การส่งสัญญาณคือกระบวนการที่สัญญาณเคมีหรือทางกายภาพถูกส่งผ่านเซลล์ในรูปแบบของเหตุการณ์ระดับโมเลกุล โปรตีนที่ทำหน้าที่ตรวจจับสิ่งเร้าโดยทั่วไปเรียกว่าตัวรับแม้ว่าในบางกรณีจะใช้คำว่าเซนเซอร์ก็ตาม^{[ 1 ]}การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นจาก การจับกับ ลิแกนด์ (หรือการรับรู้สัญญาณ) ในตัวรับทำให้เกิดกระบวนการทางชีวเคมีซึ่งเป็นห่วงโซ่ของเหตุการณ์ทางชีวเคมีที่เรียกว่าเส้นทางการส่งสัญญาณ

เมื่อเส้นทางการส่งสัญญาณโต้ตอบกัน พวกมันจะสร้างเครือข่าย ซึ่งช่วยให้การตอบสนองของเซลล์สามารถประสานงานกันได้ โดยมักจะผ่านเหตุการณ์การส่งสัญญาณแบบผสมผสาน^{[ 2 ]}ในระดับโมเลกุล การตอบสนองดังกล่าวรวมถึงการเปลี่ยนแปลงในการถอดรหัสหรือการแปลยีน และ การเปลี่ยนแปลง หลังการแปลและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโปรตีน ตลอดจนการเปลี่ยนแปลงตำแหน่งของพวกมัน เหตุการณ์ระดับโมเลกุลเหล่านี้เป็นกลไกพื้นฐานที่ควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์การแพร่กระจายการเผาผลาญและกระบวนการอื่นๆ อีกมากมาย^{[ 3 ]}ในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ เส้นทางการส่งสัญญาณจะควบคุมการสื่อสารของเซลล์ในหลากหลายวิธี

แต่ละองค์ประกอบ (หรือโหนด) ของเส้นทางการส่งสัญญาณจะถูกจำแนกตามบทบาทที่มันมีต่อสิ่งเร้าเริ่มต้นลิแกนด์เรียกว่าผู้ส่งสารตัวแรกในขณะที่ตัวรับคือตัวส่งสัญญาณซึ่งจะไปกระตุ้นตัวกระตุ้นหลัก ตัวกระตุ้นเหล่านี้มักจะเป็นโปรตีนและมักจะเชื่อมโยงกับผู้ส่งสารตัวที่สองซึ่งสามารถกระตุ้นตัวกระตุ้นรองได้และอื่นๆ ขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพของโหนด สัญญาณสามารถถูกขยาย (แนวคิดที่เรียกว่าการขยายสัญญาณ) ดังนั้นโมเลกุลส่งสัญญาณหนึ่งตัวสามารถสร้างการตอบสนองที่เกี่ยวข้องกับโมเลกุลหลายร้อยถึงหลายล้านตัว^{[ 4 ]}เช่นเดียวกับสัญญาณอื่นๆ การส่งสัญญาณทางชีวภาพมีลักษณะเฉพาะด้วยความล่าช้า เสียงรบกวน การป้อนกลับของสัญญาณ และการส่งสัญญาณไปข้างหน้า และการรบกวน ซึ่งอาจมีตั้งแต่เล็กน้อยไปจนถึงเป็นพยาธิสภาพ^{[ 5 ]}ด้วยการมาถึงของชีววิทยาเชิง คำนวณ การวิเคราะห์เส้นทางการส่งสัญญาณและเครือข่ายได้กลายเป็นเครื่องมือสำคัญในการทำความเข้าใจการทำงานของเซลล์และโรคต่างๆรวมถึงกลไกการปรับเปลี่ยนการส่งสัญญาณที่อยู่เบื้องหลังการตอบสนองต่อความต้านทานยาที่ได้รับมา^{[ 6 ]}

พื้นฐานของการส่งสัญญาณคือการเปลี่ยนสิ่งเร้าบางอย่างให้เป็นสัญญาณทางชีวเคมี ลักษณะของสิ่งเร้าดังกล่าวอาจแตกต่างกันอย่างมาก ตั้งแต่สัญญาณภายนอกเซลล์ เช่น การมีอยู่ของปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGF) ไปจนถึงเหตุการณ์ภายในเซลล์ เช่น ความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากการสึกหรอของเทโลเมียร์จากการจำลองแบบ^{[ 7 ]}ตามธรรมเนียมแล้ว สัญญาณที่ไปถึงระบบประสาทส่วนกลางจะถูกจัดประเภทเป็นประสาทสัมผัสสัญญาณเหล่านี้ถูกส่งผ่านจากเซลล์ประสาทหนึ่งไปยังอีกเซลล์ประสาทหนึ่งในกระบวนการที่เรียกว่าการส่งสัญญาณผ่านไซแนปส์ กลไกการส่งต่อสัญญาณระหว่างเซลล์อื่นๆ อีกมากมายมีอยู่ในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ เช่น กลไกที่ควบคุมการพัฒนาของตัวอ่อน^{[ 8 ]}

เส้นทางการส่งสัญญาณส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการจับกันของโมเลกุลส่งสัญญาณที่เรียกว่าลิแกนด์กับตัวรับที่กระตุ้นเหตุการณ์ภายในเซลล์ การจับกันของโมเลกุลส่งสัญญาณกับตัวรับทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของตัวรับ ซึ่งเรียกว่าการกระตุ้นตัว รับ ลิแกนด์ส่วนใหญ่เป็นโมเลกุลที่ละลายได้จากตัวกลางภายนอกเซลล์ซึ่งจับกับตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ซึ่งรวมถึงปัจจัยการเจริญเติบโตไซโตไคน์และสารสื่อประสาทส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์เช่นไฟโบรเนกตินและไฮยาลูโรแนนก็สามารถจับกับตัวรับดังกล่าวได้เช่นกัน ( อินทิกรินและCD44ตามลำดับ) นอกจากนี้ โมเลกุลบางชนิด เช่นฮอร์โมนสเตียรอยด์ละลายได้ในไขมัน ดังนั้นจึงสามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อไปถึงตัวรับในไซโตพลาสซึมหรือนิวเคลียสได้^{[ 9 ]}ในกรณีของตัวรับฮอร์โมนสเตียรอยด์ การกระตุ้นจะนำไปสู่การจับกับบริเวณโปรโมเตอร์ของยีนที่ตอบสนองต่อสเตียรอยด์^{[ 10 ]}

การจำแนกประเภทของโมเลกุลส่งสัญญาณไม่ได้คำนึงถึงลักษณะโมเลกุลของสมาชิกแต่ละคลาสเสมอไป ตัวอย่างเช่นสารให้กลิ่นจัดอยู่ในคลาสโมเลกุลที่หลากหลาย^{[ 11 ]}เช่นเดียวกับสารสื่อประสาท ซึ่งมีขนาดตั้งแต่โมเลกุลขนาดเล็ก เช่นโดปามีน^{[ 12 ]}ไปจนถึงนิวโรเปปไทด์เช่นเอนดอร์ฟิน [ ^{13 ] ยิ่ง}ไปกว่านั้น โมเลกุลบางชนิดอาจจัดอยู่ในคลาสมากกว่าหนึ่งคลาสได้ เช่นเอพิเนฟรินเป็นสารสื่อประสาทเมื่อถูกหลั่งโดยระบบประสาทส่วนกลางและเป็นฮอร์โมนเมื่อถูกหลั่งโดยต่อมหมวกไต^{[ 14 ]}

ตัวรับบางชนิด เช่นHER2สามารถกระตุ้นได้โดยไม่ขึ้นกับลิแกนด์เมื่อมีการแสดงออกมากเกินไปหรือเกิดการกลายพันธุ์ ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องของเส้นทาง ซึ่งอาจถูกหรืออาจไม่ถูกพลิกกลับโดยกลไกการชดเชย ในกรณีของ HER2 ซึ่งทำหน้าที่เป็นคู่หูในการสร้างไดเมอร์ของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง อื่นๆ (EGFR) การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องนำไปสู่การเพิ่มจำนวนมากเกินไปและมะเร็ง^{[ 15 ]}

