จุดสิ้นสุดทางใต้ของ I-5 อยู่ที่ชายแดนเม็กซิโกณด่านตรวจคนเข้าเมืองซานยิซิโดซึ่งเป็นด่านชายแดนทางบกที่พลุกพล่านที่สุดในซีกโลกตะวันตก ด่านนี้มีรถยนต์เฉลี่ยวันละ 70,000 คัน และคนเดินเท้า 20,000 คน ข้ามพรมแดนขึ้นเหนือ และเชื่อมต่อกับทางหลวงหมายเลข 1 ของเม็กซิโกใน เมือง ติฮัวนา [ ^{4 ] ทางด่วน}แยกออกเป็นสองสายใน ย่าน ซานยิซิโดของซานดิเอโกโดย I-5 เดินทางไปทางตะวันตกเฉียงเหนือผ่านชูลาวิสตาและเนชั่นแนลซิตี้บนทางด่วนจอห์น เจ. มอนต์โกเมอรี และI-805ให้บริการย่านทางตะวันออก^{[ 5 ]} I-5 เลียบชายฝั่งอ่าวซานดิเอโกและตัดกับทางหลวงหมายเลข15 (ซึ่งเป็นส่วนต่อขยายของI-15 ) ใกล้กับสถานีทหารเรือซานดิเอโกจากนั้นทางด่วนจะวิ่งอ้อมใจกลางเมืองซานดิเอโกและสนามบินนานาชาติซานดิเอโกก่อนที่จะไปบรรจบกับI- 8 ^{[ 6 ]} 

ทางหลวงหมายเลข I-5 ตัดผ่าน วิทยาเขต ของมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานดิเอโกโดยเชื่อมต่อกับทางหลวงหมายเลข I-805 ในบริเวณใกล้เคียง และเลียบชายฝั่งแปซิฟิกผ่านชานเมืองทางเหนือของซานดิเอโก ระหว่างโอเชียนไซด์และซานเคลเมนเต ทางหลวงซานดิเอโก ช่วง18 ไมล์ (29 กม.)ผ่านฐานทัพนาวิกโยธินแคมป์เพนเดิลตันก่อนเข้าสู่ออเรนจ์เคาน์ตี ที่ดานาพอยต์ ทางหลวง หมายเลข I-5 จะเลี้ยวเข้าสู่แผ่นดินและมุ่งหน้าไปทางเหนือผ่านมิชชั่นวิเอโฮไปยังทาง แยก เอลโตโรวายในเออร์ไวน์ซึ่ง ทางหลวง หมายเลข I-405แยกออกเป็นสองสายและใช้ชื่อทางหลวงซานดิเอโก^{[ 5 ]} ทางหลวงหมายเลข I-5 ยังคงมุ่งหน้าไปทางตะวันตกเฉียงเหนือในชื่อ ทางหลวง ซานตาอานาผ่านชานเมืองหลายแห่งของออเรนจ์เคาน์ตีและลอสแอนเจลิสเคาน์ตีและผ่านใกล้ดิสนีย์แลนด์ในอนาไฮม์ [ ^{7 ] ทางหลวง}ตัดกับทางหลวงหมายเลขI-605ในดาวนีย์และ ทางหลวง หมายเลข I-710ในคอมเมิร์ ซ ก่อนถึงเมืองลอสแอนเจลิส^{[ 6 ]}ชาวแคลิฟอร์เนียตอนใต้มักเรียก I-5 ว่า "the 5" หรือเรียกเป็นทางด่วนซานตาอานาในพื้นที่ลอสแอนเจลิส^{[ 8 ] [ 9 ]} 

