Genes play a major role in the development of depression.^[52] Family and twin studies suggest that genetic factors account for nearly 40% of the variation in risk for major depressive disorder. Like most psychiatric disorders, major depression is likely shaped by a combination of many individual genetic influences.^[53] In 2018, a genome-wide association study discovered 44 genetic variants linked to risk for major depression;^[54] a 2019 study found 102 variants in the genome linked to depression.^[55] However, it appears that major depression is less heritable compared to bipolar disorder and schizophrenia.^[56][57] Research focusing on specific candidate genes has been criticized for its tendency to generate false positive findings.^[58] There are also other efforts to examine interactions between life stress and polygenic risk for depression.^[59]

Depression can also arise after a chronic or terminal medical condition, such as HIV/AIDS or asthma, and may be labeled "secondary depression".^[60][61] It is unknown whether the underlying diseases induce depression through effect on quality of life, or through shared etiologies (such as degeneration of the basal ganglia in Parkinson's disease or immune dysregulation in asthma).^[62] Depression may also be iatrogenic (the result of healthcare), such as drug-induced depression. Therapies associated with depression include interferons, beta blockers,^[63]isotretinoin,^[64]contraceptives,^[63] cardiac agents,^[65]anticonvulsants,^[66] and hormonal agents.^[67]Celiac disease is another possible contributing factor.^[68]

การใช้สารเสพติดตั้งแต่อายุยังน้อยมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการเกิดภาวะซึมเศร้าในภายหลัง^{[ 69 ]}ภาวะซึมเศร้าที่เกิดขึ้นหลังคลอดบุตรเรียกว่าภาวะซึมเศร้าหลัง คลอด และเชื่อว่าเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนที่เกี่ยวข้องกับการตั้งครรภ์^{[ 70 ]}โรคซึมเศร้าตามฤดูกาลซึ่งเป็นภาวะซึมเศร้าชนิดหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของแสงแดดตามฤดูกาล เชื่อว่าเกิดจากแสงแดดที่ลดลง^{[ 71 ]} การขาด วิตามินบี , บีและบีอาจทำให้เกิดภาวะซึมเศร้าในเพศหญิง^{[ 72 ]}

จากการศึกษาในปี 2025 พบว่าในกลุ่มผู้ใหญ่ใน สหราชอาณาจักร ที่มีอายุ 39 ปีขึ้นไป มากกว่า 172,500 คนผู้ที่มีประวัติเป็นโรคซึมเศร้าจะมีอาการเจ็บป่วยเรื้อรังเร็วกว่าผู้ที่ไม่มีภาวะซึมเศร้าประมาณ 30% ^{[ 73 ]}

การวิเคราะห์แบบเมตาที่เชื่อมโยงภาวะซึมเศร้ากับระดับโปรตีน C-reactive (CRP) ที่สูงขึ้น อ้างอิงถึงงานวิจัยที่ระบุว่าการอักเสบอาจมีส่วนทำให้เกิดภาวะซึมเศร้า^{[ 74 ]}

ประสบการณ์ในวัยเด็กที่ไม่พึงประสงค์ (รวมถึงการถูกทารุณกรรมในวัยเด็กการถูกละเลย และความผิดปกติในครอบครัว ) เพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะซึมเศร้าอย่างมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากมีมากกว่าหนึ่งประเภท^{[ 75 ]}การบาดเจ็บในวัยเด็กยังมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของภาวะซึมเศร้า การตอบสนองต่อการรักษาที่ไม่ดี และระยะเวลาของอาการป่วย^{[ 76 ]}บางคนมีความอ่อนไหวมากกว่าคนอื่นในการพัฒนาความเจ็บป่วยทางจิต เช่น ภาวะซึมเศร้าหลังจากการบาดเจ็บ และมีการเสนอแนะว่ายีนต่างๆ ควบคุมความอ่อนไหวนี้^{[ 77 ]} คู่รักที่อยู่ในชีวิตสมรสที่ไม่มีความสุขมีความเสี่ยงสูงกว่าที่จะเป็นโรคซึมเศร้าทางคลินิก^{[ 78 ]}

ดูเหมือนว่าจะมีความเชื่อมโยงระหว่างมลพิษทางอากาศกับภาวะซึมเศร้าและการฆ่าตัวตาย อาจมีความเกี่ยวข้องระหว่าง การสัมผัส PM2.5 ในระยะยาว กับภาวะซึมเศร้า และอาจมีความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัส PM10 ในระยะสั้นกับการฆ่าตัวตาย^{[ 79 ]}

จากการตรวจสอบพบว่าผู้ที่อาศัยอยู่คนเดียวมีความเสี่ยงต่อภาวะซึมเศร้าสูงกว่าร้อยละ 42 ^{[ 6 ]}

Evolutionary explanations propose that low mood may sometimes represent an adaptive response, such as conserving energy during adverse circumstances or promoting rumination on complex problems.^[80][81] Other models emphasize the potential social functions of depressive symptoms, including signaling a need for support. Recent reviews highlight both the heuristic value and limitations of these perspectives, noting that empirical support remains mixed.^[82]

สาขาใหม่ทางด้านจิตประสาทภูมิคุ้มกันวิทยาซึ่งเป็นการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างระบบภูมิคุ้มกัน ระบบประสาท และสภาวะทางอารมณ์ ชี้ให้เห็นว่าไซโตไคน์อาจมีผลต่อภาวะซึมเศร้า

มีการสังเกตพบความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน รวมถึงระดับ ไซโตไคน์ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นเซลล์ที่ผลิตโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ส่งผลต่อการอักเสบ มีส่วนเกี่ยวข้องในการสร้างพฤติกรรมเจ็บป่วยทำให้เกิดลักษณะการอักเสบในโรคซึมเศร้า^{[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]}บางคนที่เป็นโรคซึมเศร้ามีระดับไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้น และบางคนมีระดับไซโตไคน์ต้านการอักเสบลดลง^{[ 74 ]}การให้ยาเคตามีนอาจช่วยลดอาการซึมเศร้าในผู้ป่วยโรคซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษาได้อย่างรวดเร็วโดยการปรับเปลี่ยนไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ^{[ 107 ]}ด้วยเหตุนี้ ในโรคซึมเศร้า ผู้ป่วยจึงมีแนวโน้มที่จะมี โปรไฟล์ภูมิคุ้มกันที่เด่นด้วย T 1ซึ่งเป็นโปรไฟล์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่ามีส่วนประกอบของระบบภูมิคุ้มกันที่ส่งผลต่อพยาธิสภาพของโรคซึมเศร้า^{[ 108 ]}

อีกวิธีหนึ่งที่ไซโตไคน์สามารถส่งผลต่อภาวะซึมเศร้าได้คือในวิถีคีนูเรนีนและเมื่อวิถีนี้ถูกกระตุ้นมากเกินไป อาจทำให้เกิดภาวะซึมเศร้าได้ ซึ่งอาจเกิดจาก การกระตุ้น ไมโครเกลีย มากเกินไปและการทำงานของ แอสโทรไซต์น้อยเกินไป เมื่อไมโครเกลียถูกกระตุ้น พวกมันจะปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบซึ่งทำให้มีการผลิต COX เพิ่มขึ้น ซึ่งจะทำให้เกิดการผลิตPGE ซึ่งเป็นโปรสตาแกลนดินและสิ่งนี้จะเร่งปฏิกิริยาการผลิตอินโดลามีน IDO IDO ทำให้ทริปโตเฟนถูกเปลี่ยนเป็นคีนูเรนีนและคีนูเรนีนจะกลายเป็นกรดควินอลินิก^{[ 109 ]}กรดควินอลินิกเป็นตัวกระตุ้นสำหรับตัวรับ NMDAดังนั้นจึงกระตุ้นวิถีนี้ การศึกษาแสดงให้เห็นว่าสมองหลังการเสียชีวิตของผู้ป่วยที่เป็นโรคซึมเศร้ามีระดับกรดควินอลินิกสูงกว่าคนที่ไม่ได้เป็นโรคซึมเศร้า ด้วยเหตุนี้ นักวิจัยจึงพบว่าความเข้มข้นของกรดควินอลินิกมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของอาการซึมเศร้า^{[ 110 ]}

