มีการจัดประเภทการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมต่างๆ ที่อาจก่อให้เกิดเซลล์มะเร็ง ไว้หลากหลายวิธี การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ส่วนใหญ่เป็นการกลายพันธุ์หรือการเปลี่ยนแปลงใน ลำดับ นิวคลีโอไทด์ของดีเอ็นเอในจีโนม นอกจากนี้ยังมีการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์หลายอย่างที่เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนหรือไม่แสดงออก แอนยูพลอยดีคือการมีจำนวนโครโมโซมที่ผิดปกติ ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมอย่างหนึ่งที่ไม่ใช่การกลายพันธุ์ และอาจเกี่ยวข้องกับการเพิ่มหรือลดจำนวนโครโมโซม หนึ่งตัวหรือมากกว่านั้น ผ่านความผิดพลาดในการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสการกลายพันธุ์ขนาดใหญ่เกี่ยวข้องกับการลบหรือการเพิ่มจำนวนของส่วนหนึ่งของโครโมโซมการเพิ่มจำนวนจีโนมเกิดขึ้นเมื่อเซลล์ได้รับสำเนาจำนวนมาก (มักจะ 20 สำเนาขึ้นไป) ของบริเวณโครโมโซมขนาดเล็ก ซึ่งมักประกอบด้วยยีนก่อมะเร็งหนึ่งตัวหรือมากกว่านั้นและสารพันธุกรรมที่อยู่ติดกันการย้ายตำแหน่งเกิดขึ้นเมื่อบริเวณโครโมโซมสองบริเวณที่แยกจากกันเกิดการหลอมรวมกันอย่างผิดปกติ มักเกิดขึ้นในตำแหน่งที่เฉพาะเจาะจง ตัวอย่างที่รู้จักกันดีคือโครโมโซมฟิลาเดลเฟียหรือการสลับตำแหน่งของโครโมโซม 9 และ 22 ซึ่งเกิดขึ้นในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังและส่งผลให้เกิดการสร้างโปรตีนฟิวชั่นBCR - abl ซึ่งเป็นไทโรซีนไคเนส ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง การกลายพันธุ์ขนาดเล็ก ได้แก่การกลายพันธุ์แบบจุดการลบและการแทรกซึ่งอาจเกิดขึ้นในบริเวณโปรโมเตอร์ของยีนและส่งผลต่อการแสดงออก ของยีน หรืออาจเกิดขึ้นใน ลำดับการเข้ารหัสของยีนและเปลี่ยนแปลงการทำงานหรือความเสถียรของ ผลิตภัณฑ์ โปรตีนการหยุดชะงักของยีนเดี่ยวอาจเกิดจากการรวมตัวของสารพันธุกรรมจากไวรัสดีเอ็นเอหรือเรโทรไวรัสและเหตุการณ์ดังกล่าวอาจส่งผลให้เกิดการแสดงออกของยีนก่อมะเร็งของไวรัสในเซลล์ที่ได้รับผลกระทบและเซลล์ลูกหลานของมัน

ความเสียหายของ DNA ถือเป็นสาเหตุหลักของโรคมะเร็ง^{[ 17 ]}โดยเฉลี่ยแล้ว เซลล์มนุษย์แต่ละเซลล์จะเกิดความเสียหายของ DNA ขึ้นใหม่ตามธรรมชาติมากกว่า 60,000 ครั้งต่อวัน อันเนื่องมาจากกระบวนการภายในเซลล์ (ดูบทความความเสียหายของ DNA (ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ) )

ความเสียหายของ DNA เพิ่มเติมอาจเกิดขึ้นจากการสัมผัสกับ สาร ภายนอกตัวอย่างเช่นควันบุหรี่ซึ่งเป็นสารก่อมะเร็งจากภายนอก ทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA เพิ่มขึ้น และความเสียหาย ^{ของ DNA นี้มีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดมะเร็งปอดเพิ่มขึ้นเนื่องจากการสูบบุหรี่ [ 18 ]}ในตัวอย่างอื่นๆ แสงยูวีจากรังสีแสงอาทิตย์ทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ซึ่งมีความสำคัญต่อมะเร็งผิวหนัง [ ^{19 ]} การติดเชื้อ Helicobacter pylori ทำให้เกิด อนุมูลอิสระในระดับสูง ที่ทำลาย DNA และมีส่วนทำให้เกิดมะเร็งกระเพาะอาหาร^{[ 20 ]}และ สารเมตาโบ ไลต์ของ Aspergillus flavus อย่าง อะฟลา ทอกซิ นเป็นสารที่ทำลาย DNA ซึ่งเป็นสาเหตุของมะเร็งตับ^{[ 21 ]}

ความเสียหายของ DNA อาจเกิดจากสารที่ผลิตขึ้นในร่างกายได้เช่นกัน แมโครฟาจและนิวโทรฟิลในเยื่อบุลำไส้ใหญ่ที่อักเสบเป็นแหล่งกำเนิดของอนุมูลอิสระที่ก่อให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของการเกิดเนื้องอกในลำไส้ใหญ่^{[ 22 ]}และกรดน้ำดีในระดับสูงในลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ที่รับประทานอาหารที่มีไขมันสูงก็ก่อให้เกิดความเสียหายต่อ DNA และมีส่วนทำให้เกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ได้เช่นกัน^{[ 23 ]}

แหล่งที่มาของความเสียหายต่อ DNA ทั้งจากภายนอกและภายในร่างกาย แสดงไว้ในกรอบด้านบนของรูปในส่วนนี้ บทบาทสำคัญของความเสียหายต่อ DNA ในการพัฒนาไปสู่มะเร็งแสดงไว้ในระดับที่สองของรูป องค์ประกอบสำคัญของความเสียหายต่อ DNA การเปลี่ยนแปลง ทางอีพีเจเนติกส์และการซ่อมแซม DNA ที่บกพร่องในการพัฒนาไปสู่มะเร็งแสดงด้วยสีแดง

ความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA จะทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA มากขึ้น และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง ตัวอย่างเช่น บุคคลที่มีความบกพร่องทางพันธุกรรมในยีนซ่อมแซม DNA 34 ยีน (ดูบทความความผิดปกติจากความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ) มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเพิ่มขึ้น โดยความบกพร่องบางอย่างอาจทำให้มีโอกาสเป็นมะเร็งตลอดชีวิตสูงถึง 100% (เช่น การกลายพันธุ์ของ p53 ) ^{[ 24 ]}การกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์ดังกล่าวแสดงอยู่ในกรอบทางด้านซ้ายของรูป พร้อมกับการระบุถึงส่วนร่วมของการกลายพันธุ์เหล่านั้นต่อความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์ดังกล่าว (ซึ่งทำให้เกิด กลุ่มอาการมะเร็ง ที่มีความรุนแรง สูง ) เป็นสาเหตุของมะเร็ง เพียงประมาณ หนึ่งเปอร์เซ็นต์ เท่านั้น ^{[ 25 ]}

มะเร็งส่วนใหญ่เรียกว่ามะเร็งที่ไม่เกี่ยวข้องกับกรรมพันธุ์หรือ "มะเร็งที่เกิดขึ้นเอง" ประมาณ 30% ของมะเร็งที่เกิดขึ้นเองนั้นมีส่วนประกอบทางพันธุกรรมบางอย่างที่ยังไม่สามารถระบุได้ ในขณะที่ส่วนใหญ่หรือ 70% ของมะเร็งที่เกิดขึ้นเองนั้นไม่มีส่วนประกอบทางพันธุกรรม^{[ 26 ]}

ในมะเร็งที่เกิดขึ้นเป็นครั้งคราว การขาดการซ่อมแซม DNA อาจเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนซ่อมแซม DNA บ่อยครั้งกว่านั้น การแสดงออกของยีนซ่อมแซม DNA ที่ลดลงหรือไม่มีเลย มักเกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ที่ลดหรือปิดกั้นการแสดงออกของยีนดังแสดงในรูปที่ระดับที่ 3 จากด้านบน ตัวอย่างเช่น สำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ 113 รายที่ตรวจสอบตามลำดับ มีเพียง 4 รายเท่านั้นที่มีการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ในยีนซ่อมแซม DNA MGMTในขณะที่ส่วนใหญ่มีการแสดงออกของ MGMT ลดลงเนื่องจากการเมทิลเลชั่นของบริเวณโปรโมเตอร์ MGMT (การเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์) ^{[ 27 ]}

เมื่อการแสดงออกของยีนซ่อมแซม DNA ลดลง จะทำให้เกิดภาวะขาดการซ่อมแซม DNA ดังแสดงในรูปที่ระดับที่ 4 จากด้านบน เมื่อมีภาวะขาดการซ่อมแซม DNA ความเสียหายของ DNA จะคงอยู่ในเซลล์ในระดับที่สูงกว่าปกติ (ระดับที่ 5 จากด้านบนในรูป) ความเสียหายที่มากเกินไปนี้ทำให้ความถี่ของการกลายพันธุ์และ/หรือการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม เพิ่มขึ้น (ระดับที่ 6 จากด้านบนของรูป) จากการทดลอง อัตราการกลายพันธุ์เพิ่มขึ้นอย่างมากในเซลล์ที่มีข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกัน^{[ 28 ] [ 29 ]}หรือใน การซ่อมแซม แบบโฮโมโลจัสรีคอมบิเนชัน (HRR) ^{[ 30 ]}การจัดเรียงโครโมโซมใหม่และแอนยูพลอยดีก็เพิ่มขึ้นในเซลล์ที่มีข้อบกพร่อง HRR เช่นกัน^{[ 31 ]}ในระหว่างการซ่อมแซมการแตกของสาย DNA สองสาย หรือการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA อื่นๆ บริเวณซ่อมแซมที่ไม่ถูกกำจัดอย่างสมบูรณ์อาจทำให้เกิดการปิดการทำงานของยีนทางพันธุกรรม^{[ 32 ]}

การกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกายและการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ที่เกิดจากความเสียหายของดีเอ็นเอและความบกพร่องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอจะสะสมอยู่ใน บริเวณที่มีความบกพร่อง (field defects ) บริเวณที่มีความบกพร่องเหล่านี้เป็นเนื้อเยื่อที่ดูปกติแต่มีการเปลี่ยนแปลงหลายอย่าง (จะกล่าวถึงในหัวข้อถัดไป) และมักเป็นปัจจัยนำไปสู่การพัฒนาของเนื้อเยื่อที่ผิดปกติและมีการเพิ่มจำนวนมากเกินไปในโรคมะเร็ง บริเวณที่มีความบกพร่องดังกล่าว (ระดับที่สองจากด้านล่างของภาพ) อาจมีการกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์จำนวนมาก

เป็นไปไม่ได้ที่จะระบุสาเหตุเริ่มต้นของมะเร็งเฉพาะส่วนใหญ่ ในบางกรณีมีสาเหตุเพียงสาเหตุเดียว เช่น ไวรัสHHV-8 เป็นสาเหตุ ของมะเร็งคาโปซีทั้งหมดอย่างไรก็ตาม ด้วยความช่วยเหลือจาก เทคนิคและข้อมูล ด้านระบาดวิทยามะเร็งทำให้สามารถประมาณสาเหตุที่เป็นไปได้ในหลายสถานการณ์ได้มากขึ้น ตัวอย่างเช่นมะเร็งปอดมีหลายสาเหตุ รวมถึงการใช้ยาสูบและก๊าซเรดอนผู้ชายที่สูบบุหรี่ในปัจจุบันเป็นมะเร็งปอดในอัตราที่สูงกว่าผู้ชายที่ไม่เคยสูบบุหรี่ถึง 14 เท่า โอกาสที่มะเร็งปอดในผู้ที่สูบบุหรี่ในปัจจุบันจะเกิดจากการสูบบุหรี่อยู่ที่ประมาณ 93% มีโอกาส 7% ที่มะเร็งปอดของผู้สูบบุหรี่จะเกิดจากก๊าซเรดอนหรือสาเหตุอื่นที่ไม่ใช่ยาสูบ^{[ 33 ]}ความสัมพันธ์ทางสถิติเหล่านี้ทำให้เป็นไปได้สำหรับนักวิจัยที่จะสรุปได้ว่าสารหรือพฤติกรรมบางอย่างเป็นสารก่อมะเร็ง ควันบุหรี่ทำให้เกิด ความเสียหายต่อดีเอ็นเอ จากภายนอก เพิ่มขึ้น และความเสียหายต่อดีเอ็นเอนี้เป็นสาเหตุที่น่าจะเป็นไปได้ของมะเร็งปอดเนื่องจากการสูบบุหรี่ ในบรรดาสารประกอบมากกว่า 5,000 ชนิดในควันบุหรี่ สารก่อกลายพันธุ์ที่ทำลาย ดีเอ็นเอซึ่งพบในความเข้มข้นสูงสุดและมีผลก่อกลายพันธุ์รุนแรงที่สุด ได้แก่อะโคร ลี นฟอร์มาลดีไฮด์อะ คริโล ไนไตรล์1,3-บิวทาได อี นอะ เซทัลดี ไฮ ด์ เอทิลี น ออกไซด์ และไอโซพรีน^{[ 18 ]}

การใช้ เทคนิค ทางชีววิทยาโมเลกุลทำให้สามารถระบุลักษณะการกลายพันธุ์ การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม หรือความผิดปกติของโครโมโซมภายในเนื้องอกได้ และกำลังมีความก้าวหน้าอย่างรวดเร็วในด้านการทำนายพยากรณ์โรค ของผู้ป่วยมะเร็งบางราย โดยอาศัยสเปกตรัมของการกลายพันธุ์ ตัวอย่างเช่น เนื้องอกมากถึงครึ่งหนึ่งมีข้อบกพร่องในยีน p53 การกลายพันธุ์นี้เกี่ยวข้องกับพยากรณ์โรคที่ไม่ดี เนื่องจากเซลล์เนื้องอกเหล่านั้นมีโอกาสน้อยที่จะเกิดอะพอพโทซิสหรือการตายของเซลล์ตามโปรแกรมเมื่อได้รับความเสียหายจากการรักษา การกลายพันธุ์ ของเทโลเมอเรสจะกำจัดอุปสรรคเพิ่มเติม ทำให้เซลล์สามารถแบ่งตัวได้หลายครั้งมากขึ้น การกลายพันธุ์อื่นๆ ทำให้เนื้องอกสามารถสร้างหลอดเลือดใหม่เพื่อลำเลียงสารอาหารมากขึ้น หรือแพร่กระจายไปยังส่วนอื่นๆ ของร่างกาย อย่างไรก็ตาม เมื่อมะเร็งเกิดขึ้นแล้ว มันจะยังคงพัฒนาและสร้างเซลล์ย่อยต่อไป มีรายงานในปี 2012 ว่าตัวอย่างมะเร็งไตชิ้นเดียวที่เก็บตัวอย่างจาก 9 บริเวณที่แตกต่างกัน มีการกลายพันธุ์แบบ "แพร่หลาย" 40 รายการ ซึ่งพบในทั้ง 9 บริเวณ มีการกลายพันธุ์แบบ "เฉพาะ" 59 รายการ ซึ่งพบในบางบริเวณแต่ไม่ใช่ทุกบริเวณ และมีการกลายพันธุ์แบบ "เฉพาะ" 29 รายการ ซึ่งพบเฉพาะในบริเวณเดียวเท่านั้น^{[ 34 ]}

การติดตามลำดับเซลล์ที่มีการเปลี่ยนแปลง DNA เหล่านี้สะสมอยู่นั้นทำได้ยาก แต่หลักฐานสองประการล่าสุดชี้ให้เห็นว่าเซลล์ต้นกำเนิด ปกติ อาจเป็นเซลล์ต้นกำเนิดของมะเร็ง^{[ 35 ] [ 36 ]}ประการแรก มีความสัมพันธ์เชิงบวกสูง (ค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ของสเปียร์แมน = 0.81; P < 3.5 × 10−8) ระหว่างความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งในเนื้อเยื่อกับจำนวนการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดปกติที่เกิดขึ้นในเนื้อเยื่อเดียวกันนั้น ความสัมพันธ์นี้ใช้ได้กับมะเร็ง 31 ชนิดและครอบคลุมถึงห้าลำดับขนาด^{[ 37 ]}ความสัมพันธ์นี้หมายความว่าหากเซลล์ต้นกำเนิดปกติจากเนื้อเยื่อแบ่งตัวหนึ่งครั้ง ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งในเนื้อเยื่อนั้นจะอยู่ที่ประมาณ 1 เท่า หากแบ่งตัว 1,000 ครั้ง ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งจะอยู่ที่ 1,000 เท่า และหากเซลล์ต้นกำเนิดปกติจากเนื้อเยื่อแบ่งตัว 100,000 ครั้ง ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งในเนื้อเยื่อนั้นจะอยู่ที่ประมาณ 100,000 เท่า สิ่งนี้ชี้ให้เห็นอย่างชัดเจนว่าปัจจัยหลักในการเริ่มต้นของมะเร็งคือความจริงที่ว่าเซลล์ต้นกำเนิด "ปกติ" จะแบ่งตัว ซึ่งหมายความว่ามะเร็งมีต้นกำเนิดมาจากเซลล์ต้นกำเนิดที่ปกติและแข็งแรง^{[ 36 ]}

ประการที่สอง สถิติแสดงให้เห็นว่ามะเร็งในมนุษย์ส่วนใหญ่ได้รับการวินิจฉัยในผู้สูงอายุ คำอธิบายที่เป็นไปได้คือมะเร็งเกิดขึ้นเนื่องจากเซลล์สะสมความเสียหายเมื่อเวลาผ่านไป DNA เป็นส่วนประกอบของเซลล์เพียงอย่างเดียวที่สามารถสะสมความเสียหายได้ตลอดช่วงชีวิต และเซลล์ต้นกำเนิดเป็นเซลล์เพียงชนิดเดียวที่สามารถส่งต่อ DNA จากไซโกตไปยังเซลล์ในช่วงปลายชีวิตได้ เซลล์อื่นๆ ที่ได้มาจากเซลล์ต้นกำเนิดจะไม่เก็บ DNA ตั้งแต่เริ่มต้นชีวิตจนกว่าจะเกิดมะเร็งขึ้น ซึ่งหมายความว่ามะเร็งส่วนใหญ่เกิดขึ้นจากเซลล์ต้นกำเนิดปกติ^{[ 35 ] [ 36 ]}

คำว่า " field cancerization " ถูกใช้ครั้งแรกในปี พ.ศ. 2496 เพื่ออธิบายพื้นที่หรือ "บริเวณ" ของเยื่อบุผิวที่ได้รับการเตรียมสภาพไว้ล่วงหน้าโดยกระบวนการที่ (ในขณะนั้น) ส่วนใหญ่ยังไม่เป็นที่รู้จัก ซึ่งทำให้มีแนวโน้มที่จะเกิดมะเร็ง^{[ 38 ]}ตั้งแต่นั้นมา คำว่า "field cancerization" และ "field defect" ได้ถูกนำมาใช้เพื่ออธิบายเนื้อเยื่อก่อนเป็นมะเร็งซึ่งมีแนวโน้มที่จะเกิดมะเร็งใหม่ขึ้น

