โปรตีนผิดปกติ
คราบโปรตีน อะบีตา (สีน้ำตาล) ในเปลือกสมองของบุคคลที่เสียชีวิตด้วยโรคอัลไซเมอร์; ย้อมสี นิสเซิล (สีน้ำเงิน) เลนส์กล้องจุลทัศน์กำลังขยาย 10 เท่า; แถบมาตราส่วน = 100 ไมครอน (0.1 มม.)

โรคโปรตีนโนพาธี ( proteinopathy ) หรือโรคความผิดปกติของโครงสร้างโปรตีนหรือโรคโปรตีนพับตัวผิดปกติคือกลุ่มโรคที่โปรตีนบางชนิดพับตัวผิดปกติโปรตีนที่มีโครงสร้างผิดปกติจะรบกวนการทำงาน^ของเซลล์ใน เนื้อเยื่อและอวัยวะ^{[ 1 ]} [ ^{2 ]}

บ่อยครั้งที่โปรตีนไม่สามารถพับตัวเป็นโครงสร้างปกติได้ ในสภาวะที่พับตัวผิดปกตินี้ โปรตีนอาจกลายเป็นพิษได้ในบางลักษณะ ( การเพิ่มขึ้นของฟังก์ชันที่เป็น พิษ ) หรืออาจสูญเสียฟังก์ชันปกติไป^{[ 3 ]} โรคที่เกิดจากโปรตีนผิดปกติ ได้แก่โรค Creutzfeldt–Jakob (และรูปแบบที่เกี่ยวข้องกับโรควัวบ้า ) และโรคพรีออน อื่นๆ โรคอัลไซเมอร์โรคพาร์กินสัน โรคอะไมลอย โดซิ ส โรคระบบประสาท เสื่อมหลายระบบและความผิดปกติอื่นๆ อีกมากมาย^{[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}คำว่าproteopathyได้รับการเสนอครั้งแรกในปี 2000 โดยLary Walkerและ Harry LeVine ^{[ 1 ]}

แนวคิดของโปรตีโอพาธีสามารถสืบย้อนต้นกำเนิดไปถึงกลางศตวรรษที่ 19 เมื่อปี พ.ศ. 2497 รูดอล์ฟ วิร์โชว์ได้บัญญัติศัพท์คำว่าอะไมลอยด์ ("คล้ายแป้ง") เพื่ออธิบายสารในคอร์ปอรา อะไมลาเซีย ในสมอง ซึ่งแสดงปฏิกิริยาทางเคมีที่คล้ายกับเซลลูโลสในปี พ.ศ. 2492 ฟรีดไรช์และเคคูเลได้แสดงให้เห็นว่า แทนที่จะประกอบด้วยเซลลูโลส "อะไมลอยด์" นั้นอุดมไปด้วยโปรตีน^{[ 9 ]}การวิจัยในภายหลังแสดงให้เห็นว่าโปรตีนหลายชนิดสามารถก่อตัวเป็นอะไมลอยด์ได้ และอะไมลอยด์ทั้งหมดแสดงการหักเหของแสงในแสงโพลาไรซ์ แบบไขว้ หลังจากย้อมด้วยสีย้อมคองโกเรดรวมถึงโครงสร้างอัลตราสตรักเจอร์แบบเส้นใย เมื่อมองด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน^{[ 9 ]} อย่างไรก็ตาม รอยโรคโปรตีนบางชนิดขาดการหักเหของแสงและมีเส้นใยอะไมลอยด์แบบคลาสสิกเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย เช่น การสะสมของโปรตีนอะไมลอยด์เบต้า (Aβ) ในสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์^{[ 10 ]} นอกจากนี้ ยังมีหลักฐานปรากฏว่าโปรตีนกลุ่มเล็กๆ ที่ไม่มีเส้นใยซึ่งเรียกว่าโอลิโกเมอร์นั้นเป็นพิษต่อเซลล์ของอวัยวะที่ได้รับผลกระทบ และโปรตีนอะไมลอยด์ในรูปแบบเส้นใยอาจไม่เป็นอันตรายมากนัก^{[ 11 ] [ 12 ]}