การประเมินวินิจฉัยอาจดำเนินการโดยแพทย์ทั่วไปที่ ได้รับการฝึกอบรมอย่างเหมาะสม หรือโดยจิตแพทย์หรือนักจิตวิทยาซึ่งจะบันทึกสถานการณ์ปัจจุบัน ประวัติส่วนตัว อาการปัจจุบัน ประวัติครอบครัว และการใช้แอลกอฮอล์และยาเสพติดของบุคคลนั้น การประเมินยังรวมถึงการตรวจสภาพจิตใจซึ่งเป็นการประเมินอารมณ์และความคิดปัจจุบันของบุคคลนั้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งการมีอยู่ของแนวคิดเรื่องความสิ้นหวังหรือ การมองโลก ในแง่ร้ายการทำร้ายตัวเองหรือ การ ฆ่าตัวตาย และการไม่มีความคิดหรือแผนการในเชิงบวก^{[ 36 ]}บริการสุขภาพจิตเฉพาะทางนั้นหายากในพื้นที่ชนบทดังนั้นการวินิจฉัยและการจัดการจึงตกอยู่กับแพทย์ปฐมภูมิ เป็นส่วนใหญ่ ^{[ 111 ]}ปัญหานี้ยิ่งเด่นชัดมากขึ้นในประเทศกำลังพัฒนา^{[ 112 ]}มาตราส่วนการให้คะแนนไม่ได้ใช้ในการวินิจฉัยโรคซึมเศร้า แต่ให้ข้อมูลบ่งชี้ถึงความรุนแรงของอาการในช่วงเวลาหนึ่ง ดังนั้นบุคคลที่ได้คะแนนสูงกว่าจุดตัดที่กำหนดสามารถได้รับการประเมินอย่างละเอียดมากขึ้นเพื่อวินิจฉัยโรคซึมเศร้า มีมาตราส่วนการให้คะแนนหลายแบบที่ใช้เพื่อจุดประสงค์นี้^{[ 113 ]}ซึ่งรวมถึง Hamilton Rating Scale ^for Depression [ ^{114 ]} Beck Depression Inventory ^{[ 115 ]}หรือSuicide Behaviors Questionnaire- Revised ^{[ 116 ]}

แพทย์ปฐมภูมิมีความยากลำบากมากกว่าในการวินิจฉัยและรักษาโรคซึมเศร้าต่ำกว่าจิตแพทย์ กรณีเหล่านี้อาจถูกมองข้ามไปเพราะในบางคนที่เป็นโรคซึมเศร้า อาการทางกายมักเกิดขึ้นควบคู่กับภาวะซึมเศร้า นอกจากนี้ อาจมีอุปสรรคที่เกี่ยวข้องกับตัวบุคคล ผู้ให้บริการ หรือระบบการแพทย์ แพทย์ที่ไม่ใช่จิตแพทย์พบว่าพลาดการวินิจฉัยโรคประมาณสองในสามของกรณีทั้งหมด แม้ว่าจะมีหลักฐานบางอย่างที่แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงในจำนวนกรณีที่พลาดการวินิจฉัยก็ตาม^{[ 117 ]}

โดยทั่วไป แพทย์จะทำการตรวจร่างกายและทำการตรวจวินิจฉัยบางอย่างเพื่อตัดสาเหตุอื่นๆ ของอาการซึมเศร้าออกไป ซึ่งรวมถึงการตรวจเลือดเพื่อวัดระดับTSHและไทรอกซินเพื่อแยกภาวะไทรอยด์ ฮอร์โมน ต่ำการตรวจระดับอิเล็กโทรไลต์พื้นฐานและแคลเซียม ในซีรั่มเพื่อแยก ความ ผิดปกติทางเมตาบอลิซึม และการตรวจนับเม็ดเลือดครบถ้วนรวมถึงESRเพื่อแยกการติดเชื้อในระบบหรือโรคเรื้อรัง^{[ 118 ]}ปฏิกิริยาทางอารมณ์ที่ไม่พึงประสงค์ต่อยาหรือการใช้แอลกอฮอล์ในทางที่ผิดอาจถูกตัดออกไปเช่นกัน ระดับ เทสโทสเตอโรนอาจได้รับการประเมินเพื่อวินิจฉัยภาวะฮอร์โมนเพศ ชายต่ำ ซึ่งเป็นสาเหตุของภาวะซึมเศร้าในผู้ชาย^{[ 119 ]} ระดับ วิตามินดีอาจได้รับการประเมิน เนื่องจากระดับวิตามินดีต่ำมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อภาวะซึมเศร้าที่สูงขึ้น^{[ 120 ]}อาการบ่นเกี่ยวกับความบกพร่องทางสติปัญญาปรากฏในผู้สูงอายุที่เป็นโรคซึมเศร้า แต่ก็อาจบ่งชี้ถึงการเริ่มต้นของความผิดปกติของสมองเสื่อมเช่นโรคอัลไซเมอร์^{[ 121 ] [ 122 ]}การทดสอบความรู้ความเข้าใจและการถ่ายภาพสมองสามารถช่วยแยกแยะภาวะซึมเศร้าออกจากภาวะสมองเสื่อมได้^{[ 123 ]}การสแกน CTสามารถแยกความผิดปกติของสมองในผู้ที่มีอาการทางจิต อาการเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว หรืออาการผิดปกติอื่นๆ ได้^{[ 124 ]}ไม่มีการทดสอบทางชีวภาพใดที่ยืนยันภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรงได้^{[ 125 ]}โดยทั่วไป การตรวจสอบจะไม่ทำซ้ำสำหรับอาการที่เกิดขึ้นในครั้งต่อไป เว้นแต่จะมีข้อบ่งชี้ทางการแพทย์

เกณฑ์ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดในการวินิจฉัยภาวะซึมเศร้าพบได้ในคู่มือการวินิจฉัยและสถิติความผิดปกติทางจิต (DSM) ของสมาคมจิตแพทย์อเมริกัน และ การจำแนกประเภททางสถิติระหว่างประเทศของโรคและปัญหาสุขภาพที่เกี่ยวข้อง (ICD) ขององค์การอนามัยโลกระบบหลังมักใช้ในประเทศแถบยุโรป ในขณะที่ระบบแรกใช้ในสหรัฐอเมริกาและประเทศอื่นๆ นอกยุโรป^{[ 126 ]}และผู้เขียนทั้งสองระบบได้พยายามทำให้สอดคล้องกัน^{[ 127 ]}ทั้ง DSM และ ICD ระบุอาการซึมเศร้าทั่วไป (หลัก) ^{[ 128 ]} DSM ฉบับล่าสุดคือฉบับที่ห้า การแก้ไขข้อความ ( DSM-5-TR ) ^{[ 129 ]}และ ICD ฉบับล่าสุดคือฉบับที่สิบเอ็ด ( ICD-11 ) ^{[ 130 ]}

ภายใต้ความผิดปกติทางอารมณ์ ICD-11 จัดประเภทโรคซึมเศร้าหลักเป็นโรคซึมเศร้าแบบตอนเดียว (ซึ่งไม่มีประวัติของอาการซึมเศร้าหรืออาการคลั่งไคล้ ) หรือโรคซึมเศร้าแบบเรื้อรัง (ซึ่งมีประวัติของอาการก่อนหน้านี้ โดยไม่มีประวัติของอาการคลั่งไคล้) ^{[ 131 ]}อาการตาม ICD-11 ซึ่งปรากฏเกือบทุกวันเป็นเวลาอย่างน้อยสองสัปดาห์ ได้แก่ อารมณ์ซึมเศร้าหรือภาวะไม่รู้สึกยินดีร่วมกับอาการอื่นๆ เช่น "สมาธิสั้น รู้สึกไร้ค่าหรือรู้สึกผิดมากเกินไปหรือไม่เหมาะสม สิ้นหวัง คิดถึงความตายหรือการฆ่าตัวตายซ้ำๆ การเปลี่ยนแปลงของความอยากอาหารหรือการนอนหลับ ความกระสับกระส่ายหรือเฉื่อยชาทางจิตใจ และพลังงานลดลงหรืออ่อนเพลีย" ^{[ 131 ]}อาการเหล่านี้ต้องส่งผลกระทบต่อการทำงาน สังคม หรือกิจกรรมในบ้าน ระบบ ICD-11 อนุญาตให้ระบุรายละเอียดเพิ่มเติมสำหรับอาการซึมเศร้าในปัจจุบัน ได้แก่ ความรุนแรง (เล็กน้อย ปานกลาง รุนแรง ไม่ระบุ) การมีอาการทางจิต (มีหรือไม่มีอาการทางจิต) และระดับการบรรเทาอาการหากเกี่ยวข้อง (ปัจจุบันบรรเทาอาการบางส่วน ปัจจุบันบรรเทาอาการอย่างสมบูรณ์) ^{[ 131 ]}ความผิดปกติทั้งสองนี้จัดอยู่ในประเภท "โรคซึมเศร้า" ในหมวดหมู่ "โรคอารมณ์แปรปรวน" ^{[ 131 ]}