การแพร่หลายของเยื่อฐานในเนื้อเยื่อของยูเมตาโซแอนหมายความว่าเซลล์ส่วนใหญ่ต้องการการยึดเกาะเพื่อความอยู่รอด ความต้องการนี้ทำให้เกิดการพัฒนาเส้นทางการส่งสัญญาณเชิงกลที่ซับซ้อน ทำให้เซลล์สามารถรับรู้ความแข็งของพื้นผิวได้ การส่งสัญญาณดังกล่าวส่วนใหญ่เกิดขึ้นในบริเวณยึดเกาะเฉพาะที่ ซึ่งเป็นบริเวณที่ โครงสร้าง ไซโตสเกเลตัน ของ แอคติน ที่ จับกับอินทิกรินตรวจจับการเปลี่ยนแปลงและส่งต่อไปยังส่วนปลายน้ำผ่านYAP1 ^{[ 16} ] โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ ที่ขึ้นอยู่ กับแคลเซียมเช่นแคดเฮรินและซีเลคตินยังสามารถเป็นตัวกลางในการส่งสัญญาณเชิงกลได้^{[ 17 ]}รูปแบบเฉพาะของการส่งสัญญาณเชิงกลภายในระบบประสาทมีหน้าที่รับผิดชอบต่อการรับรู้เชิงกลได้แก่การได้ยินการสัมผัส การ รับ ^รู้ตำแหน่งของร่างกายและการทรงตัว^{[ 18 ]}

การควบคุมความดันออสโมติก (ความแตกต่างของออสโมลาริตีระหว่างไซโตซอลและตัวกลางภายนอกเซลล์) ทั้งในระดับเซลล์และระดับระบบมีความสำคัญต่อภาวะสมดุล เซลล์สามารถตรวจจับสิ่งเร้าออสโมติกได้ 3 วิธี ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงความหนาแน่นของโมเลกุลขนาดใหญ่ ความเข้มข้นของไอออน และการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของเยื่อหุ้มเซลล์หรือโครงร่างเซลล์ (ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของการส่งสัญญาณเชิงกล) ^{[ 19 ]}การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ถูกตรวจจับโดยโปรตีนที่เรียกว่าออสโมเซนเซอร์หรือออสโมรีเซปเตอร์ ในมนุษย์ ออสโมเซนเซอร์ที่ได้รับการศึกษาอย่างดีที่สุดคือช่องศักย์ตัวรับชั่วคราวที่มีอยู่ในซีเลียมหลักของเซลล์มนุษย์^{[ 19 ] [ 20 ]}ในยีสต์ เส้นทาง HOG ได้รับการศึกษาอย่างละเอียดแล้ว^{[ 21 ]}

การรับรู้ถึงอุณหภูมิในเซลล์เรียกว่าเทอร์โมเซปชัน และส่วนใหญ่เกิดขึ้นผ่าน ช่องรับสัญญาณ ศักย์ชั่วคราว^{[ 22 ]}นอกจากนี้ เซลล์สัตว์ยังมีกลไกที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้เพื่อป้องกันไม่ให้อุณหภูมิสูงก่อให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ ซึ่งก็คือการตอบสนองต่อความร้อน การตอบสนองดังกล่าวจะถูกกระตุ้นเมื่ออุณหภูมิสูงทำให้ HSF1ที่ไม่ทำงานแยกตัวออกจากคอมเพล็กซ์กับโปรตีนช็อกความร้อนHsp40 / Hsp70และHsp90ด้วยความช่วยเหลือจากncRNA hsr1จากนั้น HSF1 จะรวมตัวกันเป็นไตรเมอร์ กลายเป็นโปรตีนที่ทำงานได้ และควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมาย^{[ 23 ]}กลไกการรับรู้ถึงอุณหภูมิอื่นๆ อีกมากมายมีอยู่ในทั้งโปรคาริโอตและยูคาริโอต^{[ 22 ]}

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแสงควบคุมประสาทสัมผัสในการมองเห็นและนาฬิกาชีวภาพโดยการกระตุ้นโปรตีนที่ไวต่อแสงในเซลล์รับ แสง ในเรตินาของดวงตาในกรณีของการมองเห็น แสงจะถูกตรวจจับโดยโรดอปซินในเซลล์รูปแท่งและ รูปกรวย ^{[ 24 ]}ในกรณีของนาฬิกาชีวภาพเมลาโนปซินซึ่ง เป็น รงควัตถุรับแสง ที่แตกต่างกัน จะทำหน้าที่ตรวจจับแสงในเซลล์แกงลีออนเรตินาที่ไวต่อแสงโดยธรรมชาติ^{[ 25 ]}

โดยทั่วไปแล้ว ตัวรับสัญญาณสามารถแบ่งออกได้เป็นสองประเภทหลัก ได้แก่ ตัวรับสัญญาณ ภายในเซลล์และตัวรับสัญญาณ ภายนอกเซลล์

ตัวรับนอกเซลล์เป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรนแบบบูรณาการและเป็นส่วนประกอบของตัวรับส่วนใหญ่ พวกมันทอดข้ามเยื่อหุ้มพลาสมาของเซลล์ โดยมีส่วนหนึ่งของตัวรับอยู่ด้านนอกและอีกส่วนหนึ่งอยู่ด้านใน การส่งสัญญาณเกิดขึ้นจากการจับกันของลิแกนด์กับบริเวณด้านนอกของตัวรับ (ลิแกนด์ไม่ได้ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์) การจับกันระหว่างลิแกนด์และตัวรับทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของส่วนด้านในของตัวรับ ซึ่งกระบวนการนี้บางครั้งเรียกว่า "การกระตุ้นตัวรับ" ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นโดเมนเอนไซม์ของตัวรับหรือการเปิดเผยตำแหน่งการจับสำหรับโปรตีนส่งสัญญาณภายในเซลล์อื่นๆ ภายในเซลล์ ซึ่งในที่สุดจะส่งสัญญาณผ่านไซโตพลาสซึม^{[ 26 ]} ใน เซลล์ ยูคาริโอตโปรตีนภายในเซลล์ส่วนใหญ่ที่ถูกกระตุ้นโดยปฏิกิริยาระหว่างลิแกนด์/ตัวรับจะมีกิจกรรมของเอนไซม์ ตัวอย่างเช่นไทโรซีนไคเนสและฟอสฟาเทสบ่อยครั้งที่เอนไซม์ดังกล่าวจะเชื่อมต่อกับตัวรับด้วยพันธะ โควาเลนต์ บางส่วนสร้างตัวส่งสัญญาณรองเช่นไซคลิก AMPและIP3ซึ่งตัวหลังจะควบคุมการปล่อยแคลเซียมที่เก็บสะสมภายในเซลล์เข้าสู่ไซโตพลาสซึม โปรตีนที่ถูกกระตุ้นอื่นๆ จะโต้ตอบกับ_{โปรตีน}อะแดปเตอร์ที่อำนวยความสะดวกในการโต้ตอบของโปรตีนส่งสัญญาณและการประสานงานของคอมเพล็กซ์ส่งสัญญาณที่จำเป็นต่อการตอบสนองต่อสิ่งเร้าเฉพาะ เอนไซม์และโปรตีนอะแดปเตอร์ต่างก็ตอบสนองต่อโมเลกุลตัวส่งสัญญาณรองต่างๆ^{[ 27 ]}

โปรตีนและเอนไซม์อะแดปเตอร์จำนวนมากที่ถูกกระตุ้นในกระบวนการส่งสัญญาณนั้นมีโดเมนโปรตีน เฉพาะ ที่จับกับโมเลกุลตัวกลางส่งสัญญาณทุติยภูมิจำเพาะ ตัวอย่างเช่น ไอออนแคลเซียมจะจับกับโดเมนEF hand ของ แคลโมดูลิน ทำให้แคลโมดูลินสามารถจับและกระตุ้นไคเนสที่ขึ้นอยู่กับแคลโมดูลินได้ PIP ₃และฟอสโฟอิโนซิไทด์อื่นๆ ก็ทำเช่นเดียวกันกับโดเมน Pleckstrin homologyของโปรตีน เช่น โปรตีนไคเนส AKT

ตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G (GPCRs) เป็นกลุ่มของโปรตีนทรานส์เมมเบรนแบบบูรณาการที่มีโดเมนทรานส์เมมเบรนเจ็ดโดเมนและเชื่อมโยงกับโปรตีน G แบบเฮเทอโรไตรเมอริก โดยมีสมาชิกเกือบ 800 ตัวนับเป็นกลุ่มโปรตีนและตัวรับเมมเบรนที่ใหญ่ที่สุดในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม หากนับรวมสัตว์ทุกชนิดจะมีจำนวนมากกว่า 5000 ตัว GPCRs ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมถูกจัดจำแนกออกเป็นห้ากลุ่มหลัก ได้แก่ กลุ่มคล้ายโรดอปซิน กลุ่ม คล้ายซีเครติน กลุ่มเมตาโบโทร ปิกกลูตาเมตกลุ่มยึดเกาะและกลุ่ม ฟริซเซิลด์ / สมูท เทนด์ โดยมี GPCR บางกลุ่มที่ยากต่อการจัดจำแนกเนื่องจากมีความคล้ายคลึงกันของลำดับต่ำ เช่นตัวรับโวเมอโรนาซัลนอกจากนี้ยังมีคลาสอื่นๆ ในยูคาริโอต เช่นตัวรับไซคลิก AMP ของ Dictyostelium และตัวรับฟีโรโมนการผสมพันธุ์ของเชื้อรา^{[ 28 ]}

การส่งสัญญาณโดย GPCR เริ่มต้นด้วยโปรตีน G ที่ไม่ทำงานซึ่งเชื่อมต่อกับตัวรับ โปรตีน G มีอยู่เป็นเฮเทอโรไตรเมอร์ที่ประกอบด้วยหน่วยย่อย Gα, Gβ และ Gγ ^{[ 29 ]}เมื่อ GPCR จดจำลิแกนด์ โครงสร้างของตัวรับจะเปลี่ยนไปเพื่อกระตุ้นโปรตีน G ทำให้ Gα จับกับโมเลกุลของ GTP และแยกตัวออกจากหน่วยย่อยโปรตีน G อีกสองหน่วย การแยกตัวนี้จะเปิดเผยตำแหน่งบนหน่วยย่อยที่สามารถโต้ตอบกับโมเลกุลอื่นได้^{[ 30 ]}หน่วยย่อยโปรตีน G ที่ถูกกระตุ้นจะแยกตัวออกจากตัวรับและเริ่มต้นการส่งสัญญาณจากโปรตีนตัวกระตุ้นปลายทางจำนวนมาก เช่นฟอสโฟลิเปสและช่องไอออนซึ่งช่องไอออนจะอนุญาตให้มีการปล่อยโมเลกุลตัวส่งสัญญาณตัวที่สอง^{[ 31 ]}ความแรงโดยรวมของการขยายสัญญาณโดย GPCR ถูกกำหนดโดยอายุการใช้งานของสารเชิงซ้อนลิแกนด์-ตัวรับและสารเชิงซ้อนโปรตีนตัวรับ-ตัวกระตุ้น และเวลาการปิดใช้งานของตัวรับและตัวกระตุ้นที่ถูกกระตุ้นผ่านกิจกรรมเอนไซม์ภายใน เช่น ผ่านการฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนไคเนสหรือการนำเข้าสู่เซลล์ที่ขึ้นอยู่กับบี-อาร์เรสติน^{[ 32 ]}

มีการศึกษาวิจัยที่ทำการ แทรก การกลายพันธุ์แบบจุดเข้าไปในยีนที่เข้ารหัส ตัวรับ เคโมไคน์ CXCR2 เซลล์ที่กลายพันธุ์จะเกิดการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็งเนื่องจากการแสดงออกของ CXCR2 ในรูปแบบที่ทำงานได้ แม้ว่าจะไม่มีการจับกับเคโมไคน์ก็ตาม ซึ่งหมายความว่าตัวรับเคโมไคน์สามารถมีส่วนช่วยในการพัฒนามะเร็งได้^{[ 33 ]}

ตัวรับไทโรซีนไคเนส (RTK) เป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรนที่มีโดเมนไคเนสภายในเซลล์^{และโดเมนภายนอกเซลล์ที่จับกับลิแกนด์ ตัวอย่างเช่น ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโต เช่น ตัวรับอินซูลิน [} 34 ] เพื่อทำการส่งสัญญาณRTKจำเป็น^{ต้องสร้าง}ไดเมอร์ในเยื่อหุ้มพลาสมา [ ^{35 ]}ไดเมอร์จะมีความเสถียรโดยการจับของลิแกนด์กับตัวรับ ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโดเมนไซโตพลาสมิกจะกระตุ้นการฟอส^โฟรีเลชันตัวเองของ สารตกค้าง ไทโรซีนภายในโดเมนไคเนสภายในเซลล์ของ RTK ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง หลังจากนั้น โดเมนไคเนสของตัวรับจะถูกกระตุ้น เริ่มต้น การส่งสัญญาณ ฟอสโฟรีเลชันของโมเลกุลไซโตพลาสมิกปลายทางที่อำนวยความสะดวกในกระบวนการต่างๆ ของเซลล์ เช่นการแบ่งเซลล์และ การ เผาผลาญ^{[ 34 ]}โปรตีนไคเนส Ser/Thr และโปรตีนไคเนสแบบจำเพาะคู่จำนวนมากมีความสำคัญต่อการส่งสัญญาณ ไม่ว่าจะทำหน้าที่อยู่ปลายน้ำของ [ตัวรับไทโรซีนไคเนส] หรือเป็นเวอร์ชันที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์หรือละลายได้ในเซลล์ กระบวนการส่งสัญญาณเกี่ยวข้องกับโปรตีนไคเนสและซูโดไคเนส ที่รู้จักกันประมาณ 560 ชนิด ซึ่งถูกเข้ารหัสโดยไคโนม ของมนุษย์ ^{[ 36 ] [ 37 ]}

เช่นเดียวกับ GPCRs โปรตีนที่จับกับ GTP มีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณจาก RTK ที่ถูกกระตุ้นเข้าสู่เซลล์ ในกรณีนี้ โปรตีน G เป็นสมาชิกของ ตระกูล Ras , Rhoและ Raf ซึ่งเรียกรวมกันว่าโปรตีน G ขนาดเล็กพวกมันทำหน้าที่เป็นสวิตช์โมเลกุล โดยปกติจะยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ด้วย กลุ่ม ไอโซพรีนิลที่เชื่อมต่อกับปลายคาร์บอกซิล เมื่อถูกกระตุ้น พวกมันจะกำหนดโปรตีนให้กับโดเมนย่อยของเยื่อหุ้มเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง ซึ่งพวกมันมีส่วนร่วมในการส่งสัญญาณ RTK ที่ถูกกระตุ้นจะกระตุ้นโปรตีน G ขนาดเล็กที่กระตุ้นปัจจัยแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์กัวนีนเช่นSOS1เมื่อถูกกระตุ้นแล้ว ปัจจัยแลกเปลี่ยนเหล่านี้สามารถกระตุ้นโปรตีน G ขนาดเล็กได้มากขึ้น จึงขยายสัญญาณเริ่มต้นของตัวรับ การกลายพันธุ์ของยีน RTK บางชนิด เช่นเดียวกับ GPCRs อาจส่งผลให้มีการแสดงออกของตัวรับที่อยู่ในสถานะที่ถูกกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง ยีนที่กลายพันธุ์ดังกล่าวอาจทำหน้าที่เป็นยีนก่อมะเร็ง^{[ 38 ]}

