ผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบจาก MonoMAC มักมีอาการในช่วงวัยผู้ใหญ่ตอนต้น โดยมีอาการติดเชื้อฉวยโอกาส อย่างน้อยหนึ่งอย่าง ตามที่ระบุไว้ในส่วนอาการและสัญญาณข้างต้น และมีจำนวนโมโนไซต์ ในกระแสเลือดต่ำมาก ซึ่งอาจมีมานานหลายปีก่อนที่อาการจะปรากฏขึ้น^{[ 5 ]}ผู้ป่วยเหล่านี้ยังมีจำนวนเซลล์เม็ดเลือดชนิดอื่นในกระแสเลือดต่ำด้วย ได้แก่ลิมโฟไซต์ Bและเซลล์ NKอาการและ/หรือการพัฒนาอื่นๆ (ดูอาการและสัญญาณ) ได้แก่: 1)โรคโปรตีนสะสมในถุงลมปอด; 2)เนื้องอกที่เกิดจากการติดเชื้อไวรัสฉวยโอกาส; 3)ความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน; และ4)กลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลบลาสติกเฉียบพลัน หรือโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลโมโนไซติกเรื้อรัง^{[ 5 ] [ 6 ]}

กลุ่มอาการเอมเบอร์เกอร์แสดงอาการได้ตั้งแต่วัยทารก แต่โดยทั่วไปมักพบในวัยเด็กหรือวัยผู้ใหญ่ตอนต้น โดยมีอาการบวมน้ำเหลืองที่ขาหรืออัณฑะ (เช่นถุงน้ำในอัณฑะ) และการสูญเสียการได้ยินประสาทรับเสียงแต่กำเนิด ผู้ป่วยอาจแสดงอาการผิดปกติ อย่างน้อยหนึ่งอย่าง ตามที่ระบุไว้ในส่วน "อาการและสัญญาณ" ข้างต้น อาการเหล่านี้มักเกิดขึ้นควบคู่ไปกับหรือตามมาด้วยความผิดปกติทางโลหิตวิทยา รวมถึงแต่บ่อยครั้งหลังจากหลายปีหรือหลายทศวรรษกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติกที่ ร้ายแรง และ/หรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน [ ^{2 ] [ 7 ] [ 8 ] ผู้}ป่วยที่ได้รับผลกระทบจากกลุ่มอาการนี้อาจมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อไวรัสฉวยโอกาสเพิ่มขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบ Null (เช่น การกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียผลิตภัณฑ์ยีนที่ใช้งานได้อย่างสมบูรณ์) ในยีนGATA2 ^{[ 9 ]}

MDS/AML ในครอบครัวเป็นความโน้มเอียงทางพันธุกรรมที่จะพัฒนาเป็น MDS กล่าวคือ ความผิดปกติที่มีลักษณะเฉพาะคือการพัฒนาของประชากรย่อยที่แตกต่างกันทางพันธุกรรม (เช่น โคลน) ของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในไขกระดูกระดับของเซลล์เม็ดเลือดที่ไหลเวียนอย่างน้อยหนึ่งชนิดลดลง และความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในการลุกลามไปเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว โดยเฉพาะ AML ^{[ 10 ]}การขาด GATA2 มักแสดงออกเป็น MDS ในวัยเด็ก (โดยปกติ >4 ปี) และวัยรุ่น (โดยทั่วไป <18 ปี) และด้วยเหตุนี้จึงเป็นการกลายพันธุ์ของเชื้อพันธุ์ที่ พบบ่อยที่สุด ที่รับผิดชอบต่อ MDS/AML ในครอบครัวในกลุ่มอายุนี้^{[ 11 ]} การกลายพันธุ์ของ GATA2ที่ทำให้ไม่ทำงานดูเหมือนจะเป็นสาเหตุของ MDS ในครอบครัวขั้นสูงประมาณ 15% (เช่น กรณีที่เซลล์เม็ดเลือด ขาวชนิดบลาสท์ มี ≥2% ในเลือดหรือ ≥2% แต่ ≤20% ในไขกระดูก) และ 4% ของกรณีที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น MDS ในครอบครัวระดับต่ำ (เช่น เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดบลาสท์มี <2% ในเลือดหรือ <5% ​​ในเลือด) บุคคลที่มีเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดบลาสท์มากกว่า 20% ในเลือดหรือไขกระดูกจะได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น AML ดังนั้น การขาด GATA2 อาจแสดงออกเป็น AML ที่มี MPS มาก่อน^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}ในประมาณ 70% ของกรณี การกลายพันธุ์ ของ GATA2 ที่ทำให้ไม่ทำงาน ที่พบใน MDS/AML ในครอบครัวนั้นเกี่ยวข้องกับโรคขั้นสูงและแสดงภาวะโมโนโซมีของโครโมโซม 7 ^{[ 11 ]} MDS/AML ในครอบครัวที่เกิดจากการขาด GATA2 มักได้รับการวินิจฉัยในสมาชิกคนใดคนหนึ่งของครอบครัวที่มีสมาชิกคนอื่นๆ ที่มี การกลายพันธุ์ของยีน GATA2 เหมือนกัน แต่ถูกจัดประเภทเป็นอาการแสดงของการขาด GATA2 ประเภทอื่น หรือไม่มีสัญญาณหรืออาการใดๆ ของการขาด GATA2 เลย^{[ 2 ] [ 11 ]}

ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำแต่กำเนิด หมายถึง กลุ่มโรคต่างๆ ที่มีอาการและสัญญาณร่วมกัน ได้แก่ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ กล่าวคือ จำนวน เม็ดเลือดขาว ชนิดนิวโทรฟิลในเลือดต่ำ มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อเพิ่มขึ้น การทำงานของอวัยวะต่างๆ ผิดปกติ และมีความเสี่ยงสูงเป็นพิเศษที่จะเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว^{[ 13 ]}บุคคลจำนวนน้อยที่มีภาวะขาด GATA2 แบบกรรมพันธุ์หรือแบบเกิดขึ้นเอง จะมีอาการเม็ดเลือดขาวต่ำเล็กน้อยในวัยเด็กโดยไม่มีอาการอื่นๆ แต่ไม่มีความผิดปกติทางโลหิตวิทยาที่สังเกตได้ ยกเว้นอาจจะเป็นภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดโมโนไซต์ต่ำและภาวะเม็ดเลือดแดงขนาดใหญ่อาการนี้มักคงอยู่เป็นเวลาหลายปี แต่โดยทั่วไปจะลุกลามไปสู่ภาวะ เกล็ดเลือดต่ำ มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อเพิ่มขึ้น เช่น จากเชื้อไมโคแบคทีเรียชนิดผิดปกติหรือไวรัส papillomavirus ในมนุษย์การทำงานของอวัยวะที่ไม่เกี่ยวข้องกับระบบโลหิตวิทยาผิดปกติ MDS และมะเร็งเม็ดเลือดขาว (ส่วนใหญ่เป็น AML และพบ CMML น้อยกว่า) คาดว่าเมื่ออายุ 30 ปี ร้อยละ 60 ของบุคคลเหล่านี้จะป่วยเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว^{[ 2 ] [ 4 ] [ 9 ] [ 13 ]}บุคคลเหล่านี้บางรายมีการกลายพันธุ์แบบลบขนาดใหญ่ที่ครอบคลุมGATA2พร้อมกับยีนใกล้เคียง และนอกจากจะมีความผิดปกติทางโลหิตวิทยาแล้ว ยังแสดงอาการผิดปกติทางพัฒนาการ ความผิดปกติทางระบบประสาท และ/หรือความผิดปกติทางรูปร่างของร่างกายอีกด้วย^{[ 14 ]}

ภาวะขาด GATA2 ได้รับการวินิจฉัยในผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจางชนิดอะพลาสติก มากถึง 10% นอกจากนี้ยังเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะไขกระดูกล้มเหลว ทางพันธุกรรม และอาจแสดงอาการร่วมกับโรคนี้ได้ ภาวะขาด GATA2 ได้รับการวินิจฉัยในกรณีที่หายากซึ่งแสดงอาการเป็นภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องเนื่องจาก การลดลง ของเซลล์ B การติดเชื้อไวรัส Epstein-Barrอย่างรุนแรงหรือมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับ Epstein-Barrในทุกกรณีเหล่านี้ บุคคลอาจมีหรือพัฒนาอาการอื่นๆ ของภาวะขาดนี้ และมีความเสี่ยงสูงเป็นพิเศษที่จะเป็น AML หรือ CMML ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 15 ]}

ในบางกรณีที่พบได้ยาก ผู้ที่มีภาวะขาด GATA2 อาจมีอาการโมโนไซโตซิส อย่างรุนแรง (เช่น จำนวนโมโนไซต์ในเลือดที่ไหลเวียนเพิ่มขึ้น) หรือ CMML ซึ่งก็คือโมโนไซโตซิสร่วมกับการมีเซลล์ผิดปกติ ( บลาสท์ ) ในเลือดและ/หรือไขกระดูก ผู้ที่มีภาวะขาด GATA2 ที่เป็น CMML มักมีการกลายพันธุ์ใน ยีน ASXL1 ตัวใดตัวหนึ่ง เนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีนนี้เกี่ยวข้องกับ CMML โดยไม่ขึ้นกับการกลายพันธุ์ ของ GATA2 ดังนั้นการกลายพันธุ์ของ ASXL1อาจส่งเสริมการเกิด CMML ในผู้ที่มีภาวะขาด GATA2 ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 15 ]}

อายุที่เริ่มแสดงอาการของภาวะขาด GATA2 นั้นแตกต่างกันไป โดยบางรายอาจแสดงอาการครั้งแรกในวัยทารก ในขณะที่บางรายอาจแสดงอาการครั้งแรกได้เกือบทุกเวลาหลังจากนั้น รวมถึงในวัยผู้ใหญ่ด้วย บางรายที่มีการกลายพันธุ์ของ GATA2 ที่ทำให้ยีนไม่ทำงาน อาจไม่แสดงอาการเลยก็ได้ กล่าวคือ ความผิดปกตินี้มีการแสดงออกของยีนในระดับสูงมาก แต่ก็ยังไม่สมบูรณ์[ 7 ^{] [ 16 ] [ 8 ]ความแปรปรวน}นี้สามารถเกิดขึ้นได้ระหว่างสมาชิกในครอบครัวเดียวกันที่มีหลักฐานว่ามีการกลายพันธุ์ ของ GATA2 เหมือนกัน ^{[ 17 ]}อาการและสัญญาณต่างๆ มากมายที่เป็นผลโดยตรงหรือโดยอ้อมจากภาวะขาด GATA2 ซึ่งจัดเรียงตามประเภทของการเกี่ยวข้อง ได้แก่: ^{[ 1 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 8 ] [ 5 ] [ 6 ]}