ตาม DSM-5 อาการอย่างน้อยหนึ่งอย่างคืออารมณ์ซึมเศร้าหรือการสูญเสียความสนใจหรือความสุข อารมณ์ซึมเศร้าเกิดขึ้นเกือบทุกวันในรูปแบบของความรู้สึกส่วนตัว เช่น ความเศร้า ความว่างเปล่า และความสิ้นหวัง หรือการสังเกตจากผู้อื่น (เช่น ดูเหมือนร้องไห้) การสูญเสียความสนใจหรือความสุขเกิดขึ้นในกิจกรรมทั้งหมดหรือเกือบทั้งหมดของวัน เกือบทุกวัน อาการเหล่านี้ รวมถึงอาการเฉพาะเจาะจงอีกห้าอาการจากเก้าอาการที่ระบุไว้ จะต้องเกิดขึ้นบ่อยครั้งเป็นเวลามากกว่าสองสัปดาห์ (ในระดับที่ส่งผลกระทบต่อการทำงาน) จึงจะได้รับการวินิจฉัย^{[ 132 ]}โรคซึมเศร้าชนิดรุนแรงถูกจัดอยู่ในกลุ่มโรคอารมณ์แปรปรวนใน DSM-5 ^{[ 133 ]}การวินิจฉัยขึ้นอยู่กับการมีอาการซึมเศร้าชนิดรุนแรงครั้ง เดียวหรือเกิดขึ้นซ้ำ ^{[ 134 ]}มีการใช้คุณสมบัติเพิ่มเติมเพื่อจำแนกทั้งอาการเองและลักษณะของโรค โรคซึมเศร้าชนิดไม่ระบุ ประเภท จะได้รับการวินิจฉัยหากการแสดงออกของอาการซึมเศร้าไม่ตรงตามเกณฑ์สำหรับโรคซึมเศร้าชนิดรุนแรง^{[ 133 ]}

เพื่อยืนยันว่าโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงน่าจะเป็นการวินิจฉัยที่น่าจะเป็นไปได้มากที่สุดต้องพิจารณาการวินิจฉัยอื่นๆ ที่เป็นไปได้ ด้วย เช่น โรคดิสไทเมียโรคปรับตัวร่วมกับอารมณ์ซึมเศร้า หรือโรคอารมณ์สองขั้ว โรคดิสไทเมียเป็นความผิดปกติทางอารมณ์เรื้อรังที่ไม่รุนแรงนัก โดยที่ผู้ป่วยจะรู้สึกอารมณ์ไม่ดีเกือบทุกวันเป็นระยะเวลาอย่างน้อยสองปี อาการจะไม่รุนแรงเท่ากับโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง แม้ว่าผู้ที่เป็นโรคดิสไทเมียจะมีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรงซ้ำสอง (บางครั้งเรียกว่าภาวะซึมเศร้าสองอย่าง ) ^{[ 136 ]}โรคปรับตัวร่วมกับอารมณ์ซึมเศร้าเป็นความผิดปกติทางอารมณ์ที่ปรากฏเป็นการตอบสนองทางจิตวิทยาต่อเหตุการณ์หรือปัจจัยกระตุ้นความเครียดที่สามารถระบุได้ โดยที่อาการทางอารมณ์หรือพฤติกรรมที่เกิดขึ้นนั้นมีความสำคัญ แต่ไม่ตรงตามเกณฑ์สำหรับภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรง^{[ 140 ]}

ต้องตัดโรคอื่นๆ ออกไปก่อนวินิจฉัยโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง ได้แก่ ภาวะซึมเศร้าเนื่องจากโรคทางกายยาและความผิดปกติจากการใช้สารเสพติด ภาวะซึมเศร้าเนื่องจากโรคทางกายจะถูกวินิจฉัยว่าเป็นความผิดปกติทางอารมณ์เนื่องจากภาวะทางการแพทย์ทั่วไปภาวะนี้จะถูกกำหนดจากประวัติ ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ หรือการตรวจร่างกายเมื่อภาวะซึมเศร้าเกิดจากยา การใช้สารออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทโดยไม่ได้รับอนุญาตทางการแพทย์ หรือการสัมผัสสารพิษจะถูกวินิจฉัยว่าเป็นความผิดปกติทางอารมณ์เฉพาะ (ก่อนหน้านี้เรียกว่าความผิดปกติทางอารมณ์ที่เกิดจากสารเสพติด ) ^{[ 147 ]}

พบว่าการออกกำลังกายมีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรง และอาจแนะนำให้ผู้ที่เต็มใจ มีแรงจูงใจ และมีสุขภาพดีพอที่จะเข้าร่วมโปรแกรมการออกกำลังกายเพื่อการรักษา^{[ 165 ] [ 166 ]}การออกกำลังกายมีแนวโน้มที่จะลดอาการซึมเศร้าเมื่อเทียบกับการไม่ได้รับการรักษา โดยมีผลคล้ายคลึงกับการบำบัดทางจิตวิทยาและยาต้านอาการซึมเศร้า แม้ว่าความน่าเชื่อถือโดยรวมของหลักฐานจะอยู่ในระดับต่ำถึงปานกลาง และผลลัพธ์ในระยะยาวยังไม่แน่นอน^{[ 167 ]}ในผู้สูงอายุ การออกกำลังกายยังดูเหมือนจะช่วยลดภาวะซึมเศร้าได้^{[ 168 ]}การนอนหลับและอาหารอาจมีบทบาทในภาวะซึมเศร้า และการแทรกแซงในด้านเหล่านี้อาจเป็นส่วนเสริมที่มีประสิทธิภาพสำหรับวิธีการแบบดั้งเดิม^{[ 169 ]}ในการศึกษาการเลิกสูบบุหรี่มีประโยชน์ต่อภาวะซึมเศร้า^{[ 170 ]}

การบำบัดด้วยการพูดคุย (จิตบำบัด) สามารถให้แก่บุคคล กลุ่ม หรือครอบครัวได้โดยผู้เชี่ยวชาญด้านสุขภาพจิต รวมถึงนักจิตบำบัด จิตแพทย์ นักจิตวิทยานักสังคมสงเคราะห์ คลินิก ที่ปรึกษา และพยาบาลจิตเวช การทบทวนในปี 2012 พบว่าจิตบำบัดดีกว่าการไม่รักษา แต่ไม่ดีกว่าการรักษาแบบอื่น^{[ 171 ]}สำหรับภาวะซึมเศร้าที่ซับซ้อนและเรื้อรังมากขึ้น อาจใช้ยาและจิตบำบัดร่วมกันได้^{[ 172 ] [ 173 ]}มีหลักฐานคุณภาพปานกลางที่แสดงว่าการบำบัดทางจิตวิทยาเป็นส่วนเสริมที่มีประโยชน์ต่อการรักษาด้วยยาต้านซึมเศร้ามาตรฐานสำหรับภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษาในระยะสั้น^{[ 174 ]}จิตบำบัดได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในผู้สูงอายุ^{[ 175 ] [ 176 ]}จิตบำบัดที่ประสบความสำเร็จดูเหมือนจะช่วยลดการกลับมาเป็นซ้ำของภาวะซึมเศร้าได้ แม้หลังจากหยุดการรักษาหรือเปลี่ยนไปใช้การบำบัดเสริมเป็นครั้งคราวแล้วก็ตาม