ข้อบกพร่องของสนามได้รับการระบุว่าเกี่ยวข้องกับมะเร็งและมีความสำคัญต่อการพัฒนาไปสู่มะเร็ง^{[ 39 ] [ 40 ] อย่างไรก็ตาม รูบิน [ 41 ]}ชี้ให้เห็นว่า "การศึกษาวิจัยมะเร็งส่วนใหญ่ทำกับเนื้องอกที่กำหนดไว้อย่างดีในร่างกาย หรือกับจุดเนื้องอกที่แยกจากกันในหลอดทดลอง แต่มีหลักฐานว่าการกลายพันธุ์ของโซมาติกมากกว่า 80% ที่พบใน เนื้องอกลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ที่ มีฟีโนไทป์กลายพันธุ์เกิดขึ้นก่อนการเริ่มต้นของการขยายตัวของโคลนขั้นสุดท้าย..." ^{[ 42 ]}การกลายพันธุ์ของโซมาติกมากกว่าครึ่งหนึ่งที่ระบุในเนื้องอกเกิดขึ้นในระยะก่อนเป็นมะเร็ง (ในข้อบกพร่องของสนาม) ในระหว่างการเจริญเติบโตของเซลล์ที่ดูเหมือนปกติ นอกจากนี้ยังคาดว่าการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกจำนวนมากที่มีอยู่ในเนื้องอกอาจเกิดขึ้นในข้อบกพร่องของสนามก่อนเป็นมะเร็ง^{[ 43 ]}

ในลำไส้ใหญ่ ความผิดปกติในบริเวณนั้นอาจเกิดขึ้นจากการคัดเลือกโดยธรรมชาติของเซลล์กลายพันธุ์หรือเซลล์ที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในกลุ่มเซลล์ต้นกำเนิดที่ฐานของโพรงลำไส้ด้านในของลำไส้ใหญ่ เซลล์ต้นกำเนิดที่กลายพันธุ์หรือมีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมอาจเข้ามาแทนที่เซลล์ต้นกำเนิดอื่นๆ ที่อยู่ใกล้เคียงโดยการคัดเลือกโดยธรรมชาติ ซึ่งอาจทำให้เกิดเนื้อเยื่อที่ผิดปกติขึ้นได้ ภาพในส่วนนี้แสดงภาพถ่ายของ ลำไส้ใหญ่ ที่ตัดออกมา ใหม่ และผ่าตามแนวยาว แสดงให้เห็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และติ่งเนื้อสี่อัน ด้านล่างภาพมีแผนภาพแสดงวิธีการก่อตัวของกลุ่มเซลล์กลายพันธุ์หรือเซลล์ที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมขนาดใหญ่ ซึ่งแสดงด้วยพื้นที่สีเหลืองขนาดใหญ่ในแผนภาพ ภายในกลุ่มเซลล์ขนาดใหญ่กลุ่มแรกในแผนภาพ (กลุ่มเซลล์ขนาดใหญ่) อาจเกิดการกลายพันธุ์หรือการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมครั้งที่สองขึ้น ทำให้เซลล์ต้นกำเนิดหนึ่งๆ ได้เปรียบกว่าเซลล์ข้างเคียง และเซลล์ต้นกำเนิดที่เปลี่ยนแปลงไปนี้อาจขยายตัวอย่างเป็นโคลน ก่อตัวเป็นกลุ่มเซลล์ที่สอง หรือกลุ่มย่อย ภายในกลุ่มเซลล์เดิม ในแผนภาพแสดงให้เห็นโดยบริเวณเล็กๆ สี่บริเวณที่มีสีต่างกันอยู่ภายในบริเวณสีเหลืองขนาดใหญ่ดั้งเดิม ในบริเวณใหม่เหล่านี้ (เซลล์ย่อย) กระบวนการนี้อาจเกิดขึ้นซ้ำหลายครั้ง โดยแสดงให้เห็นโดยบริเวณที่เล็กลงอีกภายในบริเวณรองทั้งสี่บริเวณ (ที่มีสีต่างกันในแผนภาพ) ซึ่งขยายตัวแบบโคลน จนกระทั่งเกิดเซลล์ต้นกำเนิดที่สร้างติ่งเนื้อขนาดเล็กหรือเนื้องอกร้าย (มะเร็ง) ขึ้นมา ในภาพถ่าย ความผิดปกติที่เห็นได้ชัดในส่วนของลำไส้ใหญ่ส่วนนี้ได้ก่อให้เกิดติ่งเนื้อสี่อัน (ระบุขนาดของติ่งเนื้อ คือ 6 มม., 5 มม. และ 3 มม. สองอัน และมะเร็ง ขนาดประมาณ 3 ซม. ในมิติที่ยาวที่สุด) เนื้องอกเหล่านี้ยังแสดงให้เห็น (ในแผนภาพด้านล่างภาพถ่าย) โดยวงกลมสีน้ำตาลอ่อนขนาดเล็ก 4 วง (ติ่งเนื้อ) และพื้นที่สีแดงขนาดใหญ่ (มะเร็ง) มะเร็งในภาพถ่ายเกิดขึ้นในบริเวณลำไส้ใหญ่ส่วนต้น ซึ่งเป็นบริเวณที่ลำไส้ใหญ่เชื่อมต่อกับลำไส้เล็ก (ระบุขนาด) และบริเวณที่ไส้ติ่งอยู่ (ระบุขนาด) ไขมันในภาพถ่ายอยู่ภายนอกผนังด้านนอกของลำไส้ใหญ่ ในส่วนของลำไส้ใหญ่ที่แสดงในภาพนี้ ลำไส้ใหญ่ถูกผ่าเปิดตามแนวยาวเพื่อเผยให้เห็นพื้นผิวด้านใน และแสดงให้เห็นมะเร็งและติ่งเนื้อที่เกิดขึ้นภายในเยื่อบุผิวชั้นในของลำไส้ใหญ่

หากกระบวนการทั่วไปที่ทำให้เกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่แบบไม่เป็นระบบ คือการก่อตัวของเซลล์ต้นกำเนิดก่อนเป็นมะเร็งที่แพร่กระจายโดยการคัดเลือกโดยธรรมชาติ ตามด้วยการก่อตัวของเซลล์ย่อยภายในเซลล์ต้นกำเนิด และเซลล์ย่อยลงไปอีกภายในเซลล์ย่อยเหล่านั้น มะเร็งลำไส้ใหญ่โดยทั่วไปควรมีความเกี่ยวข้องและเกิดขึ้นก่อนบริเวณที่มีความผิดปกติเพิ่มขึ้น ซึ่งสะท้อนถึงลำดับเหตุการณ์ก่อนเป็นมะเร็ง บริเวณที่มีความผิดปกติมากที่สุด (บริเวณสีเหลืองที่ไม่สม่ำเสมอที่อยู่ด้านนอกสุดในแผนภาพ) จะสะท้อนถึงเหตุการณ์แรกสุดในการก่อตัวของเนื้องอกร้าย

ในการประเมินเชิงทดลองเกี่ยวกับความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA เฉพาะในมะเร็ง พบว่าความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA เฉพาะหลายอย่างยังเกิดขึ้นในบริเวณที่มีความบกพร่องรอบๆ มะเร็งเหล่านั้นด้วย ตารางด้านล่างแสดงตัวอย่างที่พบว่าความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ในมะเร็งเกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ และความถี่ที่ค่อนข้างต่ำกว่าที่พบความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ที่เกิดจากอีพีเจเนติกส์ในลักษณะเดียวกันในบริเวณที่มีความบกพร่องโดยรอบ

ติ่งเนื้อขนาดเล็กบางส่วนในบริเวณที่มีความผิดปกติซึ่งแสดงในภาพถ่ายของส่วนลำไส้ใหญ่ที่เปิดออก อาจเป็นเนื้องอกที่ไม่ร้ายแรงนัก ในการศึกษาในปี 1996 เกี่ยวกับติ่งเนื้อที่มีขนาดเล็กกว่า 10 มม. ที่พบระหว่างการส่องกล้องลำไส้ใหญ่และติดตามผลด้วยการส่องกล้องลำไส้ใหญ่ซ้ำเป็นเวลา 3 ปี พบว่า 25% มีขนาดคงที่ 35% มีขนาดลดลงหรือเล็กลง และ 40% มีขนาดใหญ่ขึ้น^{[ 54 ]}