• ระบบโลหิตวิทยา: โรคโลหิตจางชนิดอะพลาสติก , ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำเรื้อรัง , ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดโมโนไซต์ต่ำ, ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดโมโนไซต์สูง (พบได้น้อย), ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (ซึ่งแตกต่างจากความผิดปกติทางโลหิตวิทยาอื่นๆ ที่มักเกิดจากภาวะภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง), ภาวะไขกระดูกล้มเหลว, กลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก, มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลัน , มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด ไมอีโลโมโนไซต์เรื้อรัง , รายงานผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์เรื้อรังและมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์เม็ดใหญ่
• ระบบน้ำเหลือง: ภาวะน้ำเหลืองคั่งคือ การกักเก็บของเหลวและการบวมของเนื้อเยื่อที่เกิดจากระบบน้ำเหลืองของขาบกพร่อง (มักมีภาวะแทรกซ้อนจากลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำและเซลลูไลติส ) และภาวะน้ำเหลืองคั่งในบริเวณอื่นๆ เช่น ใบหน้าหรืออัณฑะ (เช่นภาวะน้ำคั่งในถุงอัณฑะ )
• ด้านภูมิคุ้มกัน: มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการติดเชื้อที่เกิดจากไวรัสฮิวแมนแพปิลโลมา (HPV), ไวรัสเริม ( Herpes simplex ) , ไวรัสอีสุกอีใส (Varicella zoster virus), ไวรัสเอปสไตน์-บาร์ (Epstein–Barr virus) , ไวรัสไซโตเม กา (Cytomegalovirus) , ไวรัสมอลลัสคัม คอนทา จิโอซัม (Molluscum contagiosum virus) , ไมโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรค (Nontuberculous mycobacteria) , แบคทีเรียอื่นๆ, เชื้อราแอสเปอร์จิลลัส หลายชนิด , เชื้อราแคนดิดาหลายชนิดและเชื้อฮิสโตพลาสมาแคปซูลาตัม (Histoplasma capsulatum )
• เนื้องอก: พบอุบัติการณ์ของ เนื้องอกชนิดไม่ร้ายแรงและร้ายแรง ที่เกิดจาก ไวรัส ฮิวแมนแพปิลโลมา ( เช่น โรค โบเวนอยด์พาพูโลซิส หูดเป็นต้น) และที่เกี่ยวข้องกับไวรัสเอปสไตน์-บาร์ (เช่นมะเร็งโพรงจมูก มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด ทีเซลล์นอนฮอดจ์กิน ) เพิ่มขึ้น
• โรคมะเร็ง: พบอุบัติการณ์เพิ่มขึ้นของมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่แพร่ กระจาย มะเร็งปาก มดลูกโรคโบเวน ของ อวัยวะเพศหญิงมะเร็งซาร์โคมาเซลล์ รูปทรงกระสวย ของตับ มะเร็ง ศีรษะและ ลำคอ มะเร็งกล้ามเนื้อเรียบ มะเร็ง ตับอ่อนมะเร็งไตและมะเร็งเต้านม
• โรคภูมิต้านตนเอง : ผื่นแดงนูน , โรคไขมัน อักเสบใต้ผิวหนัง , ปฏิกิริยาคล้ายโรคแพ้ภูมิตนเองชนิดลูปัส, ภาวะเกล็ดเลือดต่ำจากภูมิต้านตนเอง , โรคข้ออักเสบเรื้อรัง, อาการปวดข้อ , โรคตับแข็งจากท่อน้ำดี อักเสบปฐมภูมิ , โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งชนิดรุนแรง
• ปอด: โรคโปรตีนสะสมในถุงลมปอด (ซึ่งแตกต่างจากโรคโปรตีนสะสมในถุงลมปอดในกรณีอื่นๆ ส่วนใหญ่ ความผิดปกติของปอดที่เกิดจากการขาด GATA2 นี้ไม่ได้เกิดจากภาวะภูมิคุ้มกันทำลายตนเองหรือสาเหตุอื่นๆ ที่ทำให้ระดับปัจจัยกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดขาวและแมโครฟาจ ลดลงอย่างรวดเร็ว ); โรคปอดอักเสบแบบไม่ทราบสาเหตุคล้ายโรคปอดบวมเรื้อรัง ; ความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงปอด ; ความผิดปกติของการระบายอากาศและการแพร่กระจายของอากาศในปอดตามที่กำหนดโดยการทดสอบการทำงานของปอดซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะหายใจล้มเหลว
• ระบบประสาท: การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับรู้โดยเฉพาะความถี่สูง
• หัวใจ: โรคเยื่อบุหัวใจอักเสบ (อาจสะท้อนถึงการขาด GATA2 ในเยื่อบุหัวใจ และ/หรือการทำงานที่ซ้อนทับกันบกพร่องกับ GATA4 ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของอวัยวะนี้ในระยะตัวอ่อน)
• ต่อมไทรอยด์: ภาวะพร่องไทรอยด์ชนิดไม่ทราบสาเหตุ (Idiopathic hypothyroidism )
• ระบบสืบพันธุ์: อัตรา การ แท้งบุตร สูง
• ความผิดปกติทางรูปร่างของร่างกาย : ภาวะตาห่าง , รอยพับหนังตาด้านใน , คอติดกันเป็นพังผืด , ร่องเปลือกตาเล็ก, หนังตาตก , ตาเหล่ , ความผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะและอวัยวะสืบพันธุ์
• ความผิดปกติทางอารมณ์และพฤติกรรม : กลุ่มอาการออทิสติก , ปวด ศีรษะเรื้อรัง