รูปแบบการบำบัดทางจิตที่ได้รับการศึกษามากที่สุดสำหรับภาวะซึมเศร้าคือ CBT ซึ่งสอนให้ผู้รับการบำบัดท้าทายวิธีคิด (การรับรู้) ที่ทำลายตนเองแต่ยังคงอยู่ และเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่ไม่ก่อให้เกิดประโยชน์ CBT สามารถมีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับยาต้านซึมเศร้าในผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรง^{[ 177 ]} CBT มีหลักฐานการวิจัยมากที่สุดสำหรับการรักษาภาวะซึมเศร้าในเด็กและวัยรุ่น และ CBT และจิตบำบัดระหว่างบุคคล (IPT) เป็นวิธีการบำบัดที่นิยมสำหรับภาวะซึมเศร้าในวัยรุ่น^{[ 178 ]}ในผู้ที่มีอายุต่ำกว่า 18 ปี ตามสถาบันแห่งชาติเพื่อสุขภาพและความเป็นเลิศทางคลินิกควรให้ยาควบคู่ไปกับการบำบัดทางจิตวิทยา เช่นCBT การบำบัดระหว่างบุคคลหรือ การ บำบัดครอบครัวเท่านั้น^{[ 179 ]} ตัวแปรหลายอย่างสามารถทำนายความสำเร็จของการบำบัดทางความคิดและพฤติกรรมในวัยรุ่นได้ ได้แก่ ระดับความคิดที่มีเหตุผลสูงขึ้น ความสิ้นหวังน้อยลง ความคิดเชิงลบน้อยลง และ การบิดเบือนทางความคิดน้อยลง^{[ 180 ]} CBT มีประโยชน์อย่างยิ่งในการป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำ^{[ 181 ] [ 182 ]}การบำบัดด้วยการรับรู้และพฤติกรรม และโปรแกรมอาชีพ (รวมถึงการปรับเปลี่ยนกิจกรรมการทำงานและการช่วยเหลือ) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการลดจำนวนวันลาป่วยของคนงานที่เป็นโรคซึมเศร้า^{[ 183 ]}มีการใช้การบำบัดด้วยการรับรู้และพฤติกรรมหลายรูปแบบในผู้ที่เป็นโรคซึมเศร้า โดยรูปแบบที่โดดเด่นที่สุดคือ การบำบัดด้วยการรับรู้ และพฤติกรรมทางอารมณ์อย่างมีเหตุผล^{[ 184 ]}และการบำบัดด้วยการรับรู้โดยใช้สติ^{[ 185 ]}โปรแกรมลดความเครียดโดยใช้สติอาจช่วยลดอาการของโรคซึมเศร้าได้^{[ 186 ] [ 187 ]}โปรแกรมสติยังดูเหมือนจะเป็นวิธีการแทรกแซงที่มีแนวโน้มที่ดีในกลุ่มเยาวชน^{[ 188 ]} การ บำบัดด้วยการแก้ปัญหา การบำบัดด้วยการรับรู้และพฤติกรรม และการบำบัดแบบระหว่างบุคคล เป็นวิธีการแทรกแซงที่มีประสิทธิภาพในผู้สูงอายุ^{[ 189 ]}

จิตวิเคราะห์เป็นสำนักคิดที่ก่อตั้งโดยซิกมุนด์ ฟรอยด์ซึ่งเน้นการแก้ไขความขัดแย้งทางจิตใต้สำนึก^{[ 190 ]}ผู้ปฏิบัติบางรายใช้เทคนิคจิตวิเคราะห์ในการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้ารุนแรง^{[ 191 ]}การบำบัดที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากขึ้น เรียกว่าจิตบำบัดเชิงพลวัตซึ่งอยู่ในแนวทางของจิตวิเคราะห์แต่มีความเข้มข้นน้อยกว่า โดยพบกันสัปดาห์ละหนึ่งหรือสองครั้ง นอกจากนี้ยังมักมุ่งเน้นไปที่ปัญหาเฉพาะหน้าของผู้ป่วย และมีการเน้นด้านสังคมและความสัมพันธ์ระหว่างบุคคลเพิ่มเติม^{[ 191 ]}ในการวิเคราะห์เชิงอภิมานของการทดลองควบคุมสามครั้งของจิตบำบัดเชิงพลวัตแบบสั้น พบว่าการปรับเปลี่ยนนี้มีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับการใช้ยาสำหรับภาวะซึมเศร้าเล็กน้อยถึงปานกลาง^{[ 192 ]}

ผลการศึกษาที่พิจารณาประสิทธิภาพของยาต้านซึมเศร้าในผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าเฉียบพลันระดับเล็กน้อยถึงปานกลางนั้นให้ผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกัน^{[ 195 ]}การทบทวนที่ได้รับมอบหมายจากสถาบันแห่งชาติเพื่อสุขภาพและการดูแลความเป็นเลิศ (สหราชอาณาจักร) สรุปว่ามีหลักฐานที่แน่ชัดว่าSSRIsเช่นescitalopram , paroxetineและsertralineมีประสิทธิภาพมากกว่ายาหลอกในการลดคะแนนภาวะซึมเศร้าลง 50% ในภาวะซึมเศร้าระดับปานกลางและรุนแรง และมีหลักฐานบางส่วนที่แสดงให้เห็นถึงผลที่คล้ายคลึงกันในภาวะซึมเศร้าเล็กน้อย^{[ 196 ]}ในทำนองเดียวกัน การทบทวนอย่างเป็นระบบของ Cochrane เกี่ยวกับการทดลองทางคลินิกของamitriptyline ซึ่งเป็น ยาต้านซึมเศร้าไตรไซคลิกทั่วไปสรุปว่ามีหลักฐานที่แน่ชัดว่าประสิทธิภาพของยานั้นเหนือกว่ายาหลอก^{[ 197 ]}ยาต้านซึมเศร้าได้ผลน้อยกว่าในผู้สูงอายุเมื่อเทียบกับผู้ที่มีอายุน้อยกว่าที่มีภาวะซึมเศร้า^{[ 189 ]}

เพื่อค้นหายาต้านอาการซึมเศร้าที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดโดยมีผลข้างเคียงน้อยที่สุด สามารถปรับขนาดยาได้ และหากจำเป็น สามารถลองใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าหลายชนิดร่วมกันได้ อัตราการตอบสนองต่อยาต้านอาการซึมเศร้าตัวแรกที่ให้มีตั้งแต่ 50% ถึง 75% และอาจใช้เวลาอย่างน้อยหกถึงแปดสัปดาห์นับตั้งแต่เริ่มใช้ยาจนกว่าจะมีอาการดีขึ้น^{[ 158 ] [ 198 ]}การรักษาด้วยยาต้านอาการซึมเศร้ามักจะดำเนินต่อไปอีกหกถึงเก้าเดือนหลังจากอาการทุเลาลง เพื่อลดโอกาสการกลับมาเป็นซ้ำ และแนะนำให้ใช้ต่อเนื่องนานถึงสองปี^{[ 162 ] : 305–450}

SSRIs เป็นยาหลักที่ถูกสั่งจ่าย เนื่องจากมีผลข้างเคียงค่อนข้างน้อยและมีความปลอดภัย^{[ 199 ]}ผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อ SSRI ตัวใดตัวหนึ่ง สามารถเปลี่ยนไปใช้ยาต้านซึมเศร้าตัวอื่นได้และส่งผลให้มีอาการดีขึ้นในเกือบ 50% ของกรณี^{[ 200 ]}อีกทางเลือกหนึ่งคือการเพิ่มยาต้านซึมเศร้าชนิดใหม่bupropionเข้าไปใน SSRI เป็นการรักษาเสริม^{[ 201 ]} Venlafaxineซึ่งเป็นยาต้านซึมเศร้าที่มีกลไกการออกฤทธิ์แตกต่างกัน อาจมีประสิทธิภาพมากกว่า SSRIs เล็กน้อย^{[ 202 ]}อย่างไรก็ตาม ในสหราชอาณาจักรไม่แนะนำให้ใช้ venlafaxine เป็นการรักษาลำดับแรก เนื่องจากมีหลักฐานที่บ่งชี้ว่าความเสี่ยงอาจมากกว่าประโยชน์^{[ 203 ]}และไม่แนะนำให้ใช้ในเด็กและวัยรุ่นโดยเฉพาะ เนื่องจากจะเพิ่มความเสี่ยงต่อความคิดหรือความพยายามฆ่าตัวตาย^{[ 204 ] [ 205 ] [ 206 ] [ 207 ] [ 208 ] [ 209 ] [ 210 ]}

Hypericum perforatum (เซนต์จอห์นเวิร์ต) ได้รับการอนุมัติในสหภาพยุโรปให้เป็นผลิตภัณฑ์สมุนไพรสำหรับการรักษาอาการซึมเศร้าระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง (ตาม ICD-10 ) และสำหรับการรักษาอาการซึมเศร้าเล็กน้อยในระยะสั้น ^{[ 211 ]}มีประสิทธิภาพมากกว่ายาหลอก และมีประสิทธิภาพเท่ากับยาต้านซึมเศร้ามาตรฐาน รวมถึง SSRIs สำหรับอาการซึมเศร้าระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง โดยมีหลักฐานบางส่วนที่บ่งชี้ว่า มีผลข้างเคียงน้อยกว่าและอัตราการหยุดใช้ยาต่ำกว่า ^{[ 212 ] [ 213 ] [ 214 ] [ 215 ]}