เป็นที่ทราบกันดีว่ามะเร็งแสดงให้เห็นถึงความไม่เสถียรของจีโนมหรือ "ฟีโนไทป์กลายพันธุ์" ^{[ 55 ]}ดีเอ็นเอที่เข้ารหัสโปรตีนภายในนิวเคลียสมีประมาณ 1.5% ของดีเอ็นเอจีโนมทั้งหมด^{[ 56 ]}ภายในดีเอ็นเอที่เข้ารหัสโปรตีนนี้ (เรียกว่าเอ็กโซม ) มะเร็งเต้านมหรือมะเร็งลำไส้ใหญ่โดยเฉลี่ยอาจมีการกลายพันธุ์ที่เปลี่ยนแปลงโปรตีนประมาณ 60 ถึง 70 ครั้ง ซึ่งประมาณ 3 หรือ 4 ครั้งอาจเป็นการกลายพันธุ์แบบ "ขับเคลื่อน" และส่วนที่เหลืออาจเป็นการกลายพันธุ์แบบ "ร่วม" ^{[ 43 ]}อย่างไรก็ตาม จำนวนการกลายพันธุ์ของลำดับดีเอ็นเอโดยเฉลี่ยในจีโนมทั้งหมด (รวมถึงบริเวณที่ไม่เข้ารหัสโปรตีน ) ภายในตัวอย่างเนื้อเยื่อมะเร็งเต้านมมีประมาณ 20,000 ครั้ง^{[ 57 ]}ในตัวอย่างเนื้อเยื่อมะเร็งผิวหนังโดยเฉลี่ย (มะเร็งผิวหนังมี ความถี่การกลายพันธุ์ ของเอ็กโซม สูงกว่า ) ^{[ 43 ]}จำนวนการกลายพันธุ์ของลำดับดีเอ็นเอทั้งหมดมีประมาณ 80,000 ครั้ง^{[ 58 ]}ความถี่ของการกลายพันธุ์ที่สูงในลำดับนิวคลีโอไทด์ทั้งหมดภายในมะเร็งบ่งชี้ว่าการเปลี่ยนแปลงในช่วงต้นของข้อบกพร่องในบริเวณที่ก่อให้เกิดมะเร็ง (เช่น บริเวณสีเหลืองในแผนภาพในส่วนก่อนหน้า) มักเป็นความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ข้อบกพร่องในบริเวณขนาดใหญ่ที่ล้อมรอบมะเร็งลำไส้ใหญ่ (ขยายออกไปประมาณ 10  ซม. ในแต่ละด้านของมะเร็ง) พบว่า^{[ 47 ]}มักมีข้อบกพร่องทางเอพิเจเนติกส์ในโปรตีนซ่อมแซม DNA สองหรือสามตัว ( ERCC1 , ERCC4 (XPF) และ/หรือPMS2 ) ในบริเวณข้อบกพร่องทั้งหมด เมื่อการแสดงออกของยีนซ่อมแซม DNA ลดลง ความเสียหายของ DNA จะสะสมในเซลล์ในอัตราที่สูงกว่าปกติ และความเสียหายที่มากเกินไปนี้ทำให้ความถี่ของการกลายพันธุ์และ/หรือเอพิมิวเทชันเพิ่มขึ้น อัตราการกลายพันธุ์เพิ่มขึ้นอย่างมากในเซลล์ที่มีข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกัน^{[ 28 ] [ 29 ]}หรือใน การซ่อมแซม การรวมตัวแบบโฮโมโลจัส (HRR) ^{[ 30 ]}การขาดความสามารถในการซ่อมแซม DNA เองสามารถทำให้ความเสียหายของ DNA สะสมได้ และการสังเคราะห์แบบทรานส์เลสชั่น ที่ผิดพลาด ของบริเวณที่เสียหายบางส่วนอาจทำให้เกิดการกลายพันธุ์ นอกจากนี้ การซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ที่สะสมนี้ผิดพลาดอาจทำให้เกิดเอพิมิวเทชัน การกลายพันธุ์และ/หรือเอพิมิวเทชันใหม่เหล่านี้อาจให้ข้อได้เปรียบในการเพิ่มจำนวน ทำให้เกิดข้อบกพร่องในสนาม แม้ว่าการกลายพันธุ์/เอพิมิวเทชันในยีนซ่อมแซม DNA จะไม่ให้ข้อได้เปรียบในการคัดเลือกโดยตรง แต่ก็อาจถูกพาไปด้วยในเซลล์เมื่อเซลล์ได้รับการกลายพันธุ์/เอพิมิวเทชันเพิ่มเติมที่ให้ข้อได้เปรียบในการเพิ่มจำนวน

มีทฤษฎีเกี่ยวกับการเกิดมะเร็งและการรักษามะเร็งอยู่หลายทฤษฎีที่อยู่นอกเหนือกระแสหลักของความคิดเห็นทางวิทยาศาสตร์ เนื่องจากขาดเหตุผลทางวิทยาศาสตร์ ตรรกะ หรือหลักฐานสนับสนุน ทฤษฎีเหล่านี้อาจถูกนำมาใช้เพื่อสนับสนุนวิธีการรักษามะเร็งทางเลือกต่างๆ ควรแยกแยะทฤษฎีเหล่านี้ออกจากทฤษฎีเกี่ยวกับการเกิดมะเร็งที่มีพื้นฐานทางตรรกะภายในชีววิทยาของมะเร็งกระแสหลัก และสามารถสร้างสมมติฐานที่สามารถทดสอบได้ตามหลักการทั่วไป

อย่างไรก็ตาม ทฤษฎีทางเลือกหลายทฤษฎีเกี่ยวกับการเกิดมะเร็งนั้นอิงตามหลักฐานทางวิทยาศาสตร์และได้รับการยอมรับมากขึ้นเรื่อยๆ นักวิจัยบางคนเชื่อว่ามะเร็งอาจเกิดจากแอนยูพลอยดี (ความผิดปกติเชิงจำนวนและโครงสร้างในโครโมโซม) ^{[ 59 ]}มากกว่าการกลายพันธุ์หรือเอพิมิวเทชัน มะเร็งยังถูกพิจารณาว่าเป็นโรคเมตาบอลิซึม ซึ่งการเผาผลาญออกซิเจนของเซลล์ถูกเบี่ยงเบนจากเส้นทางที่สร้างพลังงาน ( ฟอสโฟรีเลชันแบบออกซิเดชัน ) ไปสู่เส้นทางที่สร้างอนุมูลอิสระออกซิเจน [ ^{60 ] สิ่ง}นี้ทำให้เกิดการเปลี่ยนพลังงานจากฟอสโฟรีเลชันแบบออกซิเดชันไปสู่ไกลโคไลซิ สแบบใช้ออกซิเจน ( ปรากฏการณ์วาร์เบิร์ก ) และการสะสมของอนุมูลอิสระออกซิเจนนำไปสู่ความเครียดออกซิเดชัน ("ทฤษฎีความเครียดออกซิเดชันของมะเร็ง") ^{[ 60 ]}แนวคิดอีกประการหนึ่งเกี่ยวกับการพัฒนามะเร็งนั้นอิงตามการสัมผัสกับ สนาม แม่เหล็กและสนามแม่เหล็กไฟฟ้า ที่อ่อนแอ และผลกระทบต่อความเครียดออกซิเดชันซึ่งเรียกว่าการเกิดมะเร็งจากสนามแม่เหล็ก^{[ 61 ]}

ผู้เขียนหลายคนตั้งคำถามถึงสมมติฐานที่ว่ามะเร็งเกิดจากการกลายพันธุ์แบบสุ่มตามลำดับว่าเป็นเรื่องที่ง่ายเกินไป โดยเสนอแนะว่ามะเร็งเกิดจากความล้มเหลวของร่างกายในการยับยั้งแนวโน้มการเพิ่มจำนวนเซลล์ตามโปรแกรมที่มีมาแต่กำเนิด^{[ 62 ]}ทฤษฎีที่เกี่ยวข้องชี้ให้เห็นว่ามะเร็งเป็นการ ย้อน กลับไปสู่บรรพบุรุษ เป็นการวิวัฒนาการย้อนกลับไปยังรูปแบบก่อนหน้าของสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ [ ^{63 ] ยีน}ที่รับผิดชอบต่อการเจริญเติบโตของเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้และการทำงานร่วมกันระหว่างเซลล์มะเร็งนั้นคล้ายคลึงกับยีนที่ทำให้สิ่งมีชีวิตหลายเซลล์กลุ่มแรกสามารถรวมกลุ่มกันและเจริญเติบโตได้ ยีนเหล่านี้ยังคงมีอยู่ในจีโนมของ สัตว์หลาย เซลล์ ที่ซับซ้อนกว่า เช่น มนุษย์ แม้ว่ายีนที่วิวัฒนาการมาใหม่จะคอยควบคุมพวกมันอยู่ก็ตาม เมื่อยีนควบคุมที่ใหม่กว่าล้มเหลวด้วยเหตุผลใดก็ตาม เซลล์สามารถกลับไปสู่โปรแกรมดั้งเดิมและขยายพันธุ์อย่างควบคุมไม่ได้ ทฤษฎีนี้เป็นทางเลือกอื่นนอกเหนือจากแนวคิดที่ว่ามะเร็งเริ่มต้นด้วยเซลล์ที่ผิดปกติซึ่งผ่านการวิวัฒนาการภายในร่างกาย แต่พวกมันมีจำนวนยีนดั้งเดิมที่คงที่ซึ่งถูกกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง ทำให้พวกมันมีความแปรปรวนที่จำกัด^{[ 64 ]}ทฤษฎีวิวัฒนาการอีกทฤษฎีหนึ่งกล่าวว่าต้นกำเนิดของมะเร็งย้อนกลับไปที่จุดกำเนิดของเซลล์ยูคาริโอต (ที่มีนิวเคลียส) โดย การถ่ายโอนยีนแนวนอน จำนวนมาก เมื่อจีโนมของไวรัสที่ติดเชื้อถูกตัด (และทำให้อ่อนแอลง) โดยโฮสต์ แต่ชิ้นส่วนของไวรัสเหล่านั้นถูกรวมเข้ากับจีโนมของโฮสต์เพื่อเป็นการป้องกันภูมิคุ้มกัน ดังนั้นมะเร็งจึงเกิดขึ้นเมื่อการกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกายที่หายากรวมชิ้นส่วนเหล่านั้นเข้าด้วยกันเป็นตัวขับเคลื่อนการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ทำงานได้^{[ 65 ]}

เช่นเดียวกับที่ประชากรของสัตว์มีการวิวัฒนาการประชากรของเซลล์ที่ไม่ได้รับการควบคุมก็สามารถมีการ "วิวัฒนาการ" ได้เช่นกัน กระบวนการที่ไม่พึงประสงค์นี้เรียกว่าวิวัฒนาการของเซลล์ร่างกายและเป็นสาเหตุที่ทำให้มะเร็งเกิดขึ้นและกลายเป็นร้ายแรงมากขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป^{[ 66 ]}