ที่ทางแยก East Los Angelesใกล้กับใจกลางเมืองลอสแอนเจลิสทางหลวง I-5 ตัดกับทางหลวงUS  101และเริ่มใช้เส้นทางร่วมกับ ทางหลวง I-10ในระยะสั้นๆ บนทางหลวงGolden State Freeway [ ^{5 ] ทางหลวง}แยกออกจากI-10และเลี้ยวไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือเพื่อเลียบแม่น้ำลอสแอนเจลิ ส ผ่านเกลนเดลและเข้าสู่เบอร์แบงก์จากนั้น I-5 ก็ออกจากแม่น้ำและเดินทางข้ามหุบเขาซานเฟอร์นันโดต่อมาข้าม ช่องเขา Newhallผ่านเทือกเขา Santa Susanaเพื่อไปยังหุบเขา Santa Clarita ทางแยก Newhall Passกับทางหลวงหมายเลข 14 ของรัฐ มีความโดดเด่นตรงที่มีเลนแยกสำหรับรถบรรทุก ทางหลวงผ่านเมืองSanta Claritaและขึ้นไปยังเทือกเขา Sierra Pelonaซึ่งเลนขาขึ้นและขาลงแยกออกจากกันและข้ามไปด้านข้างเป็นระยะทางประมาณ5 ไมล์ (8.0 กม.)การขึ้นทางเหนือมีทางลาดชัน ต่อเนื่อง 5 เปอร์เซ็นต์เป็นระยะทาง5 ไมล์ (8.0 กม. ) ^{[ 10 ]}หลังจากผ่านทะเลสาบพีระมิด แล้ว ทางหลวงหมายเลข I-5 จะเลี้ยวหลายครั้งขณะที่วิ่งผ่านหุบเขาแคบๆ หลายแห่งเพื่อไปยังจุดที่สูงเป็นอันดับสองของเส้นทางทั้งหมด นั่นคือช่องเขาเทจอน (ระดับความสูง4,144 ฟุต หรือ 1,263 เมตร ) ในเทือกเขาเทฮาชาปี^{[ 6 ] [ 10 ]}     

จากนั้นทางด่วนจะตัดผ่านหุบเขาเกรปไวน์ ที่แคบ และลงไปเป็น ระยะทาง 12 ไมล์ (19 กม.)สู่หุบเขาซานโฮาคิ น ^{[ 11 ]}ที่วีลเลอร์ริดจ์ใกล้กับปลายด้านใต้ของหุบเขา ทางหลวง หมายเลข 99 ของรัฐจะแยกออกจากทางด่วนเพื่อให้บริการเมืองเบเคอร์สฟิลด์และเมืองสำคัญอื่นๆ ในหุบเขากลางในขณะที่ I-5 ยังคงอยู่ทางทิศตะวันตก ปัจจุบันมีชื่อว่าทางด่วนเวสต์ไซด์^{[ 5 ]} I-5 เดินทางไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือตามขอบของหุบเขากลางผ่านพื้นที่เกษตรกรรมและหลีกเลี่ยงพื้นที่ที่มีประชากรหนาแน่น ทางด่วนเชื่อมต่อกับเมืองหลักหลายแห่งในหุบเขา รวมถึงเฟรสโน เมอ ร์เซดและโมเดสโตโดยทางหลวงอื่นๆ^{[ 6 ]}  

ใกล้กับเทรซี่ ทางหลวง I -580แยกออกจาก I-5 เพื่อเชื่อมต่อกับพื้นที่อ่าวซานฟรานซิสโกเป็น ครั้งแรก ทางหลวง I-205ทางตะวันออกเฉียงเหนือของเทรซี่ยังเชื่อมต่อกับ I-580 ด้วย ทางหลวงสายนี้วิ่งไปทางเหนือผ่านสต็อกตันไปยังแซคราเมนโตโดยเลียบแม่น้ำแซคราเมนโตผ่านชานเมืองทางใต้และเลียบขอบใจกลางเมือง ทางหลวงI -5 ตัดกับทางหลวงข้ามทวีปสองสายในพื้นที่แซคราเมนโต ได้แก่US  50 (และI-305 ที่ไม่มีป้ายบอกทาง ) ทางใต้ของใจกลางเมือง และI-80ในชานเมืองทางเหนือ หลังจากวิ่งร่วมกับทางหลวงหมายเลข 99 ที่ไม่มีป้ายบอกทางในแซคราเมนโตตอนเหนือ ทางหลวงจะเลี้ยวไปทางตะวันตกเพื่อผ่านสนามบินของเมืองและกลับมาวิ่งไปทางตะวันตกเฉียงเหนืออีกครั้งที่ วูด แลนด์จากนั้นจะตัดกับI-505ซึ่งเป็นเส้นทางเชื่อมต่อกับพื้นที่อ่าวอีกเส้นหนึ่ง ใกล้กับดันนิแกน^{[ 6 ]}