ปัจจัยการถอดรหัส GATA2 ประกอบด้วยโมทีฟนิ้วสังกะสี (ZnF) สองโมทีฟ C-ZnF อยู่ทางด้านปลาย C ของโปรตีน และมีหน้าที่ในการจับกับ ตำแหน่ง DNA ที่เฉพาะเจาะจง N-ZnF อยู่ทางด้านปลาย N ของโปรตีนและมีหน้าที่ในการโต้ตอบกับ โปรตีนนิวเคลียร์อื่นๆที่ควบคุมกิจกรรมของมัน ปัจจัยการถอดรหัสยังประกอบด้วยโดเมนการกระตุ้นการถอดรหัส สองโดเมน และโดเมนควบคุมเชิงลบหนึ่งโดเมน ซึ่งโต้ตอบกับโปรตีนนิวเคลียร์เพื่อเพิ่มและลดกิจกรรมของมันตามลำดับ^{[ 19 ]}ในการส่งเสริมการสร้างเม็ดเลือด (เช่น การเจริญเติบโตของเซลล์เม็ดเลือดและเซลล์ภูมิคุ้มกัน) GATA2 โต้ตอบกับปัจจัยการถอดรหัส อื่นๆ (เช่นRUNX1 , SCL/TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , ปัจจัยการถอดรหัส PU.1 , LYL1 ) และตัวรับเซลล์ (เช่นMPL , GPR56 ) ^{[ 20 ]}

GATA2 จับกับลำดับกรดนิวคลีอิก จำเพาะ คือ (T/A(GATA)A/G) บน ตำแหน่ง โปรโมเตอร์และเอนแฮนเซอร์ของยีนเป้าหมาย และด้วยเหตุนี้จึงกระตุ้นหรือยับยั้งการแสดงออกของยีนเป้าหมายเหล่านั้น อย่างไรก็ตาม มีตำแหน่งหลายพันตำแหน่งในดีเอ็นเอของมนุษย์ที่มีลำดับนิวคลีโอไทด์นี้ แต่ด้วยเหตุผลที่ไม่ทราบแน่ชัด GATA2 จับกับตำแหน่งเหล่านั้นได้น้อยกว่า 1% เท่านั้น นอกจากนี้ สมาชิกทั้งหมดในกลุ่มปัจจัยถอดรหัส GATA ก็จับกับลำดับนิวคลีโอไทด์เดียวกันนี้ และในบางกรณีอาจรบกวนการจับของ GATA2 หรือแม้กระทั่งแทนที่ GATA2 ที่จับอยู่กับตำแหน่งเหล่านั้นแล้ว ตัวอย่างเช่น การแทนที่การจับของ GATA2 กับลำดับนี้โดย ปัจจัยถอดรหัส GATA1ดูเหมือนจะมีความสำคัญต่อการพัฒนาตามปกติของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดบางชนิด ปรากฏการณ์การแทนที่นี้เรียกว่า "สวิตช์ GATA" ไม่ว่าในกรณีใด การทำงานของ GATA2 ในการควบคุมยีนเป้าหมายนั้นซับซ้อนอย่างยิ่งและยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้^{[ 1 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

การกลายพันธุ์ที่ทำให้ ยีน GATA2 ไม่ทำงาน เป็นสาเหตุหลักของความผิดปกติจากการขาด GATA2 ยีนนี้เป็นสมาชิกของตระกูลยีนปัจจัยการถอดรหัส GATA ที่ได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการ สัตว์ มีกระดูกสันหลัง ทุก ชนิดที่ได้รับการทดสอบจนถึงปัจจุบัน รวมถึงมนุษย์และหนู แสดงออกยีน GATA 6 ยีนได้แก่GATA1ถึงGATA6 ^{[ 22 ]} ยีน GATA2ของมนุษย์ตั้งอยู่บนแขนยาว (หรือ "q") ของโครโมโซม 3ที่ตำแหน่ง 21.3 (เช่น ตำแหน่ง 3q21.3) ประกอบด้วยเอ็กซอน 8 ส่วน[ ^{23 ] สอง}ตำแหน่ง ตำแหน่งหนึ่งอยู่ใกล้ปลาย 5'อีกตำแหน่งหนึ่งอยู่ใกล้ปลาย 3'ของยีนเข้ารหัสสำหรับโครงสร้างโมทีฟนิ้วสังกะสี สองแบบ คือ ZF1 และ ZF2 ตามลำดับ ของปัจจัยการถอดรหัส GATA2 ZF1 และ ZF2 มีความสำคัญต่อการควบคุมความสามารถของปัจจัยการถอดรหัส GATA2 ในการกระตุ้นยีนเป้าหมาย^{[ 19 ] [ 20 ]}