การเปลี่ยนแปลงส่วนใหญ่ในกระบวนการเผาผลาญของเซลล์ที่ทำให้เซลล์เติบโตอย่างไม่เป็นระเบียบมักนำไปสู่การตายของเซลล์ อย่างไรก็ตาม เมื่อมะเร็งเริ่มขึ้นเซลล์มะเร็งจะผ่านกระบวนการคัดเลือกตามธรรมชาติ : เซลล์จำนวนน้อยที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมใหม่ที่ช่วยเพิ่มการอยู่รอดหรือการสืบพันธุ์จะเพิ่มจำนวนเร็วขึ้น และในไม่ช้าก็จะครอบงำเนื้องอกที่กำลังเติบโต เนื่องจากเซลล์ที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ไม่เอื้ออำนวยจะถูกแย่งชิงพื้นที่ไป^{[ 67 ]}นี่เป็นกลไกเดียวกันกับที่ เชื้อ ก่อโรคเช่นMRSAสามารถดื้อต่อยาปฏิชีวนะและเชื้อ HIVสามารถดื้อต่อยาได้และโรคพืชและแมลงสามารถดื้อต่อยาฆ่า แมลงได้ วิวัฒนาการนี้อธิบายว่าทำไมการกลับมาเป็นซ้ำ ของมะเร็ง มักเกี่ยวข้องกับเซลล์ที่ได้รับความต้านทานต่อยาต้านมะเร็งหรือความต้านทานต่อรังสีรักษา

ในบทความปี 2000 โดยHanahanและWeinbergคุณสมบัติทางชีวภาพของเซลล์มะเร็งร้ายได้รับการสรุปไว้ดังนี้: ^{[ 68 ]}

• การบรรลุถึงความสามารถในการพึ่งพาตนเองในด้านการเจริญเติบโตเป็นสัญญาณบ่งบอกถึงการเติบโตที่ไม่หยุดยั้ง
• การสูญเสียความไวต่อสัญญาณยับยั้งการเจริญเติบโต ส่งผลให้เกิดการเจริญเติบโตอย่างไม่หยุดยั้ง
• การสูญเสียความสามารถในการเกิดอะพอพโทซิสทำให้สามารถเจริญเติบโตได้แม้จะมีข้อผิดพลาดทางพันธุกรรมและสัญญาณยับยั้งการเจริญเติบโตจากภายนอก
• สูญเสียความสามารถในการเสื่อมสภาพส่งผลให้มีศักยภาพในการจำลองตัวเองอย่างไม่จำกัด (ความเป็นอมตะ)
• การเกิดหลอดเลือดใหม่ต่อเนื่องทำให้เนื้องอกสามารถเติบโตได้เกินขีดจำกัดของการแพร่กระจายสารอาหารแบบเดิม
• การได้รับความสามารถในการรุกรานเนื้อเยื่อ ข้างเคียง ซึ่งเป็นคุณสมบัติสำคัญของมะเร็งชนิดรุกราน
• การได้รับความสามารถในการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปยังบริเวณที่ห่างไกล ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่ปรากฏขึ้นในระยะหลังของเนื้องอกร้ายบางชนิด (เช่น มะเร็งชนิดต่างๆ)

การดำเนินการตามขั้นตอนต่างๆ เหล่านี้จะเป็นไปได้ยากมากหากปราศจากสิ่งต่อไปนี้:

• การสูญเสียความสามารถในการซ่อมแซมความผิดพลาดทางพันธุกรรม ส่งผลให้เกิด อัตรา การกลายพันธุ์ เพิ่มขึ้น (ความไม่เสถียรของจีโนม) ซึ่งจะเร่งให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอื่นๆ ทั้งหมด
• การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญต่อกลไกของเซลล์ทำให้เกิดการแพร่กระจายของมะเร็ง^{[ 69 ]}

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพเหล่านี้เป็นลักษณะคลาสสิกในมะเร็งชนิดคาร์ซิโนมาเนื้องอกร้ายชนิดอื่นอาจไม่จำเป็นต้องมีการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ทั้งหมด ตัวอย่างเช่น เนื่องจากการบุกรุกเนื้อเยื่อและการเคลื่อนย้ายไปยังตำแหน่งที่ห่างไกลเป็นคุณสมบัติปกติของเม็ดเลือดขาวขั้นตอนเหล่านี้จึงไม่จำเป็นในการพัฒนาของมะเร็งเม็ดเลือดขาวนอกจากนี้ ขั้นตอนต่างๆ ไม่จำเป็นต้องแสดงถึงการกลายพันธุ์เฉพาะบุคคล ตัวอย่างเช่น การปิดใช้งานยีนตัวเดียวที่เข้ารหัส โปรตีน p53 จะทำให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนม การหลีกเลี่ยงอะพอพโทซิส และการเพิ่มขึ้นของการสร้างหลอดเลือดใหม่ ยิ่งไปกว่านั้น เซลล์มะเร็งไม่ได้แบ่งตัวทั้งหมด แต่เซลล์กลุ่มย่อยในเนื้องอกที่เรียกว่าเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งจะจำลองตัวเองในขณะที่สร้างเซลล์ที่แตกต่างกัน^{[ 70 ]}

โดยปกติแล้ว เมื่อเนื้อเยื่อได้รับบาดเจ็บหรือติดเชื้อ เซลล์ที่เสียหายจะกระตุ้นให้เกิดการอักเสบโดยการกระตุ้นรูปแบบเฉพาะของกิจกรรมเอนไซม์และการแสดงออกของยีนไซโตไคน์ในเซลล์โดยรอบ^{[ 71 ] [ 72 ]}กลุ่มโมเลกุลที่แยกจากกัน ("กลุ่มไซโตไคน์") จะถูกหลั่งออกมา ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวกลาง กระตุ้นกิจกรรมของการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีตามลำดับ^{[ 73 ]}ไซโตไคน์แต่ละชนิดจะจับกับตัวรับเฉพาะบนเซลล์ประเภทต่างๆ และเซลล์แต่ละประเภทจะตอบสนองโดยการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์ ขึ้นอยู่กับตัวรับที่เซลล์แสดงออกและโมเลกุลส่งสัญญาณที่มีอยู่ภายในเซลล์^{[ 74 ] [ 75 ]}โดยรวมแล้ว กระบวนการตั้งโปรแกรมใหม่นี้จะกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทีละขั้นตอนในฟีโนไทป์ของเซลล์ ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การฟื้นฟูการทำงานของเนื้อเยื่อและมุ่งสู่การฟื้นคืนความสมบูรณ์ของโครงสร้างที่จำเป็น^{[ 76 ] [ 77 ]}เนื้อเยื่อสามารถรักษาตัวเองได้ ขึ้นอยู่กับการสื่อสารที่มีประสิทธิภาพระหว่างเซลล์ที่อยู่ในบริเวณที่เสียหายและระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 78 ]}ปัจจัยสำคัญประการหนึ่งในการรักษาคือการควบคุมการแสดงออกของยีนไซโตไคน์ ซึ่งช่วยให้กลุ่มเซลล์ที่เสริมกันสามารถตอบสนองต่อสารสื่อกลางการอักเสบในลักษณะที่ค่อยๆ ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่จำเป็นในสรีรวิทยาของเนื้อเยื่อ^{[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]}เซลล์มะเร็งมีการเปลี่ยนแปลงในจีโนมอย่างถาวร (ทางพันธุกรรม) หรือย้อนกลับได้ (ทางเอพิเจเนติกส์) ซึ่งยับยั้งการสื่อสารกับเซลล์รอบข้างและระบบภูมิคุ้มกันบางส่วน^{[ 82 ] [ 83 ]}เซลล์มะเร็งไม่ได้สื่อสารกับสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้อเยื่อในลักษณะที่ปกป้องความสมบูรณ์ของเนื้อเยื่อ แต่การเคลื่อนไหวและการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งกลับเป็นไปได้ในตำแหน่งที่พวกมันสามารถทำให้การทำงานของเนื้อเยื่อบกพร่องได้^{[ 84 ] [ 85 ]}เซลล์มะเร็งอยู่รอดได้โดยการ "ปรับเปลี่ยน" เส้นทางสัญญาณที่ปกติจะปกป้องเนื้อเยื่อจากระบบภูมิคุ้มกัน การเปลี่ยนแปลงการตอบสนองของภูมิคุ้มกันนี้เห็นได้ชัดในระยะเริ่มต้นของมะเร็งเช่นกัน^{[ 86 ] [ 87 ]}

ตัวอย่างหนึ่งของการปรับเปลี่ยนการทำงานของเนื้อเยื่อในมะเร็งคือการทำงานของปัจจัยการถอดรหัสNF-κB [ ^{88 ] NF} -κB กระตุ้นการแสดงออกของยีนจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงระหว่างการอักเสบและการสร้างใหม่ ซึ่งเข้ารหัสไซโตไคน์ ปัจจัยการยึดเกาะ และโมเลกุลอื่นๆ ที่สามารถเปลี่ยนแปลงชะตากรรมของเซลล์ได้^{[ 89 ]}การปรับเปลี่ยนฟีโนไทป์ของเซลล์นี้โดยปกติจะช่วยให้เนื้อเยื่อที่ทำงานได้อย่างสมบูรณ์พัฒนาขึ้น^{[ 90 ]}กิจกรรมของ NF-κB ถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยโปรตีนหลายชนิด ซึ่งโดยรวมแล้วรับประกันว่าจะมีเพียงกลุ่มยีนที่แยกจากกันเท่านั้นที่ถูกกระตุ้นโดย NF-κB ในเซลล์ที่กำหนดและในเวลาที่กำหนด^{[ 91 ]}การควบคุมการแลกเปลี่ยนสัญญาณระหว่างเซลล์อย่างเข้มงวดนี้ช่วยปกป้องเนื้อเยื่อจากการอักเสบที่มากเกินไป และทำให้มั่นใจได้ว่าเซลล์ประเภทต่างๆ จะค่อยๆ ได้รับฟังก์ชันเสริมและตำแหน่งเฉพาะ การล้มเหลวของการควบคุมร่วมกันระหว่างการปรับเปลี่ยนทางพันธุกรรมและการปฏิสัมพันธ์ของเซลล์ทำให้เซลล์มะเร็งสามารถแพร่กระจายได้ เซลล์มะเร็งตอบสนองต่อไซโตไคน์อย่างผิดปกติ และกระตุ้นการส่งสัญญาณที่สามารถปกป้องพวกมันจากระบบภูมิคุ้มกันได้^{[ 88 ] [ 92 ]}