โปรตีนไคเนสที่จำเพาะต่อฮิสติดีนมีโครงสร้างที่แตกต่างจากโปรตีนไคเนสอื่นๆ และพบได้ในโปรคาริโอต เชื้อรา และพืช ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของกลไกการส่งสัญญาณแบบสององค์ประกอบ: กลุ่มฟอสเฟตจาก ATP จะถูกเพิ่มเข้าไปในสารตกค้างฮิสติดีนภายในไคเนสก่อน จากนั้นจึงถ่ายโอนไปยังสารตกค้างแอสปาร์เทตบนโดเมนตัวรับบนโปรตีนอื่นหรือไคเนสเอง ซึ่งจะทำให้สารตกค้างแอสปาร์เทตทำงาน^{[ 39 ]}

อินทิกรินถูกสร้างขึ้นโดยเซลล์หลากหลายชนิด พวกมันมีบทบาทในการยึดเกาะของเซลล์กับเซลล์อื่นและเมทริกซ์นอกเซลล์รวมถึงการส่งสัญญาณจากส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์ เช่นไฟโบรเน กติน และคอลลาเจนการจับลิแกนด์กับโดเมนนอกเซลล์ของอินทิกรินจะเปลี่ยนโครงสร้างของโปรตีน ทำให้เกิดการรวมกลุ่มกันที่เยื่อหุ้มเซลล์เพื่อเริ่มต้นการส่งสัญญาณ อินทิกรินไม่มีกิจกรรมไคเนส ดังนั้นการส่งสัญญาณผ่านอินทิกรินจึงเกิดขึ้นผ่านโปรตีนไคเนสและโมเลกุลอะแดปเตอร์ภายในเซลล์หลายชนิด โดยมีตัวประสานงานหลักคืออินทิกริน-ลิงก์ไคเนส [ 40 ^{]ดังแสดง}ในภาพด้านข้าง การส่งสัญญาณอินทิกริน-RTK แบบร่วมมือกันจะกำหนดจังหวะเวลาของการอยู่รอดของเซลล์ การตายของเซลล์การแพร่กระจายและการ เปลี่ยนแปลงรูปร่าง

มีความแตกต่างที่สำคัญระหว่างการส่งสัญญาณอินทิกรินในเซลล์เม็ดเลือดที่ไหลเวียนและเซลล์ที่ไม่ไหลเวียน เช่นเซลล์เยื่อบุผิวอินทิกรินของเซลล์ที่ไหลเวียนโดยปกติจะไม่อยู่ในสภาวะทำงาน ตัวอย่างเช่น อินทิกรินที่เยื่อหุ้มเซลล์ของเม็ดเลือด ขาวที่ไหลเวียน จะอยู่ในสภาวะไม่ทำงานเพื่อหลีกเลี่ยงการเกาะติดกับเซลล์เยื่อบุผิว พวกมันจะถูกกระตุ้นก็ต่อเมื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้า เช่น สิ่งเร้าที่ได้รับ ณ บริเวณที่มีการอักเสบในทำนองเดียวกัน อินทิกรินที่เยื่อหุ้มเซลล์ของเกล็ดเลือด ที่ไหลเวียน โดยปกติจะไม่อยู่ในสภาวะทำงานเพื่อหลีกเลี่ยงการเกิดลิ่มเลือด เซลล์เยื่อบุผิว (ซึ่งไม่ไหลเวียน) โดยปกติจะมีอินทิกรินที่ทำงานอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์ ช่วยรักษาการยึดเกาะที่มั่นคงกับเซลล์สโตรมาที่อยู่ด้านล่างซึ่งให้สัญญาณเพื่อรักษาการทำงานตามปกติ^{[ 41 ]}

ในพืช ยังไม่มีการระบุตัวรับอินทิกรินที่แท้จริงจนถึงปัจจุบัน อย่างไรก็ตาม มีการเสนอโปรตีนที่คล้ายอินทิกรินหลายชนิดโดยอาศัยความคล้ายคลึงทางโครงสร้างกับตัวรับในสัตว์หลายเซลล์^{[ 42 ]}พืชมีไคเนสที่เชื่อมโยงกับอินทิกรินซึ่งมีโครงสร้างหลักคล้ายคลึงกับ ILK ในสัตว์มาก ในพืชต้นแบบทดลองArabidopsis thalianaยีนไคเนสที่เชื่อมโยงกับอินทิกรินตัวหนึ่งILK1ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นองค์ประกอบสำคัญในการตอบสนองภูมิคุ้มกันของพืชต่อโมเลกุลสัญญาณจากเชื้อแบคทีเรียก่อโรค และความไวของพืชต่อเกลือและความเครียดจากออสโมซิส^{[ 43 ]}โปรตีน ILK1 มีปฏิสัมพันธ์กับตัวขนส่งโพแทสเซียมที่มีความสัมพันธ์สูงHAK5และกับเซนเซอร์แคลเซียม CML9 ^{[ 43 ] [ 44 ]}

เมื่อถูกกระตุ้น ตัวรับแบบ Toll-like receptors (TLRs) จะใช้โมเลกุลอะแดปเตอร์ภายในไซโตพลาสซึมของเซลล์เพื่อส่งสัญญาณต่อไป โมเลกุลอะแดปเตอร์ 5 ชนิดที่ทราบกันว่าเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ ได้แก่Myd88 , TIRAP , TRIF , TRAM และ SARM1 [ ^{45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] อะ}แดปเตอร์เหล่านี้จะกระตุ้นโมเลกุลภายในเซลล์อื่นๆ เช่นIRAK1 , IRAK4 , TBK1และIKKiซึ่งจะขยายสัญญาณ ทำให้เกิดการเหนี่ยวนำหรือยับยั้งยีนที่ก่อให้เกิดการตอบสนองบางอย่าง ยีนหลายพันตัวถูกกระตุ้นโดยการส่งสัญญาณ TLR ซึ่งหมายความว่าวิธีการนี้เป็นประตูสำคัญสำหรับการปรับเปลี่ยนยีน

ช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ เมื่อจับกับลิแกนด์แล้ว จะเปลี่ยนโครงสร้างเพื่อเปิดช่องในเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้ไอออนที่ส่งสัญญาณสามารถผ่านได้ ตัวอย่างของกลไกนี้พบได้ในเซลล์รับสัญญาณของไซแนปส์ ประสาท การไหลเข้าของไอออนที่เกิดขึ้นจากการเปิดช่องเหล่านี้จะเหนี่ยวนำให้เกิดศักย์ไฟฟ้าเช่น ศักย์ไฟฟ้าที่เดินทางไปตามเส้นประสาท โดยการทำให้เยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์หลังไซแนปส์เกิดการลดศักย์ไฟฟ้า ส่งผลให้ช่องไอออนที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าเปิดออก

ตัวอย่างหนึ่งของไอออนที่ได้รับอนุญาตให้เข้าสู่เซลล์ในระหว่างการเปิดช่องไอออนที่ควบคุมโดยลิแกนด์คือ Ca ²⁺ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวส่งสัญญาณรองที่เริ่มต้นกระบวนการส่งสัญญาณและเปลี่ยนแปลงสรีรวิทยาของเซลล์ที่ตอบสนอง ส่งผลให้เกิดการขยายการตอบสนองของไซแนปส์ระหว่างเซลล์ไซแนปส์โดยการปรับเปลี่ยนโครงสร้างของเดนไดรต์สไปน์ที่เกี่ยวข้องกับไซแนปส์

ตัวรับภายในเซลล์ เช่นตัวรับนิวเคลียร์และตัวรับไซโตพลาสมิกเป็นโปรตีนที่ละลายได้ซึ่งอยู่เฉพาะในบริเวณของตนเอง สารที่จับกับตัวรับนิวเคลียร์โดยทั่วไปคือฮอร์โมนที่ไม่เป็นขั้ว เช่นฮอร์โมนสเตียรอยด์เทสโทสเตอ โรน และโปรเจสเตอโรนและอนุพันธ์ของวิตามินเอและดี ในการเริ่มต้นการส่งสัญญาณ สารที่จับกับตัวรับจะต้องผ่านเยื่อหุ้มเซลล์โดยการแพร่แบบพาสซีฟ เมื่อจับกับตัวรับแล้ว สารที่จับกับตัวรับจะผ่านเยื่อหุ้มนิวเคลียสเข้าไปในนิวเคลียสทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน

ตัวรับนิวเคลียร์ที่ถูกกระตุ้นจะจับกับดีเอ็นเอที่ ลำดับองค์ประกอบ ตอบสนองต่อฮอร์โมน (HRE) ที่จำเพาะต่อตัวรับ ซึ่งตั้งอยู่ใน บริเวณ โปรโมเตอร์ของยีนที่ถูกกระตุ้นโดยสารประกอบฮอร์โมน-ตัวรับ เนื่องจากช่วยให้เกิดการถอดรหัสยีน จึงเรียกอีกอย่างว่าตัวเหนี่ยวนำการแสดงออกของยีนฮอร์โมนทั้งหมดที่ออกฤทธิ์โดยการควบคุมการแสดงออกของยีนมีกลไกการออกฤทธิ์สองประการ คือ ผลของมันจะเกิดขึ้นหลังจากช่วงเวลาที่ยาวนาน และผลของมันจะคงอยู่ต่อไปอีกนาน แม้ว่าความเข้มข้นของมันจะลดลงเหลือศูนย์แล้วก็ตาม เนื่องจากเอนไซม์และโปรตีนส่วนใหญ่ที่ทำหน้าที่ปิดใช้งานหรือยุติการจับของลิแกนด์กับตัวรับนั้นมีการหมุนเวียนค่อนข้างช้า

ตัวรับกรดนิวคลีอิกมีโดเมนจับกับดีเอ็นเอซึ่งประกอบด้วยนิ้วสังกะสีและโดเมนจับกับลิแกนด์ นิ้วสังกะสีช่วยให้การจับกับดีเอ็นเอมีความเสถียรโดยการยึดโครงสร้างฟอสเฟตของดีเอ็นเอไว้ ลำดับดีเอ็นเอที่ตรงกับตัวรับมักจะเป็นลำดับซ้ำแบบเฮกซาเมอร์ิกชนิดใดก็ได้ ลำดับเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกัน แต่ทิศทางและระยะห่างของพวกมันทำให้แตกต่างกัน โดเมนจับกับลิแกนด์ยังมีหน้าที่ในการทำให้เกิดไดเมอร์ของตัวรับกรดนิวคลีอิกก่อนการจับ และจัดเตรียมโครงสร้างสำหรับการกระตุ้นการถอดรหัสที่ใช้ในการสื่อสารกับกลไกการแปลโปรตีน

ตัวรับสเตียรอยด์เป็นกลุ่มย่อยของตัวรับนิวเคลียร์ที่ส่วนใหญ่อยู่ในไซโตพลาสซึม ในกรณีที่ไม่มีสเตียรอยด์ ตัวรับเหล่านี้จะรวมตัวกันเป็นคอมเพล็กซ์อะโพรีเซปเตอร์ซึ่งประกอบด้วย โปรตีนช่วย พับ (chaperone)หรือโปรตีนช็อกความร้อน (HSPs) โปรตีน HSPs มีความจำเป็นต่อการกระตุ้นตัวรับโดยช่วยให้โปรตีนพับตัวในลักษณะที่ลำดับสัญญาณที่ช่วยให้โปรตีนผ่านเข้าไปในนิวเคลียสสามารถเข้าถึงได้ ในทางกลับกัน ตัวรับสเตียรอยด์อาจยับยั้งการแสดงออกของยีนเมื่อโดเมนการกระตุ้นการถอดรหัสถูกซ่อนอยู่ กิจกรรมของตัวรับสามารถเพิ่มขึ้นได้โดยการฟอสฟอริเลชันของกรดอะมิโนซีรีนที่ปลาย N-terminal อันเป็นผลมาจากเส้นทางการส่งสัญญาณอีกเส้นทางหนึ่ง ซึ่งกระบวนการนี้เรียกว่าครอสทอล์ก (crosstalk )

ตัวรับกรดเรติโนอิกเป็นกลุ่มย่อยอีกกลุ่มหนึ่งของตัวรับในนิวเคลียส ตัวรับเหล่านี้สามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยลิแกนด์ที่สังเคราะห์โดยต่อมไร้ท่อซึ่งเข้าสู่เซลล์โดยการแพร่ ลิแกนด์ที่สังเคราะห์จากสารตั้งต้นเช่นเรตินอลที่ถูกนำเข้าสู่เซลล์ผ่านทางกระแสเลือด หรือลิแกนด์ที่สังเคราะห์ขึ้นภายในเซลล์อย่างสมบูรณ์เช่น พรอ สตาแกลนดิน ตัวรับเหล่านี้ตั้งอยู่ในนิวเคลียสและไม่มีโปรตีน HSP อยู่ด้วย พวกมันจะยับยั้งยีนของตนเองโดยการจับกับลำดับดีเอ็นเอจำเพาะเมื่อไม่มีลิแกนด์มาจับ และในทางกลับกัน

ตัวรับภายในเซลล์บางชนิดของระบบภูมิคุ้มกันเป็นตัวรับไซโตพลาสมิกตัวรับ NOD-like (NLRs) ที่เพิ่งค้นพบใหม่นี้อยู่ในไซโตพลาสซึมของ เซลล์ ยูคาริโอติก บางชนิด และมีปฏิสัมพันธ์กับลิแกนด์โดยใช้ โมทีฟ leucine-rich repeat (LRR) ที่คล้ายกับ TLRs โมเลกุลบางชนิด เช่นNOD2มีปฏิสัมพันธ์กับไคเนส RIP2ที่กระตุ้น การส่งสัญญาณ NF-κBในขณะที่โมเลกุลอื่นๆ เช่นNALP3มีปฏิสัมพันธ์กับแคสเปสที่ ก่อให้เกิดการอักเสบ และเริ่มต้นกระบวนการของไซโตไคน์ บางชนิด เช่นอินเตอร์ลิวคิน-1 β ^{[ 49 ] [ 50 ]}

สารส่งสัญญาณแรกคือโมเลกุลส่งสัญญาณ (ฮอร์โมน สารสื่อประสาท และสารพาราครีน/ออโตครีน) ที่เข้าสู่เซลล์จากของเหลวภายนอกเซลล์และจับกับตัวรับเฉพาะของพวกมัน สารส่งสัญญาณที่สองคือสารที่เข้าสู่ไซโตพลาสซึมและออกฤทธิ์ภายในเซลล์เพื่อกระตุ้นการตอบสนอง โดยพื้นฐานแล้ว สารส่งสัญญาณที่สองทำหน้าที่เป็นตัวส่งต่อทางเคมีจากเยื่อหุ้มเซลล์ไปยังไซโตพลาสซึม จึงดำเนินการส่งสัญญาณภายในเซลล์^{[ 51 ]}

การปล่อยไอออนแคลเซียมจากเอนโดพลาสมิกเรติคู ลัม เข้าสู่ไซโตโซลส่งผลให้เกิดการจับกับโปรตีนส่งสัญญาณซึ่งจะถูกกระตุ้น จากนั้นจะถูกกักเก็บไว้ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมเรียบ^{[ 52 ]}และไมโตคอนเดรีย โปรตีนตัวรับ/ช่องไอออนแบบผสมสองชนิดควบคุมการขนส่งแคลเซียม ได้แก่ตัวรับInsP ₃ที่ขนส่งแคลเซียมเมื่อมีปฏิสัมพันธ์กับอิโนซิทอลไตรฟอสเฟตที่ด้านไซโตโซล และตัวรับไรยาโนดีนซึ่งตั้งชื่อตามอัลคาลอยด์ไรยาโนดีนคล้ายกับตัวรับ InsP ₃แต่มีกลไกป้อนกลับที่ปล่อยแคลเซียมออกมามากขึ้นเมื่อจับกับตัวรับนั้น ลักษณะของแคลเซียมในไซโตโซลหมายความว่ามันจะทำงานได้เพียงช่วงเวลาสั้นมาก ซึ่งหมายความว่าความเข้มข้นในสถานะอิสระนั้นต่ำมากและส่วนใหญ่จะจับกับโมเลกุลของออร์แกเนลล์เช่นแคลเรติคูลินเมื่อไม่ทำงาน^{[ 53 ]}

แคลเซียมมีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการของเซลล์หลายอย่าง รวมถึงการหดตัวของกล้ามเนื้อ การปล่อยสารสื่อประสาทจากปลายประสาท และการเคลื่อนย้ายของเซลล์การกระตุ้นของแคลเซียมส่วนใหญ่เกิดขึ้นผ่านสามเส้นทางหลัก ได้แก่ เส้นทาง ตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีนจี (GPCR) เส้นทาง ตัวรับไทโรซีนไคเนส (RTK) และช่องไอออนแบบมีประตู แคลเซียมควบคุมโปรตีนทั้งโดยตรงและโดยอ้อมโดยการจับกับเอนไซม์ เช่น ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับแคลโมดูลิน^{[ 54 ]}

โมเลกุลตัวกลางส่งสัญญาณตัวที่สองที่มีคุณสมบัติชอบไขมันนั้นได้มาจากไขมันที่อยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ เอนไซม์ที่ถูกกระตุ้นโดยตัวรับที่ทำงานอยู่จะกระตุ้นไขมันเหล่านั้นโดยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของมัน ตัวอย่างเช่นไดแอซิลกลีเซอรอลและเซราไมด์ โดยไดแอซิลกลีเซอ รอลมีความจำเป็นสำหรับการกระตุ้นโปรตีนไคเนสซี

ไนตริกออกไซด์ (NO) ทำหน้าที่เป็นสารสื่อประสาทรอง เนื่องจากเป็นอนุมูลอิสระที่สามารถแพร่ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และส่งผลต่อเซลล์ใกล้เคียง NO ถูกสังเคราะห์จากอาร์จินีนและออกซิเจนโดยเอนไซม์NO synthaseและทำงานผ่านการกระตุ้นเอนไซม์soluble guanylyl cyclaseซึ่งเมื่อถูกกระตุ้นแล้วจะสร้างสารสื่อประสาทรองอีกตัวหนึ่งคือ cGMP นอกจากนี้ NO ยังสามารถทำงานผ่านการดัดแปลงโปรตีนหรือโคแฟคเตอร์โลหะของโปรตีนด้วยพันธะโควาเลนต์ บางชนิดมีกลไกปฏิกิริยาออกซิเดชัน-รีดักชันและสามารถย้อนกลับได้ NO เป็นพิษในความเข้มข้นสูงและก่อให้เกิดความเสียหายในระหว่าง การเกิดโรค หลอดเลือดสมองแต่เป็นสาเหตุของการทำงานอื่นๆ อีกมากมาย เช่น การคลายตัวของหลอดเลือด การ ตายของเซลล์ และการแข็งตัวของอวัยวะ เพศชาย

นอกจากไนตริกออกไซด์แล้ว สารที่ถูกกระตุ้นด้วยอิเล็กตรอนอื่นๆ ยังทำหน้าที่เป็นตัวส่งสัญญาณในกระบวนการที่เรียกว่าการส่งสัญญาณรีดอกซ์ตัวอย่างเช่นซูเปอร์ออกไซด์ ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์คาร์บอนมอนอกไซด์และไฮโดรเจนซัลไฟด์การส่งสัญญาณรีดอกซ์ยังรวมถึงการปรับเปลี่ยนการไหลของอิเล็กตรอนในโมเลกุลชีวภาพกึ่งตัวนำ ด้วย ^{[ 55 ]}

การกระตุ้นยีน^{[ 56 ]}และการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญ^{[ 57 ]}เป็นตัวอย่างของการตอบสนองของเซลล์ต่อการกระตุ้นจากภายนอกเซลล์ที่ต้องอาศัยการส่งสัญญาณ การกระตุ้นยีนนำไปสู่ผลกระทบต่อเซลล์เพิ่มเติม เนื่องจากผลิตภัณฑ์ของยีนที่ตอบสนองนั้นรวมถึงตัวกระตุ้นการทำงาน ปัจจัยการถอดรหัสที่ผลิตขึ้นอันเป็นผลมาจากลำดับการส่งสัญญาณสามารถกระตุ้นยีนได้มากขึ้น ดังนั้น การกระตุ้นเริ่มต้นสามารถกระตุ้นการแสดงออกของยีนจำนวนมาก นำไปสู่เหตุการณ์ทางสรีรวิทยา เช่น การดูดซึมกลูโคสจากกระแสเลือดที่เพิ่มขึ้น^{[ 57 ]}และการอพยพของนิวโทรฟิลไปยังบริเวณที่มีการติดเชื้อ ชุดของยีนและลำดับการกระตุ้นต่อสิ่งกระตุ้นบางอย่างเรียกว่าโปรแกรมทางพันธุกรรม^{[ 58 ]}

เซลล์ ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมต้องการการกระตุ้นเพื่อการแบ่งเซลล์และการอยู่รอด หากขาดปัจจัยการเจริญเติบโต เซลล์จะตายแบบ อะพอพโทซิสความต้องการการกระตุ้นจากภายนอกเซลล์เช่นนี้มีความจำเป็นต่อการควบคุมพฤติกรรมของเซลล์ในสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวและหลายเซลล์ เส้นทางการส่งสัญญาณถือว่ามีความสำคัญอย่างยิ่งต่อกระบวนการทางชีววิทยา จนโรคจำนวนมากเกิดจากการทำงานที่ผิดปกติของเส้นทางเหล่านี้ สัญญาณพื้นฐานสามอย่างเป็นตัวกำหนดการเจริญเติบโตของเซลล์:

• สารกระตุ้น (ปัจจัยการเจริญเติบโต)
  • การตอบสนองที่ขึ้นอยู่กับการถอดรหัสตัวอย่างเช่น สเตียรอยด์ทำหน้าที่โดยตรงเป็นปัจจัยการถอดรหัส (ให้ผลตอบสนองช้า เนื่องจากปัจจัยการถอดรหัสต้องจับกับ DNA ซึ่งต้องได้รับการถอดรหัสก่อน mRNA ที่ผลิตได้ต้องได้รับการแปล และโปรตีน/เปปไทด์ที่ผลิตได้สามารถผ่านการปรับเปลี่ยนหลังการแปล (PTM))
  • การตอบสนองที่ไม่ขึ้นกับการถอดรหัสตัวอย่างเช่นปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGF) จับกับตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFR) ซึ่งทำให้เกิดการรวมตัวเป็นคู่และการฟอสโฟรีเลชันตัวเองของ EGFR ซึ่งจะกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์^{[ 59 ]}
• ยับยั้ง (การสัมผัสระหว่างเซลล์)
• เอื้ออำนวย (ปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์กับเมทริกซ์)

การรวมกันของสัญญาณเหล่านี้จะถูกผสานเข้ากับกลไกภายในเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งนำไปสู่พฤติกรรมของเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไป

ต่อไปนี้คือเส้นทางการส่งสัญญาณหลักบางส่วน ซึ่งแสดงให้เห็นว่าลิแกนด์ที่จับกับตัวรับของมันสามารถส่งผลกระทบต่อตัวส่งสัญญาณรองและในที่สุดส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการตอบสนองของเซลล์ได้อย่างไร