ยีนGATA2มีอย่างน้อยห้าตำแหน่งที่แยกจากกันซึ่งจับกับปัจจัยนิวเคลียร์ที่ควบคุมการแสดงออกของยีน ตำแหน่งที่สำคัญอย่างยิ่งตำแหน่งหนึ่งตั้งอยู่ในอินทรอน 4 ตำแหน่งนี้เรียกว่าตัวเร่งปฏิกิริยา 9.5 kb ซึ่งตั้งอยู่ห่างจากตำแหน่งเริ่มต้นการถอดรหัส ของยีน 9.5 กิโลเบส (เช่น kb) และเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ที่สำคัญอย่างยิ่ง ต่อการแสดงออกของยีน^{[ 19 ]}การควบคุมการแสดงออกของGATA2มีความซับซ้อนมาก ตัวอย่างเช่น ในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ปัจจัยการถอดรหัส GATA2 เองจะจับกับหนึ่งในตำแหน่งเหล่านี้ และในการทำเช่นนั้นจะเป็นส่วนหนึ่งของวงจรการควบคุม ตนเองแบบ ป้อนกลับเชิงบวก ที่สำคัญในเชิงหน้าที่ ซึ่งปัจจัยการถอดรหัสทำหน้าที่ส่งเสริมการผลิตของตัวเอง ในตัวอย่างที่สองของวงจรป้อนกลับเชิงบวก GATA2 กระตุ้นการผลิตInterleukin 1 betaและCXCL2ซึ่งทำหน้าที่ทางอ้อมเพื่อกระตุ้นการแสดงออกของ GATA2ในตัวอย่างหนึ่งของ วงจร ป้อนกลับเชิงลบปัจจัยการถอดรหัส GATA2 ทำให้เกิดการกระตุ้นตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G อย่างทาง อ้อม GPR65ซึ่งจากนั้นจะทำหน้าที่ยับยั้งการแสดงออกของยีนGATA2 โดยทางอ้อมเช่นกัน ^{[ 19 ] [ 20 ]}ในตัวอย่างที่สองของการป้อนกลับเชิงลบ ปัจจัยการถอดรหัส GATA2 กระตุ้นการแสดงออกของ ปัจจัยการถอดรหัส GATA1ซึ่งในทางกลับกันสามารถแทนที่ปัจจัยการถอดรหัส GATA2 จากตำแหน่งการจับที่กระตุ้นยีนได้ จึงจำกัดการทำงานของ GATA2 (ดูสวิตช์ GATA2 ในส่วน "ปัจจัยการถอดรหัส GATA2") ^{[ 21 ]}

ยีนGATA2ของมนุษย์แสดงออกในเซลล์ไขกระดูกเม็ดเลือดใน ระยะ เซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์บรรพบุรุษ ใน ระยะต่อมาของการพัฒนาการเพิ่มขึ้นและ/หรือการลดลงของการแสดงออกของยีนจะควบคุมการสร้างตัวเองการอยู่รอด และความก้าวหน้าของเซลล์ที่ยังไม่เจริญเต็มที่เหล่านี้ไปสู่รูปแบบที่เจริญเต็มที่ขั้นสุดท้าย ได้แก่เม็ดเลือดแดงลิมโฟไซต์บางชนิด(เช่นเซลล์ B เซลล์ NKและเซลล์T helper ) โมโนไซต์ นิ วโทรฟิล เกล็ดเลือด เซลล์ เดนดริติกพลาสมอยด์แมโครฟาจและเซลล์มาสต์^{[ 19 ] [ 16 ] [ 18 ]}ยีนนี้ยังมีความสำคัญต่อการสร้างระบบน้ำเหลืองโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการพัฒนาลิ้นของระบบน้ำเหลือง ยีนของมนุษย์ยังแสดงออกในเยื่อบุผนังหลอดเลือด เซลล์ต้นกำเนิดที่ไม่ใช่เม็ดเลือดบางชนิดระบบประสาทส่วนกลางและในระดับที่น้อยกว่าในต่อมลูกหมาก เยื่อบุโพรงมดลูก และเนื้อเยื่อมะเร็งบางชนิด^{[ 1 ] [ 22 ] [ 19 ]}

การกลายพันธุ์ของ GATAที่ทำให้ไม่ทำงานหลายประเภทมีความเกี่ยวข้องกับการขาด GATA2 ซึ่งรวมถึง การกลายพันธุ์แบบ frameshift , point , insertion , splice siteและdeletionที่กระจายอยู่ทั่วทั้งยีน แต่กระจุกตัวอยู่ในบริเวณที่เข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัส GATA2 ที่ตำแหน่ง ZF1, ZF2 และ 9.5 kb กรณีที่หายากของการขาด GATA2 เกี่ยวข้องกับการลบการกลายพันธุ์ขนาดใหญ่ที่รวมถึงตำแหน่ง 3q21.3 บวกกับยีนที่อยู่ติดกัน การกลายพันธุ์เหล่านี้ดูเหมือนจะมีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดความไวต่อการติดเชื้อไวรัส ความผิดปกติของระบบน้ำเหลืองในระยะพัฒนาการ และความผิดปกติทางระบบประสาทมากกว่าการกลายพันธุ์ ของ GATA ประเภทอื่น ^{[ 1 ] [ 16 ]}