การบำบัดด้วยไฟฟ้าช็อก , คีตามีนและเอสคีตามีน , rTMSและสารเสริมบางชนิดมีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษา^{[ 216 ] [ 217 ] [ 218 ]}

เอสคีตามีนในรูปแบบสเปรย์พ่นจมูก ได้รับการอนุมัติจาก FDAในสหรัฐอเมริกาในเดือนมีนาคม 2019 สำหรับใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษาเมื่อใช้ร่วมกับยาต้านอาการซึมเศร้าชนิดรับประทาน^{[ 219 ]}และได้รับการอนุมัติให้ใช้เป็นยาเดี่ยวในการรักษาภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อ การรักษา ในผู้ใหญ่ในเดือนมกราคม 2025 ^{[ 220 ]}เคตามีนและเอสคีตามีนเป็นทางเลือกในการรักษาแบบออกฤทธิ์เร็วและไม่ใช่โมโนอะมิเนอร์จิกสำหรับผู้ใหญ่ที่มีภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษา แต่ยังมีข้อสงสัยเกี่ยวกับความปลอดภัย การใช้งานที่เหมาะสม และการนำไปใช้ในทางคลินิก^{[ 221 ]} เคตามีน แบบราเซมิกโดยเฉพาะอย่างยิ่งในปริมาณที่สูงขึ้น อาจมีผลต้านอาการซึมเศร้าที่มากกว่าและยั่งยืนกว่าเอสคีตามีน^{[ 222 ]}

การบำบัดภาวะซึมเศร้าด้วยสารไซคีเดลิกอาจไม่มีประสิทธิภาพมากกว่ายาต้านซึมเศร้าแบบดั้งเดิมที่เปิดเผยข้อมูล และแตกต่างจากยาต้านซึมเศร้า ผลลัพธ์อาจไม่ได้รับผลกระทบจากการปิดบังข้อมูล^{[ 223 ]}ไซโลไซบินได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษาในออสเตรเลียในปี 2023 ^{[ 224 ] [ 225 ]}การบำบัดด้วยไซโลไซบินให้ผลต้านซึมเศร้าที่แข็งแกร่งด้วยอัตราการหายจากโรคที่สูงกว่ายาเปรียบเทียบและการยอมรับที่เทียบเท่ากัน^{[ 218 ]}

สำหรับเด็กและวัยรุ่นที่มีภาวะซึมเศร้าระดับปานกลางถึงรุนแรงฟลูออกเซทีนดูเหมือนจะเป็นการรักษาที่ดีที่สุด (ไม่ว่าจะใช้ร่วมกับการบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม หรือไม่ก็ตาม ) แต่จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อให้แน่ใจ^{[ 226 ] [ 205 ] [ 208 ] [ 206 ]}เซอร์ทราลีน เอสซิตาโล แพรม และดูล็อกเซทีนอาจช่วยลดอาการได้เช่นกัน^{[ 227 ]} ยา ต้านซึมเศร้าบางชนิดยังไม่ได้รับการพิสูจน์ว่ามีประสิทธิภาพ^{[ 228 ] [ 205 ]}ไม่แนะนำให้ใช้ยาในเด็กที่มีอาการไม่รุนแรง^{[ 227 ]}

นอกจากนี้ยังมีหลักฐานไม่เพียงพอที่จะระบุประสิทธิภาพในผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าที่ซับซ้อนด้วยภาวะสมองเสื่อม [ ^{229 ] ยา}ต้านซึมเศร้าทุกชนิดสามารถทำให้ระดับโซเดียมในเลือดต่ำ ได้ ^{[ 230 ]}อย่างไรก็ตาม มีรายงานว่าเกิดขึ้นบ่อยกว่ากับ SSRIs ^{[ 231 ]}ไม่ใช่เรื่องแปลกที่ SSRIs จะทำให้เกิดหรือทำให้อาการนอนไม่หลับแย่ลง ยาต้านซึมเศร้าชนิดใหม่ที่ทำให้ง่วงซึมอย่างมิร์ทาซาพีนสามารถใช้ได้ในกรณีดังกล่าว^{[ 232 ] [ 231 ]}

สารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดสแบบไม่ผันกลับซึ่งเป็นยาต้านเศร้ากลุ่มเก่า ประสบปัญหาปฏิกิริยาระหว่างอาหารและยาที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต ถึงแม้ว่าจะมีการพัฒนายาในกลุ่มนี้รุ่นใหม่ที่ทนต่อผลข้างเคียงได้ดีกว่า แต่ก็ยังใช้กันน้อยมาก^{[ 233 ]}โปรไฟล์ด้านความปลอดภัยจะแตกต่างออกไปสำหรับสารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดสแบบผันกลับได้ เช่นโมโคลเบไมด์ซึ่งความเสี่ยงของปฏิกิริยาระหว่างอาหารที่รุนแรงนั้นน้อยมาก และข้อจำกัดด้านอาหารก็ไม่เข้มงวดเท่า^{[ 234 ]}

ยังไม่ชัดเจนว่ายาต้านอาการซึมเศร้ามีผลต่อความเสี่ยงในการฆ่าตัวตายของบุคคลหรือไม่^{[ 235 ]}สำหรับเด็ก วัยรุ่น และอาจรวมถึงผู้ใหญ่ตอนต้นที่มีอายุระหว่าง 18 ถึง 24 ปี มีความเสี่ยงสูงขึ้นทั้งความคิดฆ่าตัวตายและพฤติกรรมฆ่าตัวตายในผู้ที่ได้รับการรักษาด้วย SSRIs ^{[ 236 ] [ 237 ]}สำหรับผู้ใหญ่ ยังไม่ชัดเจนว่า SSRIs มีผลต่อความเสี่ยงในการฆ่าตัวตายหรือไม่ การทบทวนหนึ่งพบว่าไม่มีความเชื่อมโยง^{[ 238 ]}อีกการทบทวนหนึ่งพบว่ามีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น^{[ 239 ]}และการทบทวนที่สามพบว่าไม่มีความเสี่ยงในผู้ที่มีอายุ 25–65 ปี และมีความเสี่ยงลดลงในผู้ที่มีอายุมากกว่า 65 ปี^{[ 240 ]} คำเตือน แบบกล่องดำถูกนำมาใช้ในสหรัฐอเมริกาในปี 2550 สำหรับ SSRIs และยาต้านอาการซึมเศร้าอื่นๆ เนื่องจากความเสี่ยงในการฆ่าตัวตายที่เพิ่มขึ้นในผู้ที่มีอายุน้อยกว่า 24 ปี^{[ 241 ]}กระทรวงสาธารณสุขของญี่ปุ่นได้นำการแก้ไขประกาศเตือนที่คล้ายกันมาใช้^{[ 242 ]}

การใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าร่วมกับเบนโซไดอะซีพีนแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่ดีขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับการใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าเพียงอย่างเดียว แต่ผลเหล่านี้อาจไม่คงอยู่ การเพิ่มเบนโซไดอะซีพีนจะต้องพิจารณาถึงผลเสียที่อาจเกิดขึ้นและกลยุทธ์การรักษาทางเลือกอื่น ๆ เมื่อการรักษาด้วยยาต้านอาการซึมเศร้าเพียงอย่างเดียวถือว่าไม่เพียงพอ^{[ 243 ]}

สำหรับภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษา อาจพิจารณาเพิ่มเบร็กซ์พิพราโซลสำหรับการจัดการระยะสั้นหรือเฉียบพลัน^{[ 244 ]}เบร็กซ์พิพราโซลอาจมีประสิทธิภาพสำหรับบางคน อย่างไรก็ตาม หลักฐาน ณ ปี 2023 ที่สนับสนุนการใช้ยานี้ยังอ่อนแอ และยานี้อาจมีผลข้างเคียง ได้แก่ น้ำหนักเพิ่มขึ้นและอาการกระสับกระส่าย [ ^{244 ] เบ} ร็กซ์พิพราโซลยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างเพียงพอในผู้สูงอายุหรือเด็ก และการใช้และประสิทธิภาพของการบำบัด เสริมนี้สำหรับการจัดการในระยะยาวนั้นยังไม่ชัดเจน^{[ 244 ]}

ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) และสารยับยั้งไซโตไคน์อาจมีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะซึมเศร้า ตัวอย่างเช่นเซเลค็อกซิบซึ่งเป็น NSAID เป็น สารยับยั้ง COX-2 แบบเลือกเฉพาะ COX-2 เป็นเอนไซม์ที่ช่วยในการสร้างความเจ็บปวดและการอักเสบ^{[ 245 ]}ในการทดลองทางคลินิกเมื่อเร็ว ๆ นี้ พบว่า NSAID นี้มีประโยชน์ในการรักษาภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษา เนื่องจากช่วยยับยั้งการส่งสัญญาณการอักเสบ^{[ 246 ] [ 247 ]}

สแตตินซึ่งเป็นยาต้านการอักเสบที่ใช้ลดระดับคอเลสเตอรอล ยังแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าด้วย เมื่อใช้ร่วมกับ SSRIs พบว่าการรักษาเสริมนี้ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการต้านอาการซึมเศร้าของ SSRIs เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ด้วยเหตุนี้ สแตตินจึงมีประสิทธิภาพในการป้องกันภาวะซึมเศร้าในบางกรณีเช่นกัน^{[ 248 ]}

มีหลักฐานคุณภาพไม่เพียงพอที่จะบ่งชี้ว่ากรดไขมันโอเมก้า 3มีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะซึมเศร้า^{[ 249 ]}มีหลักฐานจำกัดว่าการเสริมวิตามินดีมีประโยชน์ในการบรรเทาอาการซึมเศร้าในผู้ที่มีภาวะขาดวิตามินดี^{[ 120 ]}

ลิเธียมถูกนำมาใช้เพื่อเสริมฤทธิ์ยาต้านอาการซึมเศร้ามานานแล้ว^{[ 250 ]}การเสริมฤทธิ์ลิเธียมมีประสิทธิภาพมากกว่ายาหลอกมาก และได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงในการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมหลาย ครั้ง ^{[ 251 ] [ 252 ]}ลิเธียมช่วยลดความเสี่ยงของการฆ่าตัวตายในผู้ที่เป็นโรคซึมเศร้าได้อย่างมาก ความเสี่ยงของการฆ่าตัวตายลดลง 87% ในผู้ที่เป็นโรคซึมเศร้าหรือโรคอารมณ์สองขั้วที่รับประทานลิเธียม^{[ 253 ]}นอกจากการลดความเสี่ยงของการฆ่าตัวตายแล้ว ลิเธียมยังช่วยลดความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุในผู้ที่เป็นโรคซึมเศร้าหรือโรคอารมณ์สองขั้วอีกด้วย^{[ 254 ]}ข้อเสียอย่างหนึ่งของการบำบัดด้วยลิเธียมคือ มักมีการสั่งตรวจเลือดเป็นครั้งคราวเพื่อตรวจสอบระดับลิเธียม^{[ 255 ]}

อาจเพิ่มฮอร์โมนไทรอยด์ในปริมาณต่ำลง ในยาต้านอาการซึมเศร้าที่มีอยู่เพื่อรักษาอาการซึมเศร้าเรื้อรัง ^{[ 256 ]}หลักฐานที่จำกัดชี้ให้เห็นว่าสารกระตุ้นเช่นแอมเฟตามีนและโมดาฟินิลอาจมีประสิทธิภาพในระยะสั้น หรือใช้เป็นการบำบัดเสริม^{[ 257 ] [ 258 ]}นอกจากนี้ ยังมีการแนะนำว่า อาหารเสริม โฟเลตอาจมีบทบาทในการจัดการภาวะซึมเศร้า^{[ 259 ]}มีหลักฐานเบื้องต้นเกี่ยวกับประโยชน์ของเทสโทสเตอโรนในเพศชาย^{[ 260 ]}

การบำบัดด้วยไฟฟ้าช็อต (ECT) เป็นการ รักษา ทางจิตเวช มาตรฐาน ที่ ใช้การกระตุ้นให้เกิด อาการชักด้วยไฟฟ้าในผู้ป่วยโรคซึมเศร้าเพื่อบรรเทาอาการป่วยทางจิต^{[ 261 ]} ECT ถูกใช้โดยได้รับความยินยอม จากผู้ป่วย ^{[ 262 ]}เป็นการรักษาทางเลือกสุดท้ายสำหรับโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง^{[ 162 ]}การรักษาด้วย ECT หนึ่งรอบมีประสิทธิภาพสำหรับผู้ป่วยโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงที่ดื้อต่อการรักษาประมาณ 50% ไม่ว่าจะเป็นโรคซึมเศร้าแบบขั้วเดียวหรือสองขั้ว^{[ 263 ]}การติดตามผลการรักษายังไม่ได้รับการศึกษาอย่างเพียงพอ แต่ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ที่ตอบสนองต่อการรักษาจะกลับมาเป็นซ้ำภายในสิบสองเดือน^{[ 264 ]}นอกเหนือจากผลกระทบในสมองแล้ว ความเสี่ยงทางกายภาพโดยทั่วไปของ ECT นั้นคล้ายคลึงกับความเสี่ยงของการดมยาสลบแบบสั้นๆ[ 265 ^{] : 259ผลข้าง}เคียงที่พบบ่อยที่สุดหลังการรักษาทันทีคืออาการสับสนและความจำเสื่อม^{[ 266 ] [ 267 ]} ECT ถือเป็นหนึ่งในตัวเลือกการรักษาที่มีอันตรายน้อยที่สุดสำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะซึมเศร้ารุนแรง^{[ 268 ]}

โดยทั่วไป การรักษาด้วย ECT จะมีการให้ยาหลายครั้ง โดยปกติจะให้สองหรือสามครั้งต่อสัปดาห์ รวมทั้งหมดหกถึงสิบสองครั้ง^{[ 269 ]} การ รักษาด้วย ECT จะทำภายใต้การดมยาสลบโดยใช้ ยา คลายกล้ามเนื้อ^{[ 270 ]} การรักษาด้วยไฟฟ้าช็อ ตอาจแตกต่างกันไปในสามวิธี ได้แก่ การวางตำแหน่งของอิเล็กโทรด ความถี่ในการรักษา และรูปแบบคลื่นไฟฟ้าของการกระตุ้น รูปแบบการใช้งานทั้งสามแบบนี้มีความแตกต่างกันอย่างมากทั้งในด้านผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์และการบรรเทาอาการ หลังจากการรักษาแล้ว มักจะยังคงใช้ยาต่อไป และบางคนอาจได้รับการรักษาด้วย ECT เพื่อคงสภาพอาการ^{[ 266 ]}

ECT ดูเหมือนจะออกฤทธิ์ในระยะสั้นโดยมี ผล ต้านอาการชักส่วนใหญ่ในกลีบหน้าผากและในระยะยาวโดยมีผล บำรุง ระบบประสาทส่วนใหญ่ในกลีบขมับส่วนกลาง^{[ 271 ]}

การกระตุ้นด้วยสนามแม่เหล็กผ่านกะโหลกศีรษะ (TMS) หรือการกระตุ้นด้วยสนามแม่เหล็กผ่านกะโหลกศีรษะแบบลึก (dTMS) เป็นวิธีการที่ไม่รุกรานที่ใช้กระตุ้นบริเวณเล็กๆ ของสมอง^{[ 272 ]} TMS ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับการรักษาโรคซึมเศร้าชนิดรุนแรงที่ดื้อต่อการรักษา (trMDD) ในปี 2551 ^{[ 141 ]}แม้ว่า TMS จะได้รับการพิจารณาอย่างกว้างขวางว่าปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในการรักษา MDD แต่ประสิทธิภาพและความทนทานที่แท้จริงนั้นแตกต่างกันไปในแต่ละประชากร โดยมีความแตกต่างกันสูง ผลกระทบจากการศึกษาขนาดเล็ก และอคติที่แพร่หลายในหลักฐาน^{[ 273 ] [ 274 ]}สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน^{[ 275 ]}เครือข่ายโรคอารมณ์และความวิตกกังวลของแคนาดา^{[ 276 ]}และวิทยาลัยจิตแพทย์แห่งออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ได้ให้การรับรอง TMS สำหรับ trMDD ^{[ 277 ]}การกระตุ้นด้วยกระแสไฟฟ้าตรงผ่านกะโหลกศีรษะ (tDCS) เป็นอีกวิธีหนึ่งที่ไม่รุกรานซึ่งใช้ในการกระตุ้นบริเวณเล็กๆ ของสมองด้วยกระแสไฟฟ้าอ่อนๆ การวิเคราะห์แบบเมตาหลายครั้งสรุปว่า tDCS ที่ใช้งานอยู่มีประโยชน์ในการรักษาภาวะซึมเศร้า^{[ 278 ] [ 279 ]}