ทางหลวงยังคงมุ่งหน้าไปทางเหนือตามขอบด้านตะวันตกของหุบเขาแซคราเมนโตผ่านพื้นที่เกษตรกรรมและเมืองเล็กๆ หลายแห่งก่อนจะถึงปลายหุบเขาที่เรดบลัฟฟ์ จากนั้น I-5 จะตัดผ่านภูมิประเทศที่ขรุขระของ เทือกเขา ชาสต้าแคส เคด ผ่านเมืองเรดดิงและข้ามทะเลสาบชาสต้าก่อนที่จะเริ่มไต่ขึ้นไปยังภูเขาชาสต้าทางหลวงเลียบแม่น้ำแซคราเมนโตขึ้นไปทางลาดด้านตะวันตกเฉียงใต้ของภูเขาและเลี้ยวไปทางตะวันตกเฉียงเหนือเพื่อไปยังเมืองวีดซึ่งเป็นจุดที่ตัดกับ ทางหลวง หมายเลข 97 ของสหรัฐฯ ซึ่งเป็นทางหลวงสายหลักที่ให้บริการใน ภูมิภาค อินแลนด์นอร์ทเวสต์ I-5 ยังคงผ่านเมืองเยเรกาในหุบเขาชาสต้าและเลียบแม่น้ำคลามัธเข้าไปในเทือกเขาซิสคิยูซึ่งเป็นจุดที่ข้ามไปยังรัฐโอเรกอน^{[ 6 ]}

ทางหลวงหมายเลข I-5 เข้าสู่รัฐโอเรกอนใกล้กับยอดเขาซิสคิยูซึ่งตั้งอยู่ที่ระดับ ความ สูง 4,310 ฟุต (1,310 เมตร)และเป็นจุดที่สูงที่สุดบนทางหลวง^{[ 12 ] [ 13 ]}จากยอดเขา ทางหลวงหมายเลข I-5 จะลดระดับลง2,300 ฟุต (700 เมตร)ในระยะ ทาง 6 ไมล์ (9.7 กิโลเมตร)ด้วยความลาดชัน 6 เปอร์เซ็นต์ เพื่อไปยังหุบเขาร็อก [ ^{14 ] ทางหลวง}สายนี้ผ่านเมืองแอชแลนด์และเมดฟอร์ดโดยวิ่งขนานไปกับทางหลวงหมายเลข 99 ของรัฐโอเรกอนและเลี้ยวไปทางทิศตะวันตกเพื่อเลียบแม่น้ำร็อกไปยัง เมือง แกรนท์สพาสซึ่งตัดกับทางหลวงหมายเลข 199 ของสหรัฐอเมริกาจากนั้นทางหลวงหมายเลข I-5 จะเลี้ยวไปทางทิศเหนือและข้ามช่องเขาหลายแห่งในเทือกเขาคลามัธเพื่อไปยังหุบเขาอัมป์ควา ซึ่งจะเลียบแม่น้ำเซาท์อัมป์ควาไปยังเมืองโรสเบิร์ก^{[ 6 ] [ 15 ]}     

ทางหลวงสายนี้เข้าสู่หุบเขา Willametteใกล้กับCottage Groveและเป็นเส้นแบ่งเขตระหว่างเมืองEugeneและSpringfieldหลังจากข้ามแม่น้ำ Willametteแล้ว I-5 จะตัดกับทางหลวง Oregon Route 126ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของI-105และทางหลวง Oregon Route 569โดยทางหลวงทั้งสองสายนี้เชื่อมต่อกับ Eugene และ Springfield จากนั้น I-5 จะมุ่งหน้าไปทางทิศเหนือผ่านพื้นที่เกษตรกรรมทางฝั่งตะวันออกของแม่น้ำ Willamette ผ่านทางแยกกับUS  20ในAlbanyและตัดผ่านSalem ทางตะวันออกใกล้ กับบริเวณอาคารรัฐสภา^{[ 15 ]}ทางหลวง สาย นี้เชื่อมต่อกับใจกลางเมือง Salem โดยทางหลวง Oregon Route 22และSalem Parkwayซึ่งเชื่อมต่อกับ I-5 เมื่อทางหลวงตัดผ่านเส้นละติจูด^ที่ 45 ใกล้กับKeizer [ ^{6 ] [ 16 ]}