การวิเคราะห์บุคคลที่เป็น AML พบว่ามีกรณีการขาด GATA2 หลายกรณี โดยที่ ยีน GATA2 ของพ่อแม่ตัวใดตัวหนึ่ง ไม่ได้กลายพันธุ์ แต่ถูกปิดการทำงานโดยการเพิ่มเมทิลเลชั่นของโปรโมเตอร์ยีนจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อกำหนดบทบาทของการขาด GATA2 ในรูปแบบที่เกิดจากการไฮเปอร์เมทิลเลชั่นนี้ในความผิดปกติอื่นๆ เช่นกัน เพื่อรวมเข้ากับหมวดหมู่การวินิจฉัยการขาด GATA2 ^{[ 15 ]}

ความผิดปกติจากการขาด GATA2 นั้นมีความสัมพันธ์กับความผิดปกติทางพันธุกรรมรองที่แตกต่างกันไป ภาวะ โมโนโซ มีของโครโมโซม 7 (เช่น การสูญเสียโครโมโซม 7 หนึ่งตัวจากสองตัว) หรือการลบ "q" (เช่น แขนสั้น) ของโครโมโซม 7 ตัวใดตัวหนึ่ง เป็นลักษณะโครโมโซม ที่ผิดปกติ (เช่น จำนวนหรือลักษณะของโครโมโซมที่ผิดปกติ) ที่พบได้บ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการขาด GATA2 ซึ่งเกิดขึ้นในประมาณ 41% ของกรณี ลักษณะโครโมโซมที่ผิดปกติที่พบได้น้อยกว่าที่เกี่ยวข้องกับการขาดนี้ ได้แก่ภาวะไตรโซมี ของโครโมโซม 8 (8% ของกรณี) และในบางกรณีที่พบได้น้อย คือ ภาวะโมโนโซมีของโครโมโซม 21 [ ^{1 ] การ}ขาด GATA2 ยังมีความสัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของยีนอย่างน้อยสามยีนอื่น ๆ ได้แก่ ASXL1 , SETBP1และSTAG2 ^{[ 2 ] [ 19 ]}นอกเหนือจาก การกลายพันธุ์ ของ GATA2และการพัฒนาภาวะขาด GATA2 แล้ว การกลายพันธุ์ของ ASXL1ยังเกี่ยวข้องกับ MDS, AML, CMML, มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์เรื้อรัง , เนื้องอกไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟ และมะเร็งเต้านม ปากมดลูก และตับ^{[ 24 ]} การกลายพันธุ์ ของ SETBP1เกี่ยวข้องกับ MDS ที่ผิดปกติ, CMML, มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลเจนัสเรื้อรังและมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด นิวโทรฟิลเรื้อรัง [ ^{1 ] [ 25 ]}และ การกลาย ^{พันธุ์} ของ STAG2เกี่ยวข้องกับ MDS, AML, CMML, มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลเจนัสเรื้อรัง และมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ กระเพาะอาหาร ลำไส้ใหญ่ ทวารหนัก และต่อมลูกหมาก^{[ 26 ]}บทบาทของคาริโอไทป์และการกลายพันธุ์ของโซมาติกเหล่านี้ต่อการพัฒนา ประเภทของการนำเสนอ และความก้าวหน้าของภาวะขาด GATA2 ยังไม่ชัดเจนและต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม^{[ 1 ] [ 2 ] [ 19 ]}

การลบยีน Gata2ทั้งสองยีนในหนูทดลองทำให้หนูตายภายในวันที่ 10 ของการเจริญเติบโตของตัวอ่อน เนื่องจากการสร้างเซลล์เม็ดเลือดที่สมบูรณ์ ล้มเหลวโดยสิ้นเชิง การปิดใช้งาน ยีน Gata2 เพียงยีนเดียวในหนูทดลองนั้น ไม่ทำให้เสียชีวิตและไม่เกี่ยวข้องกับอาการส่วนใหญ่ของการขาด GATA2 ในมนุษย์ อย่างไรก็ตาม สัตว์เหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการลดลงของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ประมาณ 50% พร้อมกับความสามารถในการสร้างเซลล์ใหม่ในไขกระดูกของหนูทดลองที่รับการปลูกถ่ายลดลง ผลการค้นพบเหล่านี้ การศึกษาทางคลินิกในมนุษย์ และการทดลองในเนื้อเยื่อของมนุษย์ สนับสนุนข้อสรุปที่ว่าในมนุษย์ ยีน GATA2 จากทั้งพ่อและแม่ มีความจำเป็นสำหรับจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดที่เพียงพอที่จะเกิดขึ้นจากเยื่อบุผนังหลอดเลือดที่สร้างเม็ดเลือดในระหว่างการเจริญเติบโต ของตัวอ่อน และเพื่อให้เซลล์เหล่านี้และเซลล์ต้นกำเนิด ที่ตามมา สามารถอยู่รอดสร้างตัวเองขึ้นใหม่และ แตกต่างไปเป็นเซลล์ที่สมบูรณ์ได้^{[ 19 ] [ 16 ] [ 15 ]}เมื่อบุคคลที่มีภาวะขาด GATA2 มีอายุมากขึ้น ภาวะขาดเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจะแย่ลง ซึ่งอาจเป็นผลมาจากปัจจัยต่างๆ เช่น การติดเชื้อหรือความเครียดอื่นๆ ส่งผลให้อาการและสัญญาณของโรคปรากฏขึ้นและ/หรือรุนแรงขึ้นเรื่อยๆ^{[ 9 ]}