มีหลักฐานเพียงเล็กน้อยที่แสดงว่าการอดนอนอาจช่วยบรรเทาอาการซึมเศร้าในบางคนได้^{[ 280 ]}โดยผลมักจะปรากฏภายในหนึ่งวัน ผลกระทบนี้มักจะเป็นชั่วคราว นอกจากอาการง่วงนอนแล้ว วิธีนี้อาจทำให้เกิดผลข้างเคียงของอาการคลั่งไคล้หรืออาการคลั่งไคล้เล็กน้อย ได้ ^{[ 281 ]}มีหลักฐานไม่เพียงพอสำหรับเรกิ^{[ 282 ]}และการบำบัดด้วยการเคลื่อนไหวแบบเต้นรำ^{[ 283 ]}ในการรักษาภาวะซึมเศร้ากัญชาไม่แนะนำให้ใช้เป็นวิธีการรักษาโดยเฉพาะ^{[ 284 ]}

ไมโครไบโอมของผู้ที่เป็นโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงจะแตกต่างจากของคนที่มีสุขภาพดี และ การรักษาด้วย โปรไบโอติกและซินไบโอติกอาจช่วยลดอาการซึมเศร้าได้เล็กน้อย^{[ 285 ] [ 286 ]}ด้วยเหตุนี้การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ (FMT) จึงถูกนำมาวิจัยเพื่อใช้เป็นวิธีการรักษาเสริมสำหรับผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาแบบปกติ พบว่าอาการซึมเศร้าของผู้ป่วยดีขึ้น โดยมีปัญหาเกี่ยวกับระบบทางเดินอาหารเล็กน้อย หลังจากการปลูกถ่าย FMT และอาการดีขึ้นอย่างน้อย 4 สัปดาห์หลังจากการปลูกถ่าย^{[ 287 ]}

ภาวะซึมเศร้าอาจส่งผลต่อความสามารถในการทำงานของผู้คน การผสมผสานระหว่างการดูแลทางคลินิกตามปกติและการสนับสนุนกับการกลับไปทำงาน (เช่น การทำงานน้อยลงหรือการเปลี่ยนงาน) อาจช่วยลดการลาป่วยลงได้ 15% และนำไปสู่อาการซึมเศร้าที่ลดลงและความสามารถในการทำงานที่ดีขึ้น ลดการลาป่วยลงโดยเฉลี่ย 25 ​​วันต่อปี^{[ 183 ]}การช่วยเหลือผู้ป่วยโรคซึมเศร้าให้กลับไปทำงานโดยไม่เชื่อมโยงกับการดูแลทางคลินิกยังไม่พบว่ามีผลต่อจำนวนวันลาป่วย การแทรกแซงทางจิตวิทยาเพิ่มเติม (เช่น การบำบัดพฤติกรรมทางปัญญา ออนไลน์ ) นำไปสู่จำนวนวันลาป่วยที่น้อยลงเมื่อเทียบกับการจัดการตามมาตรฐานเท่านั้น การปรับปรุงการดูแลหรือการเพิ่มผู้ให้บริการเฉพาะด้านสำหรับการดูแลโรคซึมเศร้าอาจช่วยลดการลาป่วยได้^{[ 183 ]}

ผู้ที่มีภาวะซึมเศร้ามีอายุขัย สั้น กว่าผู้ที่ไม่มีภาวะซึมเศร้า ส่วนหนึ่งเป็นเพราะผู้ที่มีภาวะซึมเศร้ามีความเสี่ยงที่จะเสียชีวิตจากการฆ่าตัวตาย^{[ 299 ]}ประมาณ 50% ของผู้ที่เสียชีวิตจากการฆ่าตัวตายมีภาวะผิดปกติทางอารมณ์เช่น ภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรง และความเสี่ยงจะสูงเป็นพิเศษหากบุคคลนั้นมีความรู้สึกสิ้นหวังอย่างชัดเจน หรือมีทั้งภาวะซึมเศร้าและบุคลิกภาพผิดปกติแบบก้ำกึ่ง [ ^{300 ] [ 301 ] ประมาณ} 2%–8% ของผู้ใหญ่ที่มีภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรงเสียชีวิตจากการฆ่าตัวตาย [ ^{2 ] [ 302 ] ใน}สหรัฐอเมริกา ความเสี่ยงตลอดชีวิตของการฆ่าตัวตายที่เกี่ยวข้องกับการวินิจฉัยภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรงนั้นคาดการณ์ไว้ที่ 7% สำหรับผู้ชายและ 1% สำหรับผู้หญิง^{[ 303 ]}แม้ว่าการพยายามฆ่าตัวตายจะพบได้บ่อยในผู้หญิงมากกว่า^{[ 304 ]}

ผู้ที่มีภาวะซึมเศร้ายังมีอัตราการเสียชีวิตจากสาเหตุอื่นๆ สูงขึ้นด้วย ^{[ 305 ]}มีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด เพิ่มขึ้น 1.5 ถึง 2 เท่า โดยไม่ขึ้นอยู่กับปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ที่ทราบกันดีอยู่แล้ว และมีความเชื่อมโยงโดยตรงหรือโดยอ้อมกับปัจจัยเสี่ยงต่างๆ เช่น การสูบบุหรี่และโรคอ้วน ผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าอย่างรุนแรงมีแนวโน้มที่จะไม่ปฏิบัติตามคำแนะนำทางการแพทย์ในการรักษาและป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งยิ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนทางการแพทย์^{[ 306 ]}แพทย์โรคหัวใจอาจไม่สามารถรับรู้ถึงภาวะซึมเศร้าที่เป็นสาเหตุให้เกิดปัญหาหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยที่อยู่ภายใต้การดูแลของพวกเขาได้^{[ 307 ]}

ภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรงมักเกิดขึ้นร่วมกับปัญหาทางจิตเวชอื่นๆการสำรวจภาวะร่วมทางจิตเวชระดับชาติ ปี 1990–92 ⁽สหรัฐอเมริกา) รายงานว่าครึ่งหนึ่งของผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรงยังมีภาวะวิตกกังวล ตลอดชีวิต และโรคที่เกี่ยวข้อง เช่นโรควิตกกังวลทั่วไป^[ 321 ^]อาการวิตกกังวลอาจส่งผลกระทบอย่างมากต่อการดำเนินของโรคซึมเศร้า ทำให้การฟื้นตัวล่าช้า ความเสี่ยงต่อการกำเริบของโรคเพิ่มขึ้น ความพิการมากขึ้น และพฤติกรรมฆ่าตัวตายเพิ่มขึ้น^{[ 322 ]}ผู้ที่มีภาวะซึมเศร้ามีอัตราการดื่มแอลกอฮอล์และการใช้สารเสพติดเพิ่มขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งการติดยา^{[ 323 ] [ 324 ]}และประมาณหนึ่งในสามของผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคสมาธิสั้น (ADHD) จะมีภาวะซึมเศร้าร่วมด้วย^{[ 325 ]}โรคเครียดหลังเหตุการณ์สะเทือนใจและภาวะซึมเศร้ามักเกิดขึ้นร่วมกัน^{[ 36 ]}ภาวะซึมเศร้าอาจเกิดขึ้นร่วมกับ ADHD ซึ่งทำให้การวินิจฉัยและการรักษาทั้งสองโรคมีความซับซ้อน มากขึ้น ^{[ 326 ]}ภาวะซึมเศร้ามักเกิดขึ้นร่วมกับ ความผิด ปกติจากการใช้แอลกอฮอล์และความผิดปกติทางบุคลิกภาพ^{[ 327 ]}ภาวะซึมเศร้าอาจรุนแรงขึ้นในช่วงเดือนใดเดือนหนึ่งโดยเฉพาะ (โดยปกติคือฤดูหนาว) ในผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าตามฤดูกาลแม้ว่าการใช้สื่อดิจิทัลมากเกินไปจะเกี่ยวข้องกับอาการซึมเศร้า แต่การใช้สื่อดิจิทัลก็อาจช่วยปรับอารมณ์ให้ดีขึ้นได้ในบางสถานการณ์^{[ 328 ] [ 329 ]}