• เส้นทาง MAPK/ERK : เส้นทางที่เชื่อมโยงการตอบสนองภายในเซลล์กับการจับตัวของปัจจัยการเจริญเติบโตกับตัวรับบนพื้นผิวเซลล์เส้นทางนี้มีความซับซ้อนมากและประกอบด้วยส่วนประกอบโปรตีน หลายชนิด ^{[ 60 ]}   ในเซลล์หลายชนิด การกระตุ้นเส้นทางนี้จะส่งเสริมการแบ่งเซลล์และมะเร็ง หลายชนิด มีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติใน เส้นทางนี้ ^{[ 61 ]}
• วิถีการทำงานที่ขึ้นอยู่กับ cAMP : ในมนุษย์ cAMP ทำงานโดยการกระตุ้นโปรตีนไคเนส A (PKA, โปรตีนไคเนสที่ขึ้นอยู่กับ cAMP ) (ดูภาพประกอบ) ดังนั้น ผลกระทบที่เกิดขึ้นต่อไปจึงขึ้นอยู่กับโปรตีนไคเนสที่ขึ้นอยู่กับ cAMP เป็นหลัก ซึ่งจะแตกต่างกันไปตามชนิดของเซลล์
• เส้นทางIP ₃ /DAG : PLC จะแยกฟอสโฟ ลิปิดฟอส ฟาติดิลอิโนซิทอล 4,5-บิสฟอสเฟต (PIP2) ทำให้เกิดไดอะซิลกลีเซอรอล (DAG) และอิโนซิทอล 1,4,5-ไตรฟอสเฟต (IP ₃ ) DAG ยังคงจับอยู่กับเยื่อหุ้มเซลล์ และ IP ₃จะถูกปล่อยออกมาเป็นโครงสร้างที่ละลายได้ในไซโตโซล จากนั้น IP ₃จะแพร่กระจายผ่านไซโตโซลไปจับกับตัวรับIP ₃ ซึ่งเป็น ช่องแคลเซียมเฉพาะในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) ช่องเหล่านี้มีความจำเพาะต่อแคลเซียมและอนุญาตให้เฉพาะแคลเซียมผ่านเข้าไปได้เท่านั้น ซึ่งทำให้ความเข้มข้นของแคลเซียมในไซโตโซลเพิ่มขึ้น ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงและกิจกรรมภายในเซลล์อย่างต่อเนื่อง^{[ 62 ]}   นอกจากนี้ แคลเซียมและ DAG ยังทำงานร่วมกันเพื่อกระตุ้น PKC ซึ่งจะไปฟอสโฟรีเลตโมเลกุลอื่นๆ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเซลล์ ผลสุดท้ายได้แก่ การรับรสผิดปกติ โรคอารมณ์สองขั้ว การส่งเสริมการเกิดเนื้องอก เป็นต้น^{[ 62 ]}

แนวคิดแรกสุดเกี่ยวกับการส่งสัญญาณสามารถสืบย้อนไปได้ถึงปี 1855 เมื่อClaude Bernardเสนอว่าต่อมที่ไม่มีท่อ เช่นม้าม ต่อมไทรอยด์และต่อมหมวกไตมีหน้าที่ในการปล่อย "สารคัดหลั่งภายใน" ที่มีผลทางสรีรวิทยา^{[ 63 ]} "สารคัดหลั่ง" ของ Bernard ได้รับการตั้งชื่อว่า " ฮอร์โมน " ในภายหลังโดยErnest Starlingในปี 1905 ^{[ 64 ]} Starling ร่วมกับWilliam Baylissได้ค้นพบซีเครตินในปี 1902 ^{[ 63 ]}แม้ว่าจะมีการค้นพบฮอร์โมนอื่นๆ อีกมากมาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งอินซูลินในปีต่อมา แต่กลไกต่างๆ ก็ยังคงไม่เป็นที่รู้จักมากนัก

การค้นพบ ปัจจัยการเจริญเติบโต ของเส้นประสาทโดยRita Levi-Montalciniในปี 1954 และปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังโดยStanley Cohenในปี 1962 นำไปสู่ความเข้าใจที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นเกี่ยวกับพื้นฐานระดับโมเลกุลของการส่งสัญญาณของเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งปัจจัยการเจริญเติบโต^{[ 65 ]}งานของพวกเขาร่วมกับ การค้นพบ cyclic AMPของEarl Wilbur Sutherlandในปี 1956 กระตุ้นให้มีการกำหนดนิยามใหม่ของการส่งสัญญาณต่อมไร้ท่อให้รวมเฉพาะการส่งสัญญาณจากต่อมต่างๆ ในขณะที่คำว่าautocrineและparacrineเริ่มถูกนำมาใช้^{[ 66 ]} Sutherland ได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ใน ปี 1971 ในขณะที่ Levi-Montalcini และ Cohen ได้รับรางวัลร่วมกันในปี 1986

ในปี พ.ศ. 2513 มาร์ติน ร็อดเบลล์ได้ตรวจสอบผลกระทบของกลูคากอนต่อตัวรับบนเยื่อหุ้มเซลล์ตับของหนู เขาตั้งข้อสังเกตว่ากัวโนซีนไตรฟอสเฟตทำให้กลูคากอนแยกตัวออกจากตัวรับนี้และกระตุ้นโปรตีน Gซึ่งมีอิทธิพลอย่างมากต่อกระบวนการเผาผลาญของเซลล์ ดังนั้น เขาจึงสรุปได้ว่าโปรตีน G เป็นตัวแปลงสัญญาณที่รับโมเลกุลของกลูคากอนและส่งผลต่อเซลล์^{[ 67 ]}ด้วยเหตุนี้ เขาจึงได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ร่วมกับอัลเฟรด จี. กิลแมนในปี พ.ศ. 2537 ดังนั้น การจำแนกลักษณะของ RTK และ GPCR จึงนำไปสู่การกำหนดแนวคิดของ "การส่งสัญญาณ" ซึ่งเป็นคำที่ใช้ครั้งแรกในปี พ.ศ. 2515 ^{[ 68 ]}บทความในยุคแรกๆ บางบทความใช้คำว่าการส่งสัญญาณและการแปลงสัญญาณประสาทสัมผัส^{[ 69 ] [ 70 ]}ในปี 2550 มีการตีพิมพ์บทความทางวิทยาศาสตร์ทั้งหมด 48,377 เรื่อง ซึ่งรวมถึงบทความวิจารณ์ 11,211 เรื่อง คำนี้ปรากฏครั้งแรกในชื่อบทความในปี 2522 ^{[ 71 ] [ 72 ]}การใช้คำนี้อย่างแพร่หลายสามารถสืบย้อนไปถึงบทความวิจารณ์ในปี 2523 โดย Rodbell: ^{[ 67 ] [ 73 ]}บทความวิจัยที่เน้นการส่งสัญญาณเริ่มปรากฏเป็นจำนวนมากในช่วงปลายทศวรรษ 2523 และต้นทศวรรษ 2533 ^{[ 50 ]}

หัวข้อนี้มีจุดประสงค์เพื่ออธิบายโดยสังเขปถึงพัฒนาการบางประการในด้านภูมิคุ้มกันวิทยาในช่วงทศวรรษ 1960 และ 1970 ซึ่งเกี่ยวข้องกับขั้นตอนเริ่มต้นของการส่งสัญญาณผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ และผลกระทบต่อความเข้าใจของเราเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันวิทยา และท้ายที่สุดก็ส่งผลต่อความเข้าใจในสาขาอื่นๆ ของชีววิทยาของเซลล์ด้วย

เหตุการณ์ที่เกี่ยวข้องเริ่มต้นด้วยการจัดลำดับสายโซ่เบาของโปรตีนไมอีโลมาซึ่งพบได้มากในปัสสาวะของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งไมอีโลมาหลายชนิดการทดลองทางชีวเคมีเผยให้เห็นว่าโปรตีน Bence Jones เหล่านี้ประกอบด้วยโดเมนที่แยกจากกัน 2 โดเมน – โดเมนหนึ่งที่แตกต่างกันไปในแต่ละโมเลกุล (โดเมน V) และอีกโดเมนหนึ่งที่ไม่แตกต่างกัน (โดเมน Fc หรือบริเวณที่ตกผลึกได้ ) ^{[ 74 ]} การวิเคราะห์ลำดับบริเวณ V หลายลำดับโดย Wu และ Kabat ^{[ 75 ]}ระบุตำแหน่งภายในบริเวณ V ที่มีความแปรผันสูง และพวกเขาตั้งสมมติฐานว่าตำแหน่งเหล่านี้รวมกันในโปรตีนที่พับตัวเพื่อสร้างไซต์การจดจำแอนติเจน ดังนั้น ภายในระยะเวลาอันสั้น จึงมีการพัฒนารูปแบบที่น่าเชื่อถือสำหรับพื้นฐานระดับโมเลกุลของความจำเพาะทางภูมิคุ้มกัน และสำหรับการไกล่เกลี่ยการทำงานทางชีวภาพผ่านโดเมน Fc การตกผลึกของโมเลกุล IgG ตามมาในไม่ช้า^{[ 76 ]}ซึ่งยืนยันข้อสรุปที่ได้จากการจัดลำดับ และให้ความเข้าใจเกี่ยวกับความจำเพาะทางภูมิคุ้มกันในระดับความละเอียดสูงสุด