จาก Salem ทางหลวง I-5 เลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือและผ่านWoodburnก่อนที่จะข้ามแม่น้ำ Willamette บนสะพาน BooneในWilsonvilleทางตอนใต้สุดของเขตมหานคร Portlandทางหลวงสายนี้วิ่งผ่านชานเมืองทางใต้ของPortlandตัดกับI-205ในTualatinและทางหลวง Oregon Route 217ในTigardก่อนที่จะเข้าสู่ตัวเมือง จากนั้น I-5 จะเลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือเพื่อวิ่งไปตามBarbur Boulevard (ส่วนหนึ่งของ Route  99W) และผ่านโค้ง Terwilligerทางหลวงยังคงวิ่งไปทางเหนือผ่าน ย่าน South Waterfrontลอดใต้Portland Aerial Tramและทางเข้าด้านตะวันตกของสะพาน Ross Island (ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ US  26 ) ก่อนที่จะถึงจุดเชื่อมต่อกับI- 405 ^{[ 6 ] [ 15 ]}

ทางหลวง I-5 และ I-405 เป็นวงรอบใจกลางเมืองพอร์ตแลนด์ อย่างสมบูรณ์ โดย I-5 ข้ามแม่น้ำวิลลาเมตต์บนสะพานมาร์ควัมเพื่อวิ่งเลียบฝั่งตะวันออกของแม่น้ำ ทางหลวงสายนี้มีจุดเชื่อมต่อกับสะพานสำคัญหลายแห่งที่ข้ามแม่น้ำวิลลาเมตต์ รวมถึงจุดสิ้นสุดทางตะวันตกของI-84ใกล้กับศูนย์การประชุมโอเรกอนจากจุดเชื่อมต่อกับ I-84 ไปจนถึงจุดเชื่อมต่อที่สองกับ I-405 ใกล้กับสะพานฟรีมอนต์ I-5 จะวิ่งคู่ขนานกับUS  30ซึ่งวิ่งไปทางตะวันตกสู่แอสตอเรีย [ ^{15 ] ผ่าน}ทางเหนือของพอร์ตแลนด์ทางหลวงจะวิ่งอยู่ใต้ระดับถนนจนกระทั่งข้ามคลองโคลัมเบียเพื่อตัดผ่านเดลต้าพาร์ค I -5ยังคงวิ่งข้ามเกาะเฮย์เดนไปยังสะพานอินเตอร์สเตท ซึ่ง เป็นสะพานยกแนวตั้งคู่หนึ่งที่พาทางหลวงข้ามแม่น้ำโคลัมเบียเข้าสู่รัฐวอชิงตัน^{[ 6 ] [ 17 ]}

ทางหลวงเข้าสู่แวนคูเวอร์ที่ปลายด้านเหนือของสะพาน Interstate Bridge และตัดกับทางหลวงหมายเลข 14 ของรัฐวอชิงตันใกล้กับแหล่งประวัติศาสตร์แห่งชาติฟอร์ตแวนคูเวอร์ ทันที ทางหลวงสายนี้ผ่านใกล้ใจกลางเมืองแวนคูเวอร์และมุ่งหน้าไปทางเหนือผ่านชานเมืองก่อนที่จะกลับมาบรรจบกับ I-205 ที่Salmon Creek I-5 เดินทางไปทางเหนือเลียบแม่น้ำโคลัมเบียไปยังKelsoและLongviewซึ่งจะเปลี่ยนไปเลียบแม่น้ำ Cowlitzระหว่างWillapa Hillsและเชิงเขา Cascade จากนั้นทางหลวงจะเลี้ยวไปทางตะวันตกเฉียงเหนือเพื่อผ่านทุ่งหญ้าและเมืองChehalisและCentralia ^ที่ อยู่ติดกัน โดยใช้เส้นทางร่วมกับUS  12 ^{[ 6} ] ^{[ 18 ]}

ทางหลวง หมายเลข I-5 มุ่งหน้าไปทางเหนือจนถึงจุดตัดกับทางหลวงหมายเลขUS  101ในเมืองทัมวอเตอร์ใกล้กับเมืองโอลิมเปียและบริเวณอาคารรัฐสภาทางหลวงสายนี้เลียบไปทางด้านตะวันออกเฉียงใต้ของใจกลางเมืองโอลิมเปีย แล้วเลี้ยวไปทางตะวันออกเพื่อข้ามฐานทัพร่วมลูอิส-แมคคอร์ด (เดิมคือฟอร์ตลูอิสและฐานทัพอากาศแมคคอร์ด ) จากนั้นทางหลวงหมายเลข I-5 จะเลี้ยวไปทางเหนือเพื่อเข้า สู่เมือง ทาโคมาแต่จะโค้งไปทางตะวันออกเพื่อตัดกับทางหลวงหมายเลขI-705ซึ่งเป็นทางแยกสั้นๆ เข้าสู่ ใจกลาง เมืองทาโคมา ทางหลวงสายนี้จะเลี้ยวไปทางเหนืออีกครั้งหลังจากออกจากเมืองทาโคมาและท่าเรือใกล้เคียงใกล้กับ เมืองไฟ ฟ์เพื่อผ่านชานเมืองทางใต้ของเคาน์ตีคิง ทางหลวงหมายเลข I-5 ตัดกับทางเลี่ยง เมืองซีแอตเติลทางตะวันออกคือ ทางหลวง หมายเลข I-405ในเมืองทูควิลาใกล้กับสนามบินนานาชาติซีแอตเติล-ทาโคมา^{[ 18 ]}