ปลาฉลาม ปลากระเบนทะเล ฯลฯ ได้รับผลกระทบจากโรคมะเร็งน้อยกว่าปลาน้ำจืดมาก จึงกระตุ้นให้เกิดการวิจัยทางการแพทย์เพื่อทำความเข้าใจการเกิดมะเร็งให้ดียิ่งขึ้น^{[ 93 ]}

ออนโคยีนส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ในหลายวิธี หลายตัวสามารถสร้างฮอร์โมนซึ่งเป็น "สารสื่อสารทางเคมี" ระหว่างเซลล์ที่กระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์โดยผลของการแบ่งตัวนั้นขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณของเนื้อเยื่อหรือเซลล์ที่รับสัญญาณ กล่าวคือ เมื่อตัวรับฮอร์โมนบนเซลล์ที่รับสัญญาณถูกกระตุ้น สัญญาณจะถูกส่งจากผิวเซลล์ไปยังนิวเคลียสของเซลล์เพื่อทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการควบคุมการถอดรหัสยีนในระดับนิวเคลียส ออนโคยีนบางตัวเป็นส่วนหนึ่งของระบบการส่งสัญญาณเอง หรือเป็นตัวรับ สัญญาณ ในเซลล์และเนื้อเยื่อเอง จึงควบคุมความไวต่อฮอร์โมนดังกล่าว ออนโคยีนมักสร้างไมโทเจนหรือมีส่วนเกี่ยวข้องกับการถอดรหัสดีเอ็นเอในการสังเคราะห์โปรตีนซึ่งสร้างโปรตีนและเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการผลิตผลิตภัณฑ์และสารชีวเคมีที่เซลล์ใช้และมีปฏิสัมพันธ์ด้วย

การกลายพันธุ์ในโปรโตออนโคยีน ซึ่งโดยปกติแล้วเป็นยีนที่อยู่ในสภาวะสงบตรงข้ามกับออนโค ยีน สามารถเปลี่ยนแปลงการแสดงออกและหน้าที่ของออนโคยีน ทำให้ปริมาณหรือกิจกรรมของโปรตีนที่เกิดขึ้นเพิ่มขึ้น เมื่อเกิดเช่นนี้ โปรโตออนโคยีนจะกลายเป็นออนโคยีนและการเปลี่ยนแปลงนี้จะรบกวนสมดุลปกติของ การควบคุม วงจรเซลล์ทำให้เกิดการเจริญเติบโตที่ไม่สามารถควบคุมได้ โอกาสในการเกิดมะเร็งไม่สามารถลดลงได้ด้วยการกำจัดโปรโตออนโคยีนออกจากจีโนมแม้ว่าจะเป็นไปได้ก็ตาม เนื่องจากโปรโตออนโคยีนมีความสำคัญต่อการเจริญเติบโต การซ่อมแซม และการรักษาสมดุลของสิ่งมีชีวิต เฉพาะเมื่อโปรโตออนโคยีนเกิดการกลายพันธุ์เท่านั้น สัญญาณการเจริญเติบโตจึงจะมากเกินไป

หนึ่งในยีนก่อมะเร็งกลุ่ม แรกๆ ที่ได้รับการกำหนดในการวิจัยมะเร็งคือยีนก่อมะเร็ง rasการกลายพันธุ์ในตระกูลยีนก่อมะเร็ง Ras (ประกอบด้วย H-Ras, N-Ras และ K-Ras) พบได้บ่อยมาก โดยพบในเนื้องอกของมนุษย์ 20% ถึง 30% ^{[ 96 ]}เดิมที Ras ถูกระบุในจีโนมของไวรัส Harvey sarcoma และนักวิจัยต่างประหลาดใจที่ยีนนี้ไม่เพียงแต่มีอยู่ในจีโนมของมนุษย์เท่านั้น แต่ยังเมื่อเชื่อมต่อกับองค์ประกอบควบคุมที่กระตุ้นแล้ว ยังสามารถชักนำให้เกิดมะเร็งในเซลล์เพาะเลี้ยงได้อีกด้วย^{[ 97 ]}กลไกใหม่ๆ ได้รับการเสนอเมื่อเร็วๆ นี้ว่า การเปลี่ยนแปลงของเซลล์ในระหว่างการเกิดมะเร็งนั้นถูกกำหนดโดยเกณฑ์โดยรวมของเครือข่ายยีนก่อมะเร็ง (เช่น การส่งสัญญาณ Ras) แต่ไม่ใช่โดยสถานะของยีนก่อมะเร็งแต่ละตัว^{[ 98 ]}

โปรโตออนโคยีนส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ในหลากหลายวิธี หลายตัวสามารถผลิตฮอร์โมนซึ่งเป็น "สารสื่อสารทางเคมี" ระหว่างเซลล์ที่กระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์ โดยผลของการแบ่งตัวนั้นขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณ ของเนื้อเยื่อหรือเซลล์ที่รับสัญญาณ บางตัวควบคุมระบบการส่งสัญญาณและ ตัวรับ สัญญาณ ในเซลล์และเนื้อเยื่อเอง จึงควบคุมความไวต่อฮอร์โมนดังกล่าว พวกมันมักผลิตไมโทเจนหรือมีส่วนร่วมในการถอดรหัสดีเอ็นเอในการสังเคราะห์โปรตีนซึ่งสร้างโปรตีนและเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการผลิตผลิตภัณฑ์และสารชีวเคมีที่เซลล์ใช้และมีปฏิสัมพันธ์ด้วย

การกลายพันธุ์ในโปรโตออนโคยีนสามารถปรับเปลี่ยนการแสดงออกและการทำงานของโปรโตออนโคยีน ทำให้ปริมาณหรือกิจกรรมของโปรตีนผลิตภัณฑ์เพิ่มขึ้น เมื่อเกิดเหตุการณ์นี้ โปรโตออนโคยีนจะกลายเป็นออนโคยีนและด้วยเหตุนี้ เซลล์จึงมีโอกาสแบ่งตัวมากเกินไปและควบคุมไม่ได้ โอกาสในการเกิดมะเร็งไม่สามารถลดลงได้ด้วยการกำจัดโปรโตออนโคยีนออกจากจีโนมเนื่องจากโปรโตออนโคยีนมีความสำคัญต่อการเจริญเติบโต การซ่อมแซม และภาวะสมดุลของร่างกาย เฉพาะเมื่อโปรโตออนโคยีนเกิดการกลายพันธุ์เท่านั้นที่สัญญาณการเจริญเติบโตจะมากเกินไป ยีนที่มีบทบาทในการส่งเสริมการเจริญเติบโตอาจเพิ่มศักยภาพในการก่อมะเร็งของเซลล์ได้ ภายใต้เงื่อนไขที่กลไกของเซลล์ที่จำเป็นทั้งหมดที่อนุญาตให้มีการเจริญเติบโตถูกกระตุ้น^{[ 99 ]}เงื่อนไขนี้ยังรวมถึงการปิดใช้งานยีนยับยั้งเนื้องอกเฉพาะ (ดูด้านล่าง) หากเงื่อนไขนี้ไม่เป็นไปตามที่กำหนด เซลล์อาจหยุดการเจริญเติบโตและอาจตายได้ ดังนั้น การระบุระยะและชนิดของเซลล์มะเร็งที่เติบโตภายใต้การควบคุมของออนโคยีนที่กำหนดจึงมีความสำคัญต่อการพัฒนากลยุทธ์การรักษา

ยีนยับยั้งเนื้องอกทำหน้าที่สร้างสัญญาณและโปรตีนต้านการแบ่งตัวของเซลล์และการเจริญเติบโตของเซลล์ โดยทั่วไปแล้ว ยีนยับยั้งเนื้องอกเป็นปัจจัยถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นโดยความเครียด ของเซลล์ หรือความเสียหายของดีเอ็นเอ บ่อยครั้งที่ความเสียหายของดีเอ็นเอจะทำให้เกิดสารพันธุกรรมที่ลอยอยู่โดยอิสระ รวมถึงสัญญาณอื่นๆ และจะกระตุ้นเอนไซม์และกระบวนการต่างๆ ที่นำไปสู่การกระตุ้นยีนยับยั้งเนื้องอกหน้าที่ของยีนเหล่านี้คือการหยุดการดำเนินไปของวงจรเซลล์เพื่อทำการซ่อมแซมดีเอ็นเอ ป้องกันไม่ให้การกลายพันธุ์ถูกส่งต่อไปยังเซลล์ลูก โปรตีน p53ซึ่งเป็นหนึ่งในยีนยับยั้งเนื้องอกที่ได้รับการศึกษามากที่สุด เป็นปัจจัยถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นโดยความเครียดของเซลล์หลายอย่าง รวมถึงภาวะขาดออกซิเจนและความเสียหายจากรังสีอัลตราไวโอเลต

แม้ว่ามะเร็งเกือบครึ่งหนึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในยีน p53 แต่หน้าที่ในการยับยั้งเนื้องอกของยีนนี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ p53 มีหน้าที่สองอย่างอย่างชัดเจน คือ บทบาทในนิวเคลียสในฐานะปัจจัยถอดรหัส และบทบาทในไซโตพลาสซึมในการควบคุมวงจรเซลล์ การแบ่งเซลล์ และอะพอพโทซิส

ปรากฏการณ์Warburgคือการใช้ไกลโคไลซิสเป็นแหล่งพลังงานเพื่อรักษาการเจริญเติบโตของมะเร็ง p53 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าควบคุมการเปลี่ยนจากวิถีการหายใจไปสู่วิถีไกลโคไลซิส^{[ 100 ]}

อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์อาจทำลายยีนยับยั้งเนื้องอกเอง หรือทำลายเส้นทางการส่งสัญญาณที่กระตุ้นยีนนั้น ทำให้ยีนนั้น "หยุดทำงาน" ผลที่ตามมาอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้คือ การซ่อมแซมดีเอ็นเอถูกขัดขวางหรือยับยั้ง ความเสียหายของดีเอ็นเอสะสมโดยไม่ได้รับการซ่อมแซม ส่งผลให้เกิดมะเร็งในที่สุด

การกลายพันธุ์ของยีนยับยั้งเนื้องอกที่เกิดขึ้นในเซลล์สืบพันธุ์ จะถูกส่งต่อไปยัง ลูกหลานและเพิ่มโอกาสในการวินิจฉัยโรคมะเร็งในรุ่นต่อๆ ไป สมาชิกในครอบครัวเหล่านี้มีอัตราการเกิดและระยะเวลาแฝงของเนื้องอกหลายชนิดเพิ่มขึ้น ชนิดของเนื้องอกจะจำเพาะเจาะจงกับการกลายพันธุ์ของยีนยับยั้งเนื้องอกแต่ละชนิด โดยการกลายพันธุ์บางชนิดทำให้เกิดมะเร็งชนิดหนึ่ง และการกลายพันธุ์อื่นๆ ทำให้เกิดมะเร็งชนิดอื่นๆ รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของยีนยับยั้งเนื้องอกที่กลายพันธุ์คือ สมาชิกที่ได้รับผลกระทบจะได้รับสำเนาที่บกพร่องจากพ่อแม่คนหนึ่ง และสำเนาปกติจากพ่อแม่คนอื่น ตัวอย่างเช่น บุคคลที่ได้รับ อัลลีล p53 ที่กลายพันธุ์หนึ่ง อัลลีล (และดังนั้นจึงเป็นเฮเทโรไซกัสสำหรับp53 ที่กลายพันธุ์ ) สามารถพัฒนามะเร็งผิวหนังและมะเร็งตับอ่อนซึ่งรู้จักกันในชื่อกลุ่มอาการ Li-Fraumeni กลุ่มอาการทางพันธุกรรมอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับยีนยับยั้งเนื้องอก ได้แก่ การกลายพันธุ์ ของ Rbซึ่งเชื่อมโยงกับมะเร็งจอตาและ การกลายพันธุ์ของยีน APCซึ่งเชื่อมโยงกับมะเร็งลำไส้ใหญ่ชนิดอะเดโนโพลิ โพซิ ส มะเร็งลำไส้ใหญ่ชนิดอะเดโนโพลิโพซิสเกี่ยวข้องกับการมีติ่งเนื้อจำนวนหลายพันชิ้นในลำไส้ใหญ่ตั้งแต่อายุยังน้อย ซึ่งนำไปสู่มะเร็งลำไส้ใหญ่ในวัยที่ค่อนข้างเร็ว สุดท้ายนี้ การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในยีนBRCA1และBRCA2นำไปสู่การเกิดมะเร็งเต้านม ในวัย เด็ก

ในปี พ.ศ. 2514 มีการเสนอว่าการพัฒนาของมะเร็งขึ้นอยู่กับเหตุการณ์การกลายพันธุ์อย่างน้อยสองครั้ง ในสิ่งที่ต่อมาเรียกว่าสมมติฐานสองฮิตของ Knudson การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในยีนยับยั้งเนื้องอก จะทำให้เกิดมะเร็งได้ก็ต่อเมื่อมีการกลายพันธุ์อีกครั้งเกิดขึ้นในภายหลังในชีวิตของสิ่งมีชีวิต ซึ่ง ทำให้ แอลลีล อีกตัว ของยีนยับยั้งเนื้องอก นั้น ไม่ทำงาน^{[ 101 ]}

โดยปกติแล้ว ยีนก่อมะเร็งมักเป็นยีนเด่นเนื่องจากมีการกลายพันธุ์ที่ทำให้การทำงานเพิ่มขึ้นในขณะที่ยีนยับยั้งเนื้องอกที่กลายพันธุ์มักเป็นยีนด้อยเนื่องจากมีการกลายพันธุ์ที่ทำให้การทำงานลดลงเซลล์แต่ละเซลล์มีสำเนาของยีนเดียวกันสองชุด ชุดหนึ่งจากพ่อและอีกชุดหนึ่งจากแม่ และในกรณีส่วนใหญ่ การกลายพันธุ์ที่ทำให้การทำงานเพิ่มขึ้นในสำเนาเพียงชุดเดียวของยีนก่อมะเร็งก็เพียงพอที่จะทำให้ยีนนั้นกลายเป็นยีนก่อมะเร็งอย่างแท้จริง ในทางกลับกัน การกลายพันธุ์ที่ทำให้การทำงานลดลงจะต้องเกิดขึ้นในสำเนาทั้งสองชุดของยีนยับยั้งเนื้องอกเพื่อให้ยีนนั้นไม่ทำงานอย่างสมบูรณ์ อย่างไรก็ตาม มีบางกรณีที่สำเนาที่กลายพันธุ์เพียงชุดเดียวของยีนยับยั้งเนื้องอกสามารถทำให้สำเนาอีกชุดหนึ่งซึ่ง เป็นแบบ ปกติไม่ทำงานได้ ปรากฏการณ์นี้เรียกว่าผลกระทบเชิงลบเด่นและพบได้ในการกลายพันธุ์ของยีน p53 หลายกรณี

แบบจำลองสองขั้นตอนของ Knudson เพิ่งถูกท้าทายโดยนักวิจัยหลายคน การปิดใช้งานอัลลีลหนึ่งของยีนยับยั้งเนื้องอกบางชนิดก็เพียงพอที่จะทำให้เกิดเนื้องอกได้ ปรากฏการณ์นี้เรียกว่าhaploinsufficiencyและได้รับการพิสูจน์แล้วด้วยวิธีการทดลองหลายวิธี เนื้องอกที่เกิดจากhaploinsufficiencyมักจะมีอายุที่เริ่มเกิดช้ากว่าเมื่อเปรียบเทียบกับเนื้องอกที่เกิดจากกระบวนการสองขั้นตอน^{[ 102 ]}

โดยทั่วไป การกลายพันธุ์ในยีนทั้งสองประเภทจำเป็นต่อการเกิดมะเร็ง ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ที่จำกัดเฉพาะยีนก่อมะเร็งเพียงยีนเดียวจะถูกยับยั้งโดยการควบคุมการแบ่งเซลล์ตามปกติและยีนยับยั้งเนื้องอก ซึ่งเป็นสมมติฐาน แรกที่เสนอ โดย สมมติฐาน ของKnudson ^{[ 8 ]}การกลายพันธุ์เฉพาะยีนยับยั้งเนื้องอกเพียงยีนเดียวก็จะไม่ก่อให้เกิดมะเร็งเช่นกัน เนื่องจากมี " ยีน สำรอง " จำนวนมากที่ทำหน้าที่ซ้ำกัน เฉพาะเมื่อยีนก่อมะเร็งต้นแบบกลายพันธุ์เป็นยีนก่อมะเร็งมากพอ และยีนยับยั้งเนื้องอกถูกปิดใช้งานหรือเสียหายมากพอ สัญญาณสำหรับการเจริญเติบโตของเซลล์จึงเอาชนะสัญญาณในการควบคุม ทำให้การเจริญเติบโตของเซลล์ควบคุมไม่ได้อย่างรวดเร็ว^{[ 10 ]}บ่อยครั้ง เนื่องจากยีนเหล่านี้ควบคุมกระบวนการที่ป้องกันความเสียหายส่วนใหญ่ต่อยีนเอง อัตราการกลายพันธุ์จึงเพิ่มขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น เพราะความเสียหายของ DNA ก่อให้เกิดวงจรป้อนกลับ

การกลายพันธุ์ของยีนยับยั้งเนื้องอกที่ส่งต่อจากรุ่นสู่รุ่น ไม่ใช่แค่เซลล์ แต่รวมถึงลูกหลาน ด้วย อาจทำให้โอกาสในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นมะเร็งเพิ่มขึ้น สมาชิกในครอบครัวเหล่านี้มีอัตราการเกิดและระยะเวลาแฝงของเนื้องอกหลายชนิดเพิ่มขึ้น รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของยีนยับยั้งเนื้องอกที่กลายพันธุ์คือ สมาชิกที่ได้รับผลกระทบจะได้รับสำเนาที่บกพร่องจากพ่อแม่คนหนึ่ง และสำเนาปกติจากอีกคนหนึ่ง เนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีนยับยั้งเนื้องอกแสดงผลแบบด้อย (อย่างไรก็ตาม มีข้อยกเว้น) การสูญเสียสำเนาปกติจึงทำให้เกิดลักษณะ ของมะเร็ง ตัวอย่างเช่น บุคคลที่มีการกลายพันธุ์ของยีน p53 แบบเฮเทโรไซกัส มักเป็นเหยื่อของกลุ่มอาการ Li-Fraumeni และบุคคลที่มีการกลายพันธุ์ของ ยีน Rb แบบ เฮเทโรไซกัส มักเป็นมะเร็งจอตา ในทำนองเดียวกัน การกลายพันธุ์ใน ยีน adenomatous polyposis coliเกี่ยวข้องกับมะเร็งลำไส้ใหญ่ชนิด adenopolyposisซึ่งทำให้เกิดติ่งเนื้อจำนวนหลายพันชิ้นในลำไส้ใหญ่ตั้งแต่อายุยังน้อย ในขณะที่การกลายพันธุ์ในยีนBRCA1และBRCA2นำไปสู่การเกิดมะเร็งเต้านม ตั้งแต่อายุยัง น้อย