ความสำคัญทางชีววิทยาของการพัฒนาเหล่านี้ถูกสรุปไว้ในทฤษฎีการคัดเลือกโคลน^{[ 77 ]}ซึ่งระบุว่าเซลล์ Bมีตัวรับอิมมูโนโกลบูลินบนพื้นผิวซึ่งมีไซต์จับแอนติเจนที่เหมือนกับของแอนติบอดีที่เซลล์หลั่งออกมาเมื่อพบกับแอนติเจน และโดยเฉพาะอย่างยิ่งโคลนเซลล์ B เฉพาะจะหลั่งแอนติบอดีที่มีลำดับที่เหมือนกัน ส่วนสุดท้ายของเรื่องราวคือแบบจำลองโมเสกของเหลว ของเยื่อหุ้มพลาสมาได้ให้ส่วนประกอบทั้งหมดสำหรับแบบจำลองใหม่สำหรับการเริ่มต้นการส่งสัญญาณ นั่นคือ การรวมตัวของตัวรับ

เบาะแสแรกของเรื่องนี้ได้รับจาก Becker et al ^{[ 78 ]}ซึ่งแสดงให้เห็นว่าขอบเขตที่เบโซฟิล ของมนุษย์ —ซึ่ง อิม มูโนโกลบูลินอี (IgE) แบบไบวาเลนต์ทำหน้าที่เป็นตัวรับบนพื้นผิว—จะเกิดการปลดปล่อยสารออกมานั้นขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของแอนติบอดีต่อ IgE ที่พวกมันสัมผัส และส่งผลให้เกิดการกระจายตัวของโมเลกุลบนพื้นผิวใหม่ ซึ่งจะไม่มีเมื่อ ใช้ ลิแกนด์ แบบโมโนวาเลน ต์ การสังเกตครั้งหลังนี้สอดคล้องกับการค้นพบก่อนหน้านี้โดย Fanger et al ^{[ 79 ]}การสังเกตเหล่านี้เชื่อมโยงการตอบสนองทางชีวภาพกับเหตุการณ์และรายละเอียดโครงสร้างของโมเลกุลบนพื้นผิวเซลล์ หลักฐานจำนวนมากเกิดขึ้นในไม่ช้าว่าการเกิดไดเมอไรเซชันของตัวรับเริ่มต้นการตอบสนอง (ทบทวนใน ^{[ 80 ]} ) ในเซลล์หลายประเภท รวมถึงเซลล์ B ด้วย

การสังเกตดังกล่าวทำให้เกิดการพัฒนาทางทฤษฎี (คณิตศาสตร์) หลายประการ ประการแรกคือแบบจำลองอย่างง่ายที่เสนอโดย Bell ^{[ 81 ]}ซึ่งแก้ปัญหาความขัดแย้งที่เห็นได้ชัด: การรวมกลุ่มก่อให้เกิดเครือข่ายที่เสถียร กล่าวคือ การจับกันนั้นไม่สามารถย้อนกลับได้ ในขณะที่ความสัมพันธ์ของแอนติบอดีที่หลั่งโดยเซลล์ B เพิ่มขึ้นเมื่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันดำเนินไป ทฤษฎีพลวัตของการรวมกลุ่มบนพื้นผิวเซลล์บนเยื่อหุ้มลิมโฟไซต์ได้รับการพัฒนาโดยDeLisiและ Perelson ^{[ 82 ]}ซึ่งพบว่าการกระจายขนาดของกลุ่มเป็นฟังก์ชันของเวลา และการพึ่งพาความสัมพันธ์และวาเลนซ์ของลิแกนด์ ทฤษฎีต่อมาสำหรับเบโซฟิลและเซลล์มาสต์ได้รับการพัฒนาโดย Goldstein และ Sobotka และผู้ร่วมงานของพวกเขา^{[ 83 ] [ 84 ]}ทั้งหมดนี้มุ่งเน้นไปที่การวิเคราะห์รูปแบบการตอบสนองต่อปริมาณของเซลล์ภูมิคุ้มกันและความสัมพันธ์ทางชีวภาพ^{[ 85 ]}สำหรับบทวิจารณ์ล่าสุดเกี่ยวกับการรวมกลุ่มในระบบภูมิคุ้มกัน โปรดดู^{[ 86 ]}

การจับลิแกนด์กับตัวรับบนพื้นผิวเซลล์มีความสำคัญต่อการเคลื่อนที่ ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เข้าใจได้ดีที่สุดในสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียว ตัวอย่างเช่น การตรวจจับและการตอบสนองต่อความเข้มข้นที่แตกต่างกันของแบคทีเรีย^{[ 87 ]}ซึ่งเป็นทฤษฎีทางคณิตศาสตร์แบบคลาสสิกที่ปรากฏใน^{[ 88 ]}สามารถดูรายงานล่าสุดได้ใน^{[ 89 ]}

• โปรตีนอะแดปเตอร์
• โปรตีนโครงสร้าง
• ชีวสัญศาสตร์
• การส่งสัญญาณของเซลล์
• เครือข่ายควบคุมยีน
• การประทับตราทางฮอร์โมน
• วิถีการเผาผลาญ
• ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนกับโปรตีน
• ระบบควบคุมแบบสององค์ประกอบ

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ

• Netpath - แหล่งข้อมูลที่คัดสรรมาอย่างดีเกี่ยวกับเส้นทางการส่งสัญญาณในมนุษย์เก็บถาวรเมื่อ 2012-09-20 ที่Wayback Machine
• การส่งสัญญาณ - ห้องสมุดเสมือนจริงด้านชีวเคมี ชีววิทยาระดับโมเลกุล และชีววิทยาของเซลล์
• TRANSPATH(R) - ฐานข้อมูลเกี่ยวกับเส้นทางการส่งสัญญาณ
• STKE - Signal Transduction Knowledge Environment จากวารสาร Scienceซึ่งตีพิมพ์โดย AAAS
• การส่งสัญญาณและการแปลงสัญญาณ (Signal+Transduction) ในหัวข้อทางการแพทย์ (Medical Subject Headingsหรือ MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา (US National Library of Medicine )
• UCSD-Nature Signaling Gateway เก็บถาวรเมื่อ 2013-02-12 ที่Wayback Machineจาก Nature Publishing Group
• LitInspector เก็บถาวรเมื่อ 2019-05-11 ที่Wayback Machine - การค้นหาเส้นทางการส่งสัญญาณในบทคัดย่อ PubMed
• Huaxian Chen และคณะการทดสอบอิมมูโนไซโตเคมีโดยใช้เซลล์เพื่อติดตามเส้นทางการส่งสัญญาณของไคเนสและประสิทธิภาพของยา (PDF) เก็บถาวรเมื่อ 2012-02-22 ที่Wayback Machine Analytical Biochemistry 338 (2005) 136-142
• www.Redoxsignaling.com
• ฐานข้อมูลเส้นทางการส่งสัญญาณ เก็บถาวรเมื่อวันที่ 17 กันยายน 2012 ที่Wayback Machine - มหาวิทยาลัยคิวชู
• วงจรเซลล์ - Homo sapiens (มนุษย์) เก็บถาวรเมื่อ 2012-10-23 ที่Wayback Machine - KEGG PATHWAY [1]
• ฐานข้อมูลปฏิสัมพันธ์ของเส้นทาง - NCI
• เครือข่ายการส่งสัญญาณของมนุษย์ที่รวบรวมจากวรรณกรรม ซึ่งเป็นฐานข้อมูลเครือข่ายการส่งสัญญาณของมนุษย์ที่ใหญ่ที่สุด