บุคคลที่ได้รับผลกระทบจาก MonoMAC แสดงให้เห็นระดับเซลล์ต้นกำเนิดลิมโฟไซต์ทั่วไป ที่ลดลง (เช่น กลุ่มเซลล์ต้นกำเนิดที่หลากหลายของลิมโฟไซต์ชนิดต่างๆ) และ เซลล์ ต้นกำเนิดแกรนูโลไซต์-มาโครฟาจ (เช่น เซลล์ต้นกำเนิดของแกรนูโลไซต์และโมโนไซต์ ) ^{[ 27 ]}ในหนูและคาดว่าในมนุษย์ การขาด GATA2 ยังนำไปสู่ระดับเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดแดง ระยะเริ่มต้นที่ลดลงด้วย ^{[ 28 ]}แม้ว่าความเข้าใจของเราเกี่ยวกับการสร้างเม็ดเลือดในมนุษย์จะไม่สมบูรณ์ แต่ก็มีการเสนอว่าการลดลงของเซลล์ต้นกำเนิดเหล่านี้หรือที่เกี่ยวข้องทำให้เกิดการพร่องของเซลล์ B เซลล์ NK เซลล์ T helperโมโนไซต์เซลล์เดนดริติกพลาสมอยด์ นิวโทรฟิ ลและ/หรือเม็ดเลือดแดง ที่หมุนเวียนและ/หรือยึดติดกับเนื้อเยื่อ ที่ แย่ลงเรื่อยๆ ผลที่ตามมาคือ บุคคลที่มีภาวะขาด GATA2 อาจแสดงอาการทางคลินิกที่สำคัญ เช่นภาวะเม็ดเลือดขาว ต่ำเรื้อรัง โรคโลหิตจางชนิดอะพลาสติกภาวะไขกระดูกล้มเหลวหรือกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก [ ^{20 ] [ 16 ] [ 18 ] อย่างไรก็ตาม}บทบาทของภาวะขาด GATA2 ในการนำไปสู่โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวนั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากการกลายพันธุ์ที่เพิ่มกิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัสนี้ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของ AML ที่ไม่ใช่แบบครอบครัว เช่นเดียวกับการพัฒนาของภาวะวิกฤตของเซลล์ระเบิดใน มะเร็ง เม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง^{[ 20 ] [ 9 ]}

การลดลงของเซลล์เม็ดเลือด โดยเฉพาะเซลล์เดนดริติกที่เกิดจากการขาด GATA2 (ดูส่วนก่อนหน้า) ดูเหมือนจะเป็นสาเหตุของการพัฒนาการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวที่บกพร่อง ส่งผลให้บุคคลเหล่านี้มีความเสี่ยงต่อเชื้อโรคและมะเร็งที่เกิดจากเชื้อโรคเพิ่มมากขึ้น ความบกพร่องในการสร้างการตอบสนองภูมิคุ้มกันนี้ส่วนใหญ่จำกัดอยู่เฉพาะการกระตุ้นแอนติเจนใหม่ กล่าวคือการตอบสนองภูมิคุ้มกันทุติยภูมิที่บุคคลเคยมีการตอบสนองภูมิคุ้มกันปฐมภูมิ ที่มีประสิทธิภาพ ก่อนที่การขาด GATA2 จะทำให้ระบบภูมิคุ้มกันเป็นอัมพาตนั้น โดยทั่วไปยังคงอยู่ การเสื่อมสภาพของระบบภูมิคุ้มกันดูเหมือนจะเป็นสาเหตุของการเกิดปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันทำลาย ตนเองที่เป็นพยาธิสภาพ ซึ่งบุคคลที่ได้รับผลกระทบอาจสร้างขึ้นต่อเนื้อเยื่อของตนเอง^{[ 20 ] [ 16 ] [ 18 ]}

ปัจจัยการถอดรหัส GATA2 มีส่วนช่วยในการควบคุมการแสดงออกของยีนสองตัว ได้แก่PROX1และFOXC2ซึ่งจำเป็นต่อการพัฒนาระบบน้ำเหลืองอย่างเหมาะสม โดยเฉพาะอย่างยิ่งลิ้นหลอดน้ำเหลือง มีการเสนอว่าการขาด GATA2 ทำให้เกิดความล้มเหลวในการพัฒนาลิ้นและ/หรือหลอดน้ำเหลืองที่มีประสิทธิภาพในระบบน้ำเหลืองและนำไปสู่ภาวะบวมน้ำเหลือง^{[ 2 ]}

ความผิดปกติในระบบน้ำเหลืองที่เกิดจากการขาด GATA2 ยังถูกเสนอให้เป็นสาเหตุของความล้มเหลวในการสร้างช่องว่าง รอบ ท่อครึ่งวงกลมของหูชั้นในซึ่งเป็นสาเหตุของการสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับรู้ในผู้ที่ขาด GATA2 โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค Emberger ^{[ 2 ]}

กลไกทางพยาธิวิทยาที่อยู่เบื้องหลังความผิดปกติอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการขาด GATA2 เช่น ภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ โรคโปรตีนสะสมในถุงลมปอด โรคปอดอักเสบชนิดไม่ทราบสาเหตุ ความดันโลหิตสูงในปอด ความผิดปกติของการหายใจและการแพร่กระจายของอากาศในปอด การแท้งบุตร เป็นต้น ยังไม่ได้รับการระบุอย่างชัดเจน เป็นไปได้ว่าความผิดปกติอื่นๆ เหล่านี้หลายอย่างเป็นผลรอง กล่าวคือ เกี่ยวข้องกับการขาด GATA2 แต่ไม่ใช่ผลโดยตรงจากระดับ GATA2 ในเซลล์ที่ต่ำ