แนวคิดใหม่ที่ประกาศในปี 2011 คือรูปแบบสุดขั้วของการกลายพันธุ์หลายครั้ง ซึ่งผู้สนับสนุนเรียกว่าchromothripsisแนวคิดนี้ส่งผลกระทบต่อมะเร็งเพียง 2–3% แม้ว่าจะพบในมะเร็งกระดูกมากถึง 25% ก็ตาม โดยเกี่ยวข้องกับการแตกตัวอย่างรุนแรงของโครโมโซมเป็นชิ้นเล็กชิ้นน้อยหลายสิบหรือหลายร้อยชิ้น แล้วจึงนำมาต่อกันใหม่โดยไม่ถูกต้อง การแตกตัวนี้น่าจะเกิดขึ้นเมื่อโครโมโซมถูกบีบอัดในระหว่างการแบ่งเซลล์ตามปกติแต่ตัวกระตุ้นการแตกตัวนี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ภายใต้แบบจำลองนี้ มะเร็งเกิดขึ้นจากเหตุการณ์เดียวที่แยกออกมา แทนที่จะเป็นการสะสมอย่างช้าๆ ของการกลายพันธุ์หลายครั้ง ^{[ 103 ]}

สารก่อกลายพันธุ์หลายชนิด เป็น สารก่อมะเร็งด้วยแต่สารก่อมะเร็งบางชนิดไม่ใช่สารก่อกลายพันธุ์ ตัวอย่างของสารก่อมะเร็งที่ไม่ใช่สารก่อกลายพันธุ์ ได้แก่แอลกอฮอล์และเอสโตรเจนเชื่อกันว่าสารเหล่านี้ส่งเสริมการเกิดมะเร็งโดยกระตุ้นอัตราการแบ่งเซลล์การแบ่งเซลล์ที่เร็วขึ้นทำให้เอนไซม์ซ่อมแซมมีโอกาสน้อยลงในการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่เสียหายระหว่างการจำลองดีเอ็นเอทำให้มีโอกาสเกิดความผิดพลาดทางพันธุกรรมมากขึ้น ความผิดพลาดที่เกิดขึ้นระหว่างการแบ่งเซลล์อาจทำให้เซลล์ลูกได้รับจำนวนโครโมโซม ที่ไม่ถูกต้อง ซึ่งนำไปสู่ภาวะแอนยูพลอยดีและอาจนำไปสู่มะเร็งได้

เอพิเจเนติกส์คือการศึกษาการควบคุมการแสดงออกของยีนผ่านการเปลี่ยนแปลงทางเคมีที่ไม่เกิดจากการกลายพันธุ์ในโครงสร้างของดีเอ็นเอ ทฤษฎีของเอพิเจเนติกส์ในการเกิดโรคมะเร็งคือ การเปลี่ยนแปลงที่ไม่เกิดจากการกลายพันธุ์ในดีเอ็นเอสามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนได้ โดยปกติแล้วยีนก่อ โรคมะเร็ง จะอยู่ในสภาวะสงบ เช่น เนื่องจากการเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอการสูญเสียเมทิลเลชั่นนั้นสามารถกระตุ้นให้ยีนก่อโรคมะเร็ง แสดงออกอย่างผิดปกติ ซึ่งนำไปสู่การเกิดโรคมะเร็ง กลไกที่ทราบกันดีของการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ ได้แก่การเมทิลเลชั่น ของดีเอ็นเอ และการเมทิลเลชั่นหรืออะเซทิเลชั่นของ โปรตีน ฮิสโตนที่จับกับดีเอ็นเอของโครโมโซมในตำแหน่งเฉพาะ ยาบางกลุ่มที่รู้จักกันในชื่อสารยับยั้ง HDACและ สารยับยั้ง ดีเอ็นเอเมทิลทรานสเฟอเรส สามารถควบคุมการส่งสัญญาณทางเอพิเจเนติกส์ในเซลล์มะเร็ง ได้ ใหม่

เอพิมิวเทชันรวมถึงการเติมหมู่เมทิลหรือหมู่เมทิลให้กับเกาะ CpGใน บริเวณ โปรโมเตอร์ของยีน ซึ่งส่งผลให้เกิดการยับยั้งหรือการปลดปล่อยการแสดงออกของยีนตามลำดับ^{[ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]}เอพิมิวเทชันยังสามารถเกิดขึ้นได้จากการเติมหมู่อะเซทิล หมู่เมทิล หมู่ฟอสเฟต หรือการเปลี่ยนแปลงอื่นๆ ของฮิสโตน ทำให้เกิดรหัสฮิสโตนที่ยับยั้งหรือกระตุ้นการแสดงออกของยีน และเอพิมิวเทชันของฮิสโตนดังกล่าวอาจเป็นปัจจัยทางเอพิเจเนติกส์ที่สำคัญในมะเร็ง^{[ 128 ] [ 129 ] นอกจากนี้ เอพิมิวเทชันที่ก่อให้เกิดมะเร็งยังสามารถเกิดขึ้น ได้}จากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโครโมโซมที่เกิดจากโปรตีน เช่นHMGA2 [ ^{130 ]}แหล่งที่มาของเอพิมิวเทชันอีกประการหนึ่งเกิดจากการเพิ่มขึ้นหรือลดลงของการแสดงออกของไมโครอาร์เอ็นเอ (miRNAs) ตัวอย่างเช่น การแสดงออกของ miR-137 ที่เพิ่มขึ้นสามารถทำให้เกิดการลดการแสดงออกของยีน 491 ยีน และ miR-137 จะถูกปิดการทำงานทางเอพิเจเนติกส์ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ 32% > ^{[ 15 ]}

แนวคิดใหม่เกี่ยวกับการกำเนิดมะเร็งมาจากการบูรณาการแนวคิดของชีววิทยาการพัฒนาเข้ากับมะเร็งวิทยาสมมติฐานเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง เสนอว่าเซลล์ชนิดต่างๆ ใน เนื้องอก ที่ไม่เป็นเนื้อเดียวกันเกิดขึ้นจากเซลล์เดียวที่เรียกว่าเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งอาจเกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ต้นกำเนิดผู้ใหญ่หรือ เซลล์ ที่แตกต่างกันภายในร่างกาย เซลล์เหล่านี้ยังคงอยู่เป็นส่วนประกอบย่อยของเนื้องอกและรักษาคุณสมบัติของเซลล์ต้นกำเนิดที่สำคัญ พวกมันก่อให้เกิดเซลล์ที่หลากหลาย มีความสามารถในการสร้างตัวเองใหม่และควบคุมภาวะสมดุล^{[ 131 ]}นอกจากนี้การกลับมาเป็นซ้ำของมะเร็งและการเกิดการแพร่กระจายยังถูกระบุว่าเป็นผลมาจากเซลล์เหล่านี้สมมติฐานเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งไม่ได้ขัดแย้งกับแนวคิดก่อนหน้านี้เกี่ยวกับการกำเนิดมะเร็ง สมมติฐานเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งเป็นกลไกที่เสนอซึ่งมีส่วนช่วยให้เกิด ความไม่เป็นเนื้อเดียวกัน ของเนื้องอก

ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและเอพิเจเนติกในยีนยับยั้งเนื้องอกและยีนก่อเนื้องอกเปลี่ยนพฤติกรรมของเซลล์ การเปลี่ยนแปลงเหล่านั้นในที่สุดก็ส่งผลให้เกิดมะเร็งผ่านผลกระทบต่อประชากรของ เซลล์ มะเร็งและสภาพแวดล้อมจุลภาค^{[ 66 ]}เซลล์กลายพันธุ์ในเนื้องอกแข่งขันกันเพื่อพื้นที่และทรัพยากร ดังนั้น โคลนที่มีการกลายพันธุ์ในยีนยับยั้งเนื้องอกหรือยีนก่อเนื้องอกจะขยายตัวในเนื้องอกได้ก็ต่อเมื่อการกลายพันธุ์นั้นทำให้โคลนได้เปรียบในการแข่งขันเหนือโคลนอื่นๆ และเซลล์ปกติในสภาพแวดล้อมจุลภาค^{[ 132 ]}ดังนั้น กระบวนการเกิดมะเร็งจึงเป็นกระบวนการวิวัฒนาการ แบบดาร์วินอย่างเป็นทางการ ซึ่งรู้จักกันในชื่อวิวัฒนาการแบบโซมาติกหรือแบบโคลน [ ^{67 ] นอกจาก}นี้ ในแง่ของกลไกแบบดาร์วินของการเกิดมะเร็ง มีการตั้งทฤษฎีว่ามะเร็งในรูปแบบต่างๆ สามารถแบ่งออกเป็นมะเร็งในวัยรุ่นและมะเร็งในผู้สูงอายุได้ ปัจจุบันมีการวิจัยทางมานุษยวิทยาเกี่ยวกับมะเร็งในฐานะกระบวนการวิวัฒนาการตามธรรมชาติ ซึ่งการคัดเลือกโดยธรรมชาติจะทำลายลักษณะที่ไม่เหมาะสมกับสภาพแวดล้อมในขณะที่สนับสนุนลักษณะอื่นๆ ตามทฤษฎีนี้ มะเร็งแบ่งออกเป็นสองประเภท: ประเภทแรกคือตั้งแต่แรกเกิดจนถึงสิ้นสุดวัยแร้ง (ประมาณอายุ 20 ปี) ซึ่งมีแนวโน้มไปสู่พลวัตของกลุ่มที่สนับสนุนกัน และประเภทที่สองคือตั้งแต่วัยกลางคนจนถึงเสียชีวิต (ประมาณอายุ 40 ปีขึ้นไป) ซึ่งมีแนวโน้มหลีกหนีจากพลวัตของกลุ่มที่มีประชากรมากเกินไป