภูมิภาคที่เติบโตเร็วที่สุดในรัฐของตนได้

ในอนาคตอาจต้องมีการเก็บค่าผ่านทางในบางส่วนของระบบทางหลวงระหว่างรัฐ เพื่อตอบสนองความต้องการในการบำรุงรักษาและการขยายตัว เช่นเดียวกับการเพิ่มช่องทางHOV / HOT ที่ เก็บค่าผ่านทาง ในเมืองต่างๆ เช่นแอตแลนตาดัลลัสและลอสแอนเจลิสแม้ว่าการเก็บค่าผ่านทางบางส่วนจะเป็นผลมาจาก พระราชบัญญัติ SAFETEA-LUซึ่งเน้นย้ำถึงถนนเก็บค่าผ่านทางเป็นวิธีการลดความแออัด^{[ 81 ] [ 82 ]}แต่กฎหมายของรัฐบาลกลางในปัจจุบันไม่อนุญาตให้รัฐเปลี่ยนส่วนทางด่วนให้เป็นส่วนที่เก็บค่าผ่านทางสำหรับรถทุกประเภท^{[ 83 ]}

ถนนเก็บค่าผ่านทาง ประมาณ2,900 ไมล์ (4,700 กม.)รวมอยู่ในระบบทางหลวงระหว่างรัฐ^{[ 84 ]}แม้ว่ากฎหมายของรัฐบาลกลางจะห้ามการเก็บค่าผ่านทางบนทางหลวงระหว่างรัฐในตอนแรก แต่ถนนเก็บค่าผ่านทางหลายสายในระบบนั้นสร้างเสร็จแล้วหรืออยู่ระหว่างการก่อสร้างเมื่อมีการจัดตั้งระบบทางหลวงระหว่างรัฐขึ้น เนื่องจากทางหลวงเหล่านี้เชื่อมต่อกับส่วนอื่นๆ ของระบบอย่างมีเหตุผล จึงถูกกำหนดให้เป็นทางหลวงระหว่างรัฐรัฐสภายังตัดสินใจว่าการสร้างทางหลวงระหว่างรัฐที่ไม่เก็บค่าผ่านทางขนานกับถนนเก็บค่าผ่านทางเหล่านี้ หรือการชำระเงินคืนให้กับผู้ถือพันธบัตรทั้งหมดที่ให้เงินทุนแก่สิ่งอำนวยความสะดวกเหล่านี้และยกเลิกค่าผ่านทางนั้นมีค่าใช้จ่ายสูงเกินไป ถนนเก็บค่าผ่านทางเหล่านี้จึงได้รับการยกเว้นให้รวมอยู่ในระบบทางหลวงระหว่างรัฐ^{[ 85 ]} 

ถนนเก็บค่าผ่านทางที่กำหนดให้เป็นทางหลวงระหว่างรัฐ เช่นทางด่วนแมสซาชูเซตส์มักได้รับอนุญาตให้เก็บค่าผ่านทางต่อไปได้ แต่โดยทั่วไปแล้วจะไม่มีสิทธิ์ได้รับเงินทุนจากรัฐบาลกลางสำหรับการบำรุงรักษาและการปรับปรุง ถนนเก็บค่าผ่านทางบางแห่งที่ได้รับเงินทุนจากรัฐบาลกลางเพื่อเป็นทุนในการซ่อมแซมฉุกเฉิน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ทางด่วน คอนเนตทิคัต (I-95) หลังจากสะพานแม่น้ำเมียนัสพังถล่ม ถูกกำหนดให้ยกเลิกการเก็บค่าผ่านทางทันทีที่พันธบัตรก่อสร้างของทางหลวงได้รับการชำระคืน สิ่งอำนวยความสะดวกเก็บค่าผ่านทางเหล่านี้ได้รับการยกเว้นจากมาตรฐานทางหลวงระหว่างรัฐตัวอย่างที่เห็นได้ชัดคือทางเข้าด้านตะวันตกของสะพานเบนจามิน แฟรงคลินในฟิลาเดลเฟียซึ่งI-676มีส่วนที่เป็นถนนบนพื้นดินผ่านพื้นที่ประวัติศาสตร์