ในโรคโปรตีนผิดปกติส่วนใหญ่ หากไม่ใช่ทั้งหมด การเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างการพับแบบสามมิติจะเพิ่มแนวโน้มที่โปรตีนเฉพาะจะจับกับตัวเอง^{[ 5 ]} ในรูปแบบที่รวมตัวกันนี้ โปรตีนจะต้านทานต่อการกำจัดและอาจรบกวนความสามารถปกติของอวัยวะที่ได้รับผลกระทบ ในบางกรณี การพับตัวผิดปกติของโปรตีนส่งผลให้สูญเสียการทำงานตามปกติ ตัวอย่างเช่น โรคซิสติกไฟโบรซิสเกิดจาก โปรตีน ควบคุมการนำไฟฟ้าผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ซิสติกไฟโบรซิส (CFTR) ที่บกพร่อง ^{[ 3 ]}และในโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงเอแอลเอส/โรคความเสื่อมของสมองส่วนหน้าและส่วนขมับ (FTLD) โปรตีนควบคุมยีนบางชนิดจะรวมตัวกันอย่างไม่เหมาะสมในไซโตพลาสซึม และด้วยเหตุนี้จึงไม่สามารถทำงานตามปกติภายในนิวเคลียสได้^{[ 13 ] [ 14 ]}

เนื่องจากโปรตีนมีลักษณะโครงสร้างร่วมกันที่เรียกว่า โครงสร้างหลักของ พอลิเปปไทด์ โปรตีนทั้งหมดจึงมีศักยภาพที่จะพับตัวผิดรูปได้ในบางสถานการณ์^{[ 15 ]} อย่างไรก็ตาม มีโปรตีนเพียงจำนวนน้อยเท่านั้นที่เชื่อมโยงกับโรคที่เกิดจากโปรตีน ซึ่งอาจเป็นเพราะลักษณะเฉพาะทางโครงสร้างของโปรตีนที่เปราะบาง ตัวอย่างเช่น โปรตีนที่ปกติแล้วไม่ได้พับตัวหรือมีความไม่เสถียรในรูปของโมโนเมอร์ (นั่นคือ โมเลกุลโปรตีนเดี่ยวที่ไม่จับกับสิ่งอื่น) มีแนวโน้มที่จะพับตัวผิดรูปเป็นโครงสร้างที่ผิดปกติได้มากกว่า^{[ 5 ] [ 15 ] [ 16 ]} ในเกือบทุกกรณี โครงสร้างโมเลกุลที่ก่อให้เกิดโรคเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของ โครงสร้างทุติยภูมิแบบ เบต้าชีทของโปรตีน^{[ 5 ] [ 15 ] [ 17 ] [ 18 ]}

โปรตีนที่ผิดปกติในโรคโปรตีนบางชนิดได้รับการแสดงให้เห็นว่าพับตัวเป็นรูปร่างสามมิติหลายแบบ โครงสร้างโปรตีนที่แตกต่างกันเหล่านี้ถูกกำหนดโดยคุณสมบัติทางพยาธิวิทยา ชีวเคมี และโครงสร้างที่แตกต่างกัน^{[ 19 ]} พวกมันได้รับการศึกษาอย่างละเอียดที่สุดเกี่ยวกับโรคพรีออนและถูกเรียกว่าสายพันธุ์โปรตีน^{[ 20 ] [ 21 ]}

ความน่าจะเป็นที่โปรตีนจะพัฒนาเพิ่มขึ้นจากปัจจัยเสี่ยง บางประการ ที่ส่งเสริมการประกอบตัวเองของโปรตีน ปัจจัยเหล่านี้ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงที่ไม่เสถียรใน ลำดับ กรดอะมิโน หลัก ของโปรตีนการดัดแปลงหลังการแปล (เช่นไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชัน ) การเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิหรือpHการเพิ่มขึ้นของการผลิตโปรตีน หรือการลดลงของการกำจัดโปรตีน^{[ 1 ] [ 5 ] [ 15 ]} อายุที่มากขึ้นเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญ^{[ 1 ]}เช่นเดียวกับการบาดเจ็บที่สมอง^{[ 22 ] [ 23 ]} ในสมองที่แก่ชรา โปรตีนผิดปกติหลายชนิดสามารถเกิดขึ้นร่วมกันได้^{[ 24 ]} ตัวอย่างเช่น นอกเหนือจากโรคเทาโอพาธีและอะไมลอยโดซิส Aβ (ซึ่งเกิดขึ้นร่วมกันเป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาที่สำคัญของโรคอัลไซเมอร์) ผู้ป่วยอัลไซเมอร์จำนวนมากยังมีโรคซินูคลีน โอพาธี ( ร่างกายลีวี ) ร่วมด้วยในสมอง^{[ 25 ]}

มีการตั้งสมมติฐานว่าชาเปอโรนและโคชาเปอโรน (โปรตีนที่ช่วยในการพับโปรตีน ) อาจต่อต้านความเป็นพิษของโปรตีนในระหว่างการแก่ชราและในโรคที่เกิดจากการพับโปรตีนผิดปกติ เพื่อรักษาสภาวะสมดุลของโปรตีน^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