สมาชิกในครอบครัวของบุคคล ที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน GATA2ที่ไม่ทำงานควรได้รับแจ้งถึงโอกาสที่จะมีการกลายพันธุ์นี้ ได้รับคำแนะนำเกี่ยวกับผลที่ตามมาของการกลายพันธุ์นี้ ได้รับคำแนะนำให้ตรวจหาการกลายพันธุ์ ได้รับคำเตือนว่าพวกเขาไม่เหมาะสมที่จะเป็นผู้บริจาคให้กับบุคคลใด ๆ ที่ขาด GATA2 และได้รับการเสนอให้ติดตามการกลายพันธุ์ในระยะยาว^{[ 1 ] [ 2 ] [ 19 ] [ 15 ] [ 29 ] [ 30 ]}

คำแนะนำสำหรับบุคคลที่มีความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อของภาวะขาด GATA2 (เช่น บุคคลที่ได้รับผลกระทบจาก MonoMAC) ได้แก่ การฉีดวัคซีนป้องกันไวรัส papillomavirus ตั้งแต่เนิ่นๆ การฉีดวัคซีนหรือการรักษาด้วยยาป้องกันสำหรับเชื้อไมโคแบคทีเรียที่ไม่ใช่วัณโรคตั้งแต่เนิ่นๆ และอาจรวมถึงการรักษาด้วยยาป้องกัน (เช่นAzithromycin ) สำหรับแบคทีเรีย^{[ 15 ] [ 31 ]}แนะนำวิธีการมาตรฐานสำหรับการป้องกันภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำส่วนลึกและ/หรือภาวะอุด ตัน ที่เกิดขึ้นในภาวะน้ำเหลืองคั่งที่ขาและสำหรับภาวะเลือดแข็งตัวมากเกินไปซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนของภาวะขาด GATA2 เช่น กลุ่มอาการ Emberger ^{[ 7 ]}บุคคลที่ขาด GATA2 ควรได้รับการตรวจติดตามอย่างสม่ำเสมอโดย: ก) การตรวจ นับเม็ดเลือดครบถ้วนบ่อยครั้งและเมื่อจำเป็นให้ตรวจไขกระดูกเพื่อตรวจหาความคืบหน้าของความผิดปกติไปสู่ ​​MDS หรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวมากขึ้นข)การประเมินทางคลินิกของการทำงานของระบบทางเดินหายใจและเมื่อจำเป็นให้ทดสอบการทำงานของปอดเพื่อตรวจหาความเสื่อมของการทำงานของปอด และค)การวิเคราะห์การประเมินทางคลินิกเพื่อกำหนดความไวต่อการติดเชื้อ การก่อตัวของเนื้องอก และการทำงานที่แย่ลงของอวัยวะอื่นๆ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 19 ] [ 15 ] [ 29 ] [ 30 ]}

ปัจจุบันผู้เชี่ยวชาญหลายรายแนะนำให้รักษาภาวะขาด GATA2 ด้วย วิธีการเตรียมร่างกายแบบทำลาย ไขกระดูก ในระดับปานกลางแต่ไม่รุนแรงที่สุด เพื่อกำจัดเซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์บรรพบุรุษของไขกระดูกเดิม ตามด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดเพื่อเติมเต็มไขกระดูกด้วยเซลล์ต้นกำเนิดที่มี GATA2 เพียงพอ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 19 ] [ 15 ] [ 30 ] [ 29 ]}การใช้วิธีนี้ควรเป็นการป้องกันล่วงหน้าและเกิดขึ้นก่อนที่จะเกิดภาวะไขกระดูกมีเซลล์มากเกินไป หรือไขกระดูกหรือเลือดมีเซลล์บรรพบุรุษ มากเกินไป (เช่น เซลล์บลาสท์ >2% ถึง 5%) การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มักตามมาด้วยการเปลี่ยนโรคไปเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว^{[ 10 ] [ 19 ]}วิธีการรักษานี้ควรทำก่อนที่จะเกิดการติดเชื้อในระบบอย่างรุนแรง เนื้องอก หรือการทำงานของปอดเสื่อมลง แม้ว่าการรักษาแบบนี้จะใช้เวลาถึง 3.5 ปีจึงจะฟื้นฟูการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันให้ดีขึ้นได้อย่างสมบูรณ์ แต่ก็ช่วยลดความเสี่ยงต่อการติดเชื้อและการเกิดเนื้องอกที่เกิดจากการติดเชื้อได้อย่างมีนัยสำคัญ^{[ 19 ]}การรักษานี้ยังช่วยปรับปรุงหรือทำให้การทำงานของปอดกลับสู่ภาวะปกติในกรณีของโรคโปรตีนในถุงลมปอดและความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงปอด และอาจหยุดยั้งการลุกลามหรือปรับปรุงการทำงานของอวัยวะอื่นๆ ที่ได้รับบาดเจ็บโดยตรงจากการขาด GATA2 ^{[ 19 ] [ 15 ] [ 9 ]}