ทางหลวงหมายเลข I-5 โดยทั่วไปจะ เลียบแม่น้ำ กรีนและดูวามิชเข้าสู่ซีแอตเติล ผ่านสนามบินโบอิ้งฟิลด์และย่านอุตสาหกรรมทางหลวงหมายเลข I-5 ตัด กับทางหลวงหมายเลข I-90ใกล้กับไชน่าทาวน์-ย่านนานาชาติ ของ ซีแอตเติลทางด้านใต้ของ ใจกลางเมืองซีแอตเติล ทางหลวงจะเลี้ยวไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือและตัดผ่านใจกลางเมืองซีแอตเติลเป็นร่องลึก โดยบางส่วนถูกปกคลุมด้วยสวนสาธารณะฟรีเวย์และศูนย์การประชุมแห่งรัฐวอชิงตัน^{[ 19 ]}จากนั้นจะเลี้ยวไปทางทิศเหนือเพื่อตัดกับทางหลวงหมายเลข 520 ของรัฐวอชิงตันใกล้กับอีสต์เลคและข้ามสะพานคลองเรือเหนืออ่าวพอร์เท จ ซึ่งอยู่ระหว่างทะเลสาบยูเนียนและทะเลสาบวอชิงตันทางหลวงหมายเลข I-5 ยังคงวิ่งผ่านทางตอนเหนือของซีแอตเติล ผ่านย่านมหาวิทยาลัยใกล้กับ วิทยาเขต ของมหาวิทยาลัยวอชิงตันและทะเลสาบกรีนก่อนออกจากเมือง^{[ 18 ]}ส่วนระหว่างใจกลางเมืองซีแอตเติลและนอร์ทเกตมีเลนด่วนแบบกลับทิศทางได้ซึ่งเพิ่มความจุพิเศษในทิศทางการเดินทางที่มีปริมาณสูงสุด^{[ 20 ]}

ทางหลวงหมายเลขI-5 วิ่งผ่านชานเมืองทางเหนือของซีแอตเติลและเลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือในลินน์วูดซึ่งเชื่อมต่อกับทางหลวงหมายเลข I-405 อีกครั้ง ซึ่งให้บริการใน ภูมิภาค อีสต์ไซด์ ทางหลวง สายนี้วิ่งไปทางเหนือผ่าน เอเวอเร็ตต์เลียบใจกลางเมืองและตัดกับทางหลวงหมายเลข US  2และออกจากเขตมหานครซีแอตเติลไปยังหุบเขาสกาจิต ในชนบท ทางหลวง หมายเลข I-5 ลงสู่หุบเขาและวิ่งผ่านเมาท์เวอร์นอนและเบอร์ลิงตันก่อนที่จะขึ้นสู่เทือกเขาชัคคานุตซึ่งเลี้ยวไปทางตะวันตกสู่เบลลิงแฮมเบย์ (ส่วนหนึ่งของทะเลซาลิช ) ทางหลวงสายนี้วิ่งรอบใจกลางเมืองเบลลิงแฮมและเลี้ยวไปทางตะวันตกเฉียงเหนือเพื่อวิ่งต่อไปข้ามที่ราบลุ่มเฟรเซอร์ ในชนบท ทางหลวง หมายเลข I-5 สิ้นสุดที่ด่านชายแดนพีซอาร์ชบนพรมแดนแคนาดาติดกับอนุสาวรีย์ชื่อเดียวกันในเบลนทางหลวงสายนี้กลายเป็นทางหลวงหมายเลข 99 ของบริติชโคลัมเบียซึ่งวิ่งต่อไปทางตะวันตกเฉียงเหนือไปยังแวนคูเวอร์^{[ 18 ]}