โปรตีนบางชนิดสามารถถูกชักนำให้เกิดการประกอบตัวที่ผิดปกติได้โดยการสัมผัสกับโปรตีนชนิดเดียวกัน (หรือคล้ายกัน) ที่พับตัวเป็นโครงสร้างที่ก่อให้เกิดโรค ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่า 'การหว่านเมล็ด' หรือ 'การสร้างแม่แบบที่อนุญาต' ^{[ 29 ] [ 30 ]} ด้วยวิธีนี้ สภาวะของโรคสามารถเกิดขึ้นได้ในโฮสต์ ที่อ่อนแอ โดยการนำสารสกัดจากเนื้อเยื่อที่เป็นโรคจากผู้บริจาคที่ได้รับผลกระทบเข้ามา รูปแบบที่รู้จักกันดีที่สุดของโปรตีโอพาธีที่ชักนำได้คือโรคพรีออน [ ^{31 ] ซึ่งสามารถถ่ายทอด ได้}โดยการสัมผัสสิ่งมีชีวิตที่เป็นโฮสต์กับโปรตีนพรีออนบริสุทธิ์ในโครงสร้างที่ก่อให้เกิดโรค^{[ 32 ] [ 33 ]}

ขณะนี้มีหลักฐานว่าโรคโปรตีนผิดปกติชนิดอื่น ๆ สามารถเกิดขึ้นได้จากกลไกที่คล้ายคลึงกัน รวมถึง^{โรค อะไมลอยโดซิ ส} ชนิด Aβ , โรค อะไมลอยโดซิสชนิด A (AA), และโรคอะไมลอยโดซิสชนิดอะโพลิโปโปรตีน AII [ ^{30 ] [ 34 ] โรค}เทา โอพาธี ^{[ 35 ] โรคซินูคลีนโอพาธี [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}และการรวมตัวของซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเทส -1 (SOD1) ^{[ 40 ] [ 41 ]}โพลีกลูตามีน^{[ 42 ] [ 43 ]}และโปรตีนที่จับกับดีเอ็นเอ TAR-43 ( TDP-43 ) ^{[ 44 ]}

ในทุกกรณีเหล่านี้ รูปแบบที่ผิดปกติของโปรตีนเองดูเหมือนจะเป็นตัวก่อโรค ในบางกรณี การสะสมของโปรตีนชนิดหนึ่งสามารถกระตุ้นได้จากการทดลองโดยการรวมตัวกันของโปรตีนชนิดอื่นที่มีโครงสร้าง β-sheet มาก อาจเป็นเพราะความสมบูรณ์เชิงโครงสร้างของโมเลกุลโปรตีน ตัวอย่างเช่น โรคอะไมลอยด์ AA สามารถกระตุ้นได้ในหนูโดยโมเลกุลขนาด ใหญ่ที่หลากหลาย เช่น ไหม อะไมลอยด์ Sup35 จากยีสต์และเส้นใย curliจากแบคทีเรียEscherichia coli ^{[ 45 ]} โรค อะ ไมลอยด์ AII สามารถกระตุ้นได้ในหนู โดยเส้นใยอะไมลอยด์ที่มี β-sheet มากหลายชนิด^{[ 46 ]}และโรคเทาโอพาธีในสมองสามารถกระตุ้นได้โดยสารสกัดจากสมองที่มี Aβ ที่รวมตัวกันมาก^{[ 47 ]} นอกจากนี้ยังมีหลักฐานเชิงทดลองสำหรับการแพร่กระจายข้ามระหว่างโปรตีนพรีออนและ Aβ ^{[ 48 ]} โดยทั่วไปแล้ว การเพาะเมล็ดแบบต่างชนิดกันจะมีประสิทธิภาพน้อยกว่าการเพาะเมล็ดโดยใช้โปรตีนชนิดเดียวกันในรูปแบบที่เสียหาย

การพัฒนาวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับโรคโปรตีนผิดปกติหลายชนิดเป็นเรื่องท้าทาย^{[ 75 ] [ 76 ]}เนื่องจากโรคโปรตีนผิดปกติมักเกี่ยวข้องกับโปรตีนที่แตกต่างกันซึ่งเกิดขึ้นจากแหล่งที่มาต่างกัน กลยุทธ์การรักษาจึงต้องปรับแต่งให้เหมาะสมกับแต่ละโรค อย่างไรก็ตาม แนวทางการรักษาทั่วไป ได้แก่ การรักษาการทำงานของอวัยวะที่ได้รับผลกระทบ การลดการก่อตัวของโปรตีนที่ก่อให้เกิดโรค การป้องกันไม่ให้โปรตีนพับตัวผิดรูปและ/หรือรวมตัวกัน หรือการส่งเสริมการกำจัดโปรตีนเหล่านั้น^{[ 77 ] [ 75 ] [ 78 ]}ตัวอย่างเช่น ในโรคอัลไซเมอร์ นักวิจัยกำลังหาวิธีลดการผลิตโปรตีน Aβ ที่เกี่ยวข้องกับโรคโดยการยับยั้งเอนไซม์ที่ปลดปล่อยโปรตีน Aβ ออกจากโปรตีนต้นกำเนิด^{[ 76 ]}กลยุทธ์อีกอย่างหนึ่งคือการใช้แอนติบอดี เพื่อทำให้โปรตีนเฉพาะเป็นกลางโดย การสร้างภูมิคุ้มกัน แบบแอคที ฟหรือพาสซีฟ[ ^{79 ] ใน}โรคโปรตีนผิดปกติบางชนิด การยับยั้งผลกระทบที่เป็นพิษของโปรตีนโอลิโกเมอร์อาจเป็นประโยชน์^{[ 80 ]}

ตัวอย่างเช่น โรคอะไมลอยโดซิสชนิดอะไมลอยด์เอ (AA) สามารถลดลงได้โดยการรักษา ภาวะ อักเสบที่เพิ่มปริมาณโปรตีนในเลือด (เรียกว่าซีรั่มอะไมลอยด์เอ หรือ SAA) ^{[ 75 ]}ในโรคอะไมลอยโดซิสชนิดอิมมูโนโกลบูลินไลท์เชน (AL amyloidosis) สามารถใช้ เคมีบำบัดเพื่อลดจำนวนเซลล์เม็ดเลือดที่สร้างโปรตีนไลท์เชนซึ่งก่อตัวเป็นอะไมลอยด์ในอวัยวะต่างๆ ของร่างกาย^{[ 81 ]} โรคอะไมลอยโดซิสชนิด ทรานส์ไทเรติน (TTR) (ATTR) เกิดจากการสะสมของ TTR ที่พับตัวผิดรูปในอวัยวะหลายส่วน^{[ 82 ]}เนื่องจาก TTR ส่วนใหญ่ผลิตในตับโรคอะไมลอยโดซิสชนิด TTR จึงสามารถชะลอได้ในบางกรณีที่เป็นกรรมพันธุ์โดยการปลูกถ่ายตับ^{[ 83 ]}โรคอะไมลอยโดซิสชนิด TTR ยังสามารถรักษาได้โดยการทำให้โครงสร้างปกติของโปรตีน (เรียกว่าเตตระเมอร์เพราะประกอบด้วยโมเลกุล TTR สี่โมเลกุลที่เชื่อมต่อกัน) มีความเสถียรการทำให้เสถียรจะป้องกันไม่ให้โมเลกุล TTR แต่ละตัวหลุดออกไป เกิดการพับตัวผิดรูป และรวมตัวกันเป็นอะไมลอยด์^{[ 84 ] [ 85 ]}

มีการศึกษาค้นคว้ากลยุทธ์การรักษาอื่นๆ อีกหลายวิธีสำหรับโรคโปรตีนผิดปกติ ซึ่งรวมถึงโมเลกุลขนาดเล็กและ ยา ชีวภาพเช่น อาร์ เอ็นเอแทรกแซงขนาดเล็กโอลิโกนิวคลีโอไทด์แอ นติเซนส์ เปป ไทด์และเซลล์ภูมิคุ้มกัน ที่ได้รับการดัดแปลง ^{[ 84 ] [ 81 ] [ 86 ] [ 87 ]}ในบางกรณี อาจมีการรวมตัวแทนการรักษาหลายชนิดเข้าด้วยกันเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพ^{[ 81 ] [ 88 ]}

• 
  ภาพถ่ายจุลทรรศน์แสดงความผิดปกติของโปรตีนเทา (สีน้ำตาล) ในตัวเซลล์ประสาท (ลูกศร) และส่วนยื่น (หัวลูกศร) ในเปลือกสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ แถบมาตราส่วน = 25 ไมครอน (0.025 มม.)

• โรคอะไมลอยโดซิส
• เส้นใยประสาทพันกัน
• ความเป็นพิษของโปรตีน
• พรีออน
• โรคสมองเสื่อมติดต่อได้

• โรคอะไมลอยโดซิส
• โรคที่เกี่ยวข้องกับพรีออน
• หนังสือเกี่ยวกับโรคที่เกิดจากการพับตัวผิดปกติของโปรตีน