ภาวะซึมเศร้าและอาการปวดมักเกิดขึ้นร่วมกัน ผู้ป่วยภาวะซึมเศร้าร้อยละ 65 จะมีอาการปวดอย่างน้อยหนึ่งอย่าง และผู้ป่วยที่มีอาการปวดร้อยละ 5 ถึง 85 จะมีภาวะซึมเศร้าด้วย ขึ้นอยู่กับสถานที่รักษา โดยพบอัตราการเกิดภาวะซึมเศร้าต่ำกว่าในสถานพยาบาลทั่วไป และสูงกว่าในคลินิกเฉพาะทาง ภาวะซึมเศร้ามักไม่ได้รับการวินิจฉัยอย่างถูกต้อง และได้รับการรักษาไม่เพียงพอในผู้ป่วยที่มีอาการปวด^{[ 330 ]}ภาวะซึมเศร้ามักเกิดขึ้นร่วมกับความผิดปกติทางกายภาพที่พบได้บ่อยในผู้สูงอายุ เช่น โรค หลอดเลือด สมอง โรคหัวใจ และหลอดเลือดอื่นๆ^{[ 331 ]}โรคพาร์กินสันและ โรค ปอดอุดกั้นเรื้อรัง^{[ 332 ]}

คำว่าภาวะซึมเศร้าถูกใช้ในหลายวิธี มักใช้เพื่อหมายถึงกลุ่มอาการนี้ แต่ก็อาจหมายถึงความผิดปกติทางอารมณ์ อื่นๆ หรือเพียงแค่อารมณ์ที่ตกต่ำ แนวคิดของผู้คนเกี่ยวกับภาวะซึมเศร้าแตกต่างกันอย่างมาก ทั้งภายในและระหว่างวัฒนธรรม “เนื่องจากขาดความแน่นอนทางวิทยาศาสตร์” นักวิจารณ์คนหนึ่งได้กล่าวไว้ว่า “การถกเถียงเรื่องภาวะซึมเศร้าจึงขึ้นอยู่กับคำถามเรื่องภาษา สิ่งที่เราเรียกมันว่า 'โรค' 'ความผิดปกติ' 'สภาวะจิตใจ' ส่งผลต่อวิธีที่เรามอง วินิจฉัย และรักษา” ^{[ 350 ]}มีความแตกต่างทางวัฒนธรรมในระดับที่ภาวะซึมเศร้ารุนแรงถูกพิจารณาว่าเป็นโรคที่ต้องได้รับการรักษาจากผู้เชี่ยวชาญส่วนบุคคล หรือเป็นตัวบ่งชี้ของสิ่งอื่น เช่น ความจำเป็นในการแก้ไขปัญหาทางสังคมหรือศีลธรรม ผลจากความไม่สมดุลทางชีวภาพ หรือการสะท้อนถึงความแตกต่างของแต่ละบุคคลในการทำความเข้าใจความทุกข์ที่อาจเสริมสร้างความรู้สึกไร้พลังและการต่อสู้ทางอารมณ์^{[ 351 ] [ 352 ]}

ความแตกต่างทางวัฒนธรรมมีส่วนทำให้ความชุกของอาการแตกต่างกัน ในบทความของพวกเขาเรื่อง "ชาวจีนแสดงอาการซึมเศร้าทางกายหรือไม่? การศึกษาข้ามวัฒนธรรม" พาร์เกอร์และคณะได้กล่าวถึงความแตกต่างทางวัฒนธรรมในอาการซึมเศร้าที่พบได้บ่อยระหว่างวัฒนธรรมแบบปัจเจกนิยมและแบบ รวมกลุ่ม ^{[ 353 ]}ผู้เขียนระบุว่าบุคคลที่เป็นโรคซึมเศร้าในวัฒนธรรมแบบรวมกลุ่มมักแสดงอาการทางกายมากกว่าและ อาการ ทางอารมณ์ น้อยกว่า เมื่อเทียบกับผู้ที่อยู่ในวัฒนธรรมแบบปัจเจกนิยม ผลการค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการ "รับรอง" หรือการตรวจสอบความถูกต้องของการแสดงออกทางอารมณ์ของบุคคลในวัฒนธรรมแบบปัจเจกนิยมอธิบายความแตกต่างทางวัฒนธรรมนี้ได้ เนื่องจากวัฒนธรรมแบบรวมกลุ่มมองว่าสิ่งนี้เป็นข้อห้ามที่ขัดต่อความร่วมมือทางสังคมซึ่งถือเป็นหนึ่งในคุณค่าที่สำคัญที่สุด^{[ 353 ]}

บุคคลสำคัญทางประวัติศาสตร์มักลังเลที่จะพูดคุยหรือแสวงหาการรักษาโรคซึมเศร้าเนื่องจากความอคติทางสังคมเกี่ยวกับอาการดังกล่าว หรือเนื่องจากความไม่รู้เกี่ยวกับการวินิจฉัยหรือการรักษา อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์หรือการตีความจดหมาย บันทึกประจำวัน งานศิลปะ งานเขียน หรือคำกล่าวของครอบครัวและเพื่อนของบุคคลสำคัญทางประวัติศาสตร์บางคน ทำให้เกิดข้อสันนิษฐานว่าพวกเขาอาจมีภาวะซึมเศร้าในรูปแบบใดรูปแบบหนึ่ง บุคคลที่อาจมีภาวะซึมเศร้า ได้แก่ นักเขียนชาวอังกฤษ^{แมรี เชลลีย์ [ 354 ] นักเขียนชาวอเมริกัน-อังกฤษ เฮนรี เจมส์ [ 355 ] และประธานาธิบดีอเมริกัน อับราฮัม ลินคอล์น [} 356 ] ^{บุคคลร่วม}สมัยที่มี^{ชื่อเสียงบาง}คนที่อาจ^{มีภาวะซึม}เศร้า ได้แก่ นักแต่งเพลงชาวแคนาดาเลียวนาร์ด โคเฮน^{[ 357 ]}และนักเขียนบทละครและนวนิยายชาวอเมริกันเทนเนสซี วิลเลียมส์ [ ^{358 ] นัก}จิตวิทยาผู้บุกเบิกบางคน เช่น ชาวอเมริกันวิลเลียม เจมส์^{[ 359 ] [ 360 ]}และจอห์น บี. วัตสัน [ ^{361 ] ต่าง}ก็เคยเผชิญกับภาวะซึมเศร้าของตนเอง

มีการถกเถียงกันอย่างต่อเนื่องว่าความผิดปกติทางระบบประสาทและความผิดปกติทางอารมณ์อาจเชื่อมโยงกับความคิดสร้างสรรค์หรือไม่ ซึ่งเป็นการถกเถียงที่ย้อนกลับไปถึงสมัยอริสโตเติล^{[ 362 ] [ 363 ]}วรรณกรรมอังกฤษให้ตัวอย่างมากมายของการสะท้อนถึงภาวะซึมเศร้า^{[ 364 ]}จอห์น สจวร์ต มิลล์นักปรัชญาชาวอังกฤษประสบกับช่วงเวลาหลายเดือนที่เขาเรียกว่า "สภาวะประสาททึบ" เมื่อบุคคลนั้น "ไม่สามารถเพลิดเพลินกับความสุขหรือความตื่นเต้นที่น่าพึงพอใจได้ เป็นอารมณ์ที่สิ่งที่เคยเป็นความสุขในเวลาอื่น กลับกลายเป็นจืดชืดหรือเฉยเมย" เขาอ้างถึงบทกวี "Dejection" ของ ซามูเอล เทย์เลอร์ โคลริดจ์ กวีชาวอังกฤษ เป็นคำอธิบายที่สมบูรณ์แบบสำหรับกรณีของเขา: "ความโศกเศร้าที่ปราศจากความเจ็บปวด ว่างเปล่า มืดมนและหดหู่ / ความโศกเศร้าที่ง่วงงุน อึดอัด ไร้อารมณ์ / ซึ่งไม่พบทางออกหรือการบรรเทาตามธรรมชาติ / ในคำพูด เสียงถอนหายใจ หรือน้ำตา" ^{[ 365 ] [ 366 ]}นักเขียนชาวอังกฤษ ซามู เอล จอห์นสันใช้คำว่า "สุนัขดำ" ในช่วงทศวรรษ 1780 เพื่ออธิบายภาวะซึมเศร้าของเขาเอง^{[ 367 ] [ 368 ]}และต่อมาคำนี้ก็ได้รับความนิยมจากนายกรัฐมนตรีอังกฤษ เซอร์ วินสตัน เชอร์ชิลล์ ซึ่งก็มีอาการนี้เช่นกัน^{[ 367 ] [ 368 ]}โยฮันน์ โวล์ฟกัง ฟอน เกอเธ่