นโยบายเกี่ยวกับทางด่วนและทางหลวงระหว่างรัฐได้เปลี่ยนแปลงไปแล้วสำนักงานบริหารทางหลวงแห่งสหรัฐอเมริกาอนุญาตให้บางรัฐเก็บค่าผ่านทางบนทางหลวงระหว่างรัฐที่มีอยู่เดิม ในขณะที่การขยายทางหลวงI-376 เมื่อไม่นานมานี้ รวมถึงส่วนหนึ่งของทางหลวงหมายเลข 60 ของรัฐเพนซิลเวเนียซึ่งเคยเก็บค่าผ่านทางโดยคณะกรรมการทางด่วนของรัฐเพนซิลเวเนียก่อนที่จะได้รับการกำหนดให้เป็นทางหลวงระหว่างรัฐ ทางด่วนที่ใหม่กว่า เช่น ส่วนของทางหลวง I-376 ที่เก็บค่าผ่านทาง ซึ่งสร้างขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 1990 จะต้องเป็นไปตามมาตรฐานทางหลวงระหว่างรัฐ ข้อกำหนดเพิ่มเติมใหม่ในคู่มือเกี่ยวกับอุปกรณ์ควบคุมการจราจรแบบเดียวกันในปี 2009 กำหนดให้ต้องติดป้าย "ค่าผ่านทาง" สีดำบนพื้นสีเหลืองไว้เหนือป้ายบอกทางระหว่างรัฐบนทางหลวงระหว่างรัฐที่เก็บค่าผ่านทาง^{[ 86 ]}

กฎหมายปี 2005 ที่รู้จักกันในชื่อSAFETEA-LUสนับสนุนให้รัฐต่างๆ สร้างทางหลวงระหว่างรัฐสายใหม่โดยใช้วิธี "การจัดหาเงินทุนแบบใหม่" SAFETEA-LU อำนวยความสะดวกให้รัฐต่างๆ ดำเนินการจัดหาเงินทุนแบบใหม่โดยการผ่อนปรนข้อจำกัดในการสร้างทางหลวงระหว่างรัฐแบบเก็บค่าผ่านทาง ไม่ว่าจะผ่านหน่วยงานของรัฐหรือผ่านความร่วมมือระหว่างภาครัฐและเอกชนอย่างไรก็ตาม SAFETEA-LU ยังคงห้ามการเก็บค่าผ่านทางบนทางหลวงระหว่างรัฐที่ไม่เก็บค่าผ่านทางอยู่แล้ว รัฐที่ต้องการเก็บค่าผ่านทางบนเส้นทางดังกล่าวเพื่อเป็นเงินทุนในการปรับปรุงและซ่อมแซมจะต้องขออนุมัติจากรัฐสภาก่อน

หลายรัฐเริ่มใช้ช่องทางด่วนสำหรับรถยนต์ที่มีผู้โดยสารหลายคน (High-occupancy toll lane)และวิธีการเก็บค่าผ่านทางแบบบางส่วนอื่นๆ โดยที่บางช่องทางบนทางด่วนที่มีการจราจรหนาแน่นมากจะถูกเก็บค่าผ่านทาง ในขณะที่ช่องทางอื่นๆ จะไม่เก็บค่าผ่านทาง ทำให้ผู้คนสามารถจ่ายค่าธรรมเนียมเพื่อเดินทางในช่องทางที่มีการจราจรน้อยกว่าได้ ตัวอย่างของโครงการล่าสุดที่เพิ่มช่องทางด่วนสำหรับรถยนต์ที่มีผู้โดยสารหลายคน (HOT lanes) บนทางด่วนที่มีอยู่แล้ว ได้แก่ช่อง ทางด่วนสำหรับรถยนต์ที่มีผู้โดยสารหลายคน (HOT lanes ) ในรัฐเวอร์จิเนีย บนส่วนของ ทางด่วน Capital Beltwayและทางหลวงระหว่างรัฐอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง (I-95, I-495, I-395) และการเพิ่มช่องทางด่วนเก็บค่าผ่านทางบนทางหลวงInterstate 77 ในรัฐนอร์ทแคโรไลนาในเขตมหานครชาร์ลอตต์

ทางหลวงระหว่างรัฐที่ได้รับเงินทุนจากรัฐบาลกลางเรียกว่าเส้นทางระหว่างรัฐแบบ "เก็บค่าผ่านทาง" และถือเป็นส่วนหนึ่งของ เครือข่ายทางหลวง 42,000 ไมล์ (68,000 กิโลเมตร)กฎหมายของรัฐบาลกลางยังอนุญาตให้เส้นทางระหว่างรัฐแบบ "ไม่เก็บค่าผ่านทาง" ซึ่งเป็นทางหลวงที่ได้รับเงินทุนในลักษณะเดียวกับทางหลวงของรัฐและทางหลวงสหรัฐฯ สามารถติดป้ายเป็นทางหลวงระหว่างรัฐได้ หากเส้นทางเหล่านั้นเป็นไปตามมาตรฐานทางหลวงระหว่างรัฐและเป็นการเพิ่มเติมหรือเชื่อมต่อระบบอย่างมีเหตุผล^{[ 87 ] [ 88 ]}การเพิ่มเติมเหล่านี้แบ่งออกเป็นสองประเภท ได้แก่ เส้นทางที่ตรงตามมาตรฐานทางหลวงระหว่างรัฐแล้ว และเส้นทางที่ยังไม่ได้รับการปรับปรุงให้ตรงตามมาตรฐานทางหลวงระหว่างรัฐ เฉพาะเส้นทางที่ตรงตามมาตรฐานทางหลวงระหว่างรัฐเท่านั้นที่จะสามารถติดป้ายเป็นทางหลวงระหว่างรัฐได้เมื่อหมายเลขที่เสนอได้รับการอนุมัติแล้ว เว้นแต่จะได้รับการยกเว้นการออกแบบจากสำนักงานบริหารทางหลวงแห่งสหรัฐอเมริกา (FHWA) ^{[ 71 ]} 

ทางหลวงระหว่างรัฐจะมีหมายเลขกำกับอยู่บนป้ายสีแดง ขาว และน้ำเงินรูปทรงโล่เป็นเครื่องหมายการค้าจดทะเบียนของสมาคมเจ้าหน้าที่ทางหลวงและขนส่งแห่งรัฐอเมริกา [ ^{89 ] สี}แดง ขาว และน้ำเงินถูกเลือกเพราะเป็นสีของธงชาติอเมริกาในการออกแบบดั้งเดิม ชื่อของรัฐจะแสดงอยู่เหนือหมายเลขทางหลวง แต่ในหลายรัฐ พื้นที่นี้ถูกเว้นว่างไว้เพื่อให้สามารถพิมพ์ตัวเลขขนาดใหญ่และอ่านง่ายขึ้น ป้ายที่มีเฉพาะรูปโล่จะถูกวางไว้เป็นระยะๆ ตลอดทางหลวงระหว่างรัฐแต่ละสายเพื่อเป็นเครื่องหมายยืนยันป้ายเหล่านี้มักมี ความสูง 36 นิ้ว (91 ซม.)และ กว้าง 36 นิ้ว (91 ซม.)สำหรับทางหลวงระหว่างรัฐสองหลัก หรือ45 นิ้ว (110 ซม.)สำหรับทางหลวงระหว่างรัฐสามหลัก^{[ 90 ]}   

เส้นทางธุรกิจระหว่างรัฐและทางแยกใช้โล่พิเศษซึ่งสีแดงและสีน้ำเงินถูกแทนที่ด้วยสีเขียว คำว่า "BUSINESS" ปรากฏแทนคำว่า "INTERSTATE" และคำว่า "SPUR" หรือ "LOOP" มักจะปรากฏอยู่เหนือหมายเลข^{[ 90 ]}โล่สีเขียวใช้เพื่อทำเครื่องหมายเส้นทางหลักที่ผ่านย่านธุรกิจใจกลางเมือง ซึ่งตัดกับทางหลวงระหว่างรัฐที่เกี่ยวข้องที่ปลายด้านหนึ่ง (ทางแยก) หรือทั้งสองด้าน (ทางแยก) ของเส้นทางธุรกิจ เส้นทางนี้มักจะตัดผ่านถนนสายหลักของย่านใจกลางเมืองหรือย่านธุรกิจสำคัญอื่นๆ ของเมือง^{[ 91 ]}เมืองหนึ่งอาจมีเส้นทางธุรกิจที่ได้มาจากทางหลวงระหว่างรัฐมากกว่าหนึ่งเส้นทาง ขึ้นอยู่กับจำนวนทางหลวงระหว่างรัฐที่ผ่านเมืองและจำนวนย่านธุรกิจสำคัญในเมืองนั้น^{[ 92 ]}

เมื่อเวลาผ่านไป การออกแบบโล่ทางหลวงระหว่างรัฐได้เปลี่ยนแปลงไป ในปี พ.ศ. 2490 โล่ทางหลวงระหว่างรัฐที่ออกแบบโดย ริชาร์ด โอลิเวอร์ พนักงาน ของกรมทางหลวงรัฐเท็กซัสได้ถูกนำมาใช้ ซึ่งเป็นผู้ชนะการประกวดที่มีผู้เข้าร่วม 100  ราย^{[ 93 ] [ 94 ]}ในขณะนั้น สีของโล่เป็นสีน้ำเงินเข้มและกว้าง เพียง 17 นิ้ว (43 ซม.) ^{[ 95 ]} มาตรฐาน คู่มืออุปกรณ์ควบคุมการจราจรแบบเดียวกัน (MUTCD) ได้แก้ไขโล่ในฉบับ ปี พ.ศ. 2504 ^{[ 96 ]}พ.ศ. 2514 ^{[ 97 ]}และ พ.ศ. 2521 ^{[ 98 ]} 

เป็นเวลาหลายปีที่แคลิฟอร์เนียเป็นรัฐเดียวที่ไม่ได้ใช้ระบบหมายเลขทางออก ได้รับการยกเว้นในช่วงทศวรรษ 1950 เนื่องจากมีระบบทางหลวงที่สร้างเสร็จและมีป้ายบอกทางอยู่แล้วเป็นส่วนใหญ่ การติดตั้งป้ายหมายเลขทางออกทั่วทั้งรัฐถือว่ามีค่าใช้จ่ายสูงเกินไป ในปี 2002 เพื่อควบคุมค่าใช้จ่าย แคลิฟอร์เนียจึงเริ่มนำหมายเลขทางออกมาใช้บนทางด่วน ทั้งทางหลวงระหว่างรัฐ ทางหลวงสหรัฐ และทางหลวงของรัฐ^{[ 99 ]}

โดยทั่วไป Caltransจะติดตั้งป้ายหมายเลขทางออกเฉพาะเมื่อมีการสร้าง ปรับปรุง ดัดแปลง หรือซ่อมแซมทางด่วนหรือทางแยก และมักจะติดไว้ที่มุมบนขวาของป้ายที่มีอยู่แล้ว ป้ายใหม่ๆ ตามทางด่วนก็ปฏิบัติตามแนวทางนี้เช่นกัน ทางออกส่วนใหญ่ตามทางหลวงระหว่างรัฐของแคลิฟอร์เนียในปัจจุบันมีป้ายหมายเลขทางออก โดยเฉพาะในพื้นที่ชนบท แคลิฟอร์เนียยังคงไม่ใช้หลักไมล์ แม้ว่าจะมีอยู่บ้างสำหรับการทดลองหรือเพื่อวัตถุประสงค์พิเศษ^{[ 99 ]}

บน ทางหลวง หมายเลข I-19ในรัฐแอริโซนาความยาวจะวัดเป็นกิโลเมตรแทนที่จะเป็นไมล์ เนื่องจากในขณะที่ก่อสร้างนั้นการผลักดันให้สหรัฐอเมริกาเปลี่ยนไปใช้ระบบการวัดแบบเมตริกได้รับความนิยมมากพอจนเกิดความเข้าใจผิดว่าการวัดทางหลวงทั้งหมดจะเปลี่ยนไปใช้ระบบเมตริกในที่สุด และป้ายบอกระยะทางบางป้ายยังคงใช้ระยะทางแบบเมตริกอยู่^{[ 100 ]}ความใกล้ชิดกับประเทศเม็กซิโกซึ่งใช้ระบบเมตริกอาจเป็นปัจจัยหนึ่ง เนื่องจากทางหลวงหมายเลข I-19 เชื่อมต่อทางหลวงหมายเลข I-10 กับ ระบบ ทางหลวงของรัฐบาลกลางเม็กซิโกโดยอ้อมผ่านทางถนนในเมืองโนกาเลส

รัฐแมสซาชูเซตส์ได้เปลี่ยนหมายเลขทางออกในปี 2021 และล่าสุดรัฐโรดไอส์แลนด์ในปี 2022 ^{[ 101 ]}

โดยทั่วไปแล้ว ป้ายบอกทางบนทางหลวงระหว่างรัฐมีวิธีการติดตั้งอยู่ 4 วิธี ได้แก่:

• ป้ายที่ตั้งอยู่บนพื้นข้างทางหลวง โดยส่วนใหญ่จะอยู่ทางด้านขวา ใช้เพื่อระบุทางออก รวมถึงจุดพักรถ บริการสำหรับผู้ขับขี่ เช่น ปั้มน้ำมันและที่พัก สถานที่พักผ่อนหย่อนใจ และชื่อทางหลวง
• การติดป้ายบนสะพานลอย
• ป้ายโฆษณามักติดตั้งบนโครงเหล็ก ขนาดใหญ่ ที่ทอดยาวตลอดความกว้างของทางหลวง และมักแสดงป้ายโฆษณาตั้งแต่สองป้ายขึ้นไป
• ติดตั้งบนโครงเหล็กครึ่งวงกลมที่ตั้งอยู่ด้านใดด้านหนึ่งของทางหลวง คล้ายกับป้ายที่ติดบนพื้นดิน

• ถนนที่มีการจราจรหนาแน่นที่สุด : 379,000  คันต่อวัน: I-405ในลอสแอนเจลิส รัฐแคลิฟอร์เนีย (ประมาณการปี 2019) ^{[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ]}

• สูงสุด : 11,158 ฟุต (3,401 เมตร) : ทางหลวง หมายเลข I-70ในอุโมงค์ไอเซนฮาวเวอร์ที่สันปันน้ำทวีปในเทือกเขาร็อกกี้รัฐโคโลราโด^{[ 105 ]} 
• ต่ำสุด (บนบก) : −52 ฟุต (−16 ม.) : I-8ที่แม่น้ำนิวริเวอร์ใกล้ เมืองซีลีย์ รัฐแคลิฟอร์เนีย^{[ 105 ]} 
• ต่ำสุด (ใต้น้ำ) : −103 ฟุต (−31 เมตร) : I-95ในอุโมงค์ฟอร์ตแมคเฮนรีใต้ท่าเรือบัลติมอร์อินเนอร์ฮาร์เบอร์^{[ 106 ]} 

• ยาวที่สุด (ตะวันออก-ตะวันตก) : 3,020.54 ไมล์ (4,861.09 กม.) : I-90จากบอสตัน รัฐแมสซาชูเซตส์ไปยัง ซีแอตเทิล รัฐวอชิงตัน^{[ 107 ] [ 108 ]} 
• ยาวที่สุด (เหนือ-ใต้) : 1,908 ไมล์ (3,071 กิโลเมตร) : I-95จากชายแดนแคนาดาใกล้เมือง Houlton รัฐเมนไปยังเมืองไมอามี รัฐฟลอริดา^{[ 107 ] [ 43 ]}  
• ระยะทางที่สั้นที่สุด (เลขสองหลัก) : 1.40 ไมล์ (2.25 กิโลเมตร) : I-69Wในเมืองลาเรโด รัฐเท็กซัส^{[ 109 ]}  
• เส้นทางที่สั้นที่สุด (เสริม) : 0.70 ^ไมล์ (1.13 กม.) : I-878ในควีนส์นิวยอร์กนิวยอร์ก^{[ 110 ] [ 111} ]  
• ช่วงที่ยาวที่สุดระหว่างเส้นแบ่งเขตแดนรัฐ : 877 ไมล์ (1,411 กิโลเมตร) : ทางหลวงหมายเลข I-10 ในรัฐเท็กซัสจาก เส้นแบ่งเขตแดนรัฐ นิวเม็กซิโกใกล้เมืองเอลปาโซไปจนถึง เส้นแบ่งเขตแดนรัฐ ลุยเซียนาใกล้เมืองออเรนจ์ รัฐเท็กซัส^{[ 112 ]}  
• ช่วงที่สั้นที่สุดระหว่างเส้นแบ่งเขตแดนของรัฐ : 453 ฟุต (138 เมตร) : I-95 / I-495 (Capital Beltway) บนสะพาน Woodrow Wilsonข้ามแม่น้ำ Potomacซึ่งตัดผ่านปลายสุดทางใต้ของเขตปกครอง District of Columbiaระหว่างพรมแดนกับรัฐแมริแลนด์และเวอร์จิเนีย^{[ 108 ]}  
• ระยะทางร่วมที่ยาวที่สุด : 278.4 ไมล์ (448.0 กิโลเมตร) : I-80และI-90 ; จากเมืองแกรี่ รัฐอินเดียนาไปยังเมืองเอลีเรีย รัฐโอไฮโอ^{[ 113 ]}  

• รัฐส่วนใหญ่มีทางหลวงระหว่างรัฐให้บริการ ได้แก่ 15 รัฐ รวมทั้งเขตปกครองพิเศษโคลัมเบีย: I-95ผ่านฟลอริดาจอร์เจียเซาท์แคโรไลนาน อ ร์ทแคโรไลนาเวอร์จิเนียดีซีแมริแลนด์เดลาแวร์เพน ซิ ลเวเนียนิวเจอร์ซีย์นิวยอร์กคอน เนต ทิคัตโรดไอส์แลนด์^แมสซาชูเซตส์นิวแฮมป์เชอร์และเมน^{[ 107} ]
• ทางหลวงระหว่างรัฐมากที่สุดในรัฐหนึ่งๆ : 32 เส้นทาง: นิวยอร์ก รวมระยะ ทาง 1,750.66 ไมล์ (2,817.41 กิโลเมตร) ^{[ 114 ]}  
• ทางหลวงระหว่างรัฐสายหลักส่วนใหญ่ในรัฐหนึ่งๆ มี 13 เส้นทาง: อิลลินอยส์^{[ b ] [ 114 ]}
• ระยะทางทางหลวงระหว่างรัฐมากที่สุดในรัฐหนึ่ง : 3,233.45 ไมล์ (5,203.73 กิโลเมตร) : เท็กซัส ใน 17 เส้นทางที่แตกต่างกัน^{[ 107 ]}  
• รัฐที่มีทางหลวงระหว่างรัฐน้อยที่สุด : 3 เส้นทาง ได้แก่ เดลาแวร์ นิวเม็กซิโก นอร์ทดาโคตา และโรดไอส์แลนด์ เปอร์โตริโกก็มี 3 เส้นทางเช่นกัน^{[ 114 ]}
• ทางหลวงระหว่างรัฐสายหลักน้อยที่สุดในรัฐ : 1 เส้นทาง: เดลาแวร์ เมน และโรดไอส์แลนด์ (I-95 ในแต่ละกรณี) ^{[ 114 ]}
• ระยะทางระหว่างรัฐที่น้อยที่สุดในรัฐ : 40.61 ไมล์ (65.36 กิโลเมตร) : เดลาแวร์ ใน 3 เส้นทางที่แตกต่างกัน^{[ 114 ]}  

ระบบดังกล่าวมีผลกระทบอย่างมากต่อการขนส่งระหว่างรัฐ ระบบทางหลวงระหว่างรัฐกำลังถูกสร้างขึ้นในเวลาเดียวกับ การเปิดตัว ตู้คอนเทนเนอร์ขนส่งแบบหลายรูปแบบตู้คอนเทนเนอร์เหล่านี้สามารถวางบนรถพ่วงด้านหลังรถบรรทุกและขนส่งไปทั่วประเทศได้อย่างง่ายดาย เครือข่ายถนนใหม่และตู้คอนเทนเนอร์ขนส่งที่สามารถเคลื่อนย้ายจากเรือไปยังรถไฟไปยังรถบรรทุกได้อย่างง่ายดาย หมายความว่าผู้ผลิตในต่างประเทศและสตาร์ทอัพในประเทศสามารถนำผลิตภัณฑ์ของตนออกสู่ตลาดได้เร็วกว่าที่เคย ทำให้เศรษฐกิจเติบโตอย่างรวดเร็ว^{[ 122 ]}

สี่สิบปีหลังจากการก่อสร้าง ระบบทางหลวงระหว่างรัฐได้คืนทุนจากการลงทุน โดยทำกำไรได้ 6 ดอลลาร์สำหรับทุกๆ 1 ดอลลาร์ที่ใช้ไปในโครงการ^{[ 123 ]}จากการวิจัยของFHWAระบุว่า "ตั้งแต่ปี 1950 ถึง 1989 ประมาณหนึ่งในสี่ของการเพิ่มขึ้นของผลิตภาพของประเทศเกิดจากการลงทุนที่เพิ่มขึ้นในระบบทางหลวง" ^{[ 124 ]}

ระบบดังกล่าวมีผลกระทบอย่างมากในรัฐทางใต้ ระบบใหม่นี้อำนวยความสะดวกในการย้ายการผลิตขนาดใหญ่ไปยังทางใต้และกระตุ้นการพัฒนาบริษัทที่ตั้งอยู่ในภาคใต้ เช่นWalmartในอาร์คันซอและFedExในเทนเนสซี^{[ 122 ]}

ระบบทางหลวงระหว่างรัฐยังส่งผลกระทบอย่างมากต่อวัฒนธรรมอเมริกัน โดยมีส่วนทำให้รถยนต์กลายเป็นส่วนสำคัญของอัตลักษณ์อเมริกันมากขึ้น ก่อนหน้านี้ การขับรถถือเป็นการเดินทางที่ต้องใช้ทักษะในระดับหนึ่งและอาจมีความเสี่ยงที่จะเกิดเหตุการณ์ไม่คาดฝันได้ แต่ด้วยการกำหนดมาตรฐานของป้ายจราจร ความกว้างของถนน และกฎระเบียบ ความเสี่ยงบางอย่างจึงลดลง จัสติน ฟ็อกซ์ เขียนว่า "การทำให้ถนนมีความน่าเชื่อถือมากขึ้นและทำให้ชาวอเมริกันพึ่งพาถนนมากขึ้น ส่งผลให้การผจญภัยและความโรแมนติกที่เกี่ยวข้องกับการขับรถลดลงไปมาก" ^{[ 122 ]}

ระบบทางหลวงระหว่างรัฐถูกวิพากษ์วิจารณ์ว่ามีส่วนทำให้เมืองบางแห่งที่ถูกแบ่งแยกด้วยทางหลวงระหว่างรัฐเสื่อมโทรมลง และทำให้ชุมชนของชนกลุ่มน้อยในศูนย์กลางเมืองต้องย้ายถิ่นฐาน^{[ 3 ]}ระหว่างปี 1957 ถึง 1977 ระบบทางหลวงระหว่างรัฐเพียงอย่างเดียวทำให้ครัวเรือนกว่า 475,000 ครัวเรือนและผู้คนกว่าหนึ่งล้านคนทั่วประเทศต้องย้าย ถิ่นฐาน ^{[ 4 ]}ทางหลวงยังถูกวิพากษ์วิจารณ์ว่าทำให้การแบ่งแยกทางเชื้อชาติเพิ่มมากขึ้นโดยการสร้างสิ่งกีดขวางทางกายภาพระหว่างชุมชน^{[ 125 ]}และทำให้จำนวนที่อยู่อาศัยและประชากรโดยรวมในชุมชนที่ได้รับผลกระทบจากการก่อสร้างทางหลวงลดลง^{[ 126 ]}

นักวิจารณ์คนอื่นๆ ตำหนิระบบทางหลวงระหว่างรัฐว่าเป็นสาเหตุของการลดลงของการขนส่งสาธารณะในสหรัฐอเมริกาตั้งแต่ทศวรรษ 1950 ^{[ 127 ]}ซึ่งชนกลุ่มน้อยและผู้มีรายได้น้อยมีแนวโน้มที่จะใช้มากกว่าถึงสามถึงหกเท่า^{[ 128 ]}ทางหลวงสายเก่า เช่นUS 66ก็ถูกระบบทางหลวงระหว่างรัฐใหม่เลี่ยงไป ทำให้ชุมชนชนบทจำนวนมากตามเส้นทางกลายเป็นเมืองร้าง^{[ 129 ]}ระบบทางหลวงระหว่างรัฐยังก่อให้เกิดการต่อต้านการขนส่งสาธารณะรูปแบบใหม่อย่างต่อเนื่องอีกด้วย^{[ 116 ]}

ระบบทางหลวงระหว่างรัฐส่งผลกระทบเชิงลบต่อกลุ่มชนกลุ่มน้อย โดยเฉพาะในเขตเมือง แม้ว่ารัฐบาลจะใช้อำนาจเวนคืนที่ดินเพื่อสร้างทางหลวงระหว่างรัฐ แต่ก็ยังคงประหยัดกว่าที่จะสร้างในพื้นที่ที่ดินราคาถูกที่สุด ซึ่งที่ดินราคาถูกนี้มักตั้งอยู่ในพื้นที่ที่มีชนกลุ่มน้อยเป็นส่วนใหญ่^{[ 119 ]}ไม่เพียงแต่ชุมชนของชนกลุ่มน้อยจะถูกทำลายเท่านั้น แต่ในบางเมือง ทางหลวงระหว่างรัฐยังถูกใช้เพื่อแบ่งแยกชุมชนคนผิวขาวและชนกลุ่มน้อย^{[ 116 ]}การปฏิบัติเช่นนี้เป็นเรื่องปกติในเมืองต่างๆ ทั้งในภาคเหนือและภาคใต้ รวมถึงแนชวิลล์ไมอามีชิคาโก ดีทรอยต์ และเมืองอื่นๆ อีกมากมาย การแบ่งแยกและการทำลายชุมชนนำไปสู่การจำกัดการจ้างงานและโอกาสอื่นๆ ซึ่ง ทำให้โครงสร้างทางเศรษฐกิจของชุมชนเสื่อมโทรมลง^{[ 128 ]}

ชุมชนที่อยู่ติดกับทางหลวงระหว่างรัฐมีระดับมลพิษทางอากาศ จากอนุภาคสูงกว่ามาก และมีแนวโน้มที่จะถูกเลือกให้เป็นที่ตั้งของโรงงานอุตสาหกรรมที่ก่อให้เกิดมลพิษ^{[ 128 ]} การวิเคราะห์ข้อมูล ของABC Newsในปี 2023 จากสำนักงานคุ้มครองสิ่งแวดล้อมและศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคพบว่าชุมชนที่อยู่ภายในรัศมี 1 ไมล์จากทางหลวงระหว่างรัฐมีอัตราการเกิดโรคหอบหืดสูงกว่าค่าเฉลี่ยของประเทศถึง 8% และความเสี่ยงต่อโรคมะเร็งตลอดชีวิตในชุมชนที่อยู่ใกล้ทางหลวงระหว่างรัฐมากที่สุดนั้นสูงกว่าในชุมชนที่อยู่ไกลออกไปถึง 3 เท่า^{[ 8 ]}อัตราการเกิดโรคที่สูงขึ้นนั้นเกิดจากการสัมผัสกับเบนซีนฟอร์มาลดีไฮด์และไฮโดรคาร์บอนที่เกี่ยวข้องกับเชื้อเพลิงรถยนต์^{[ 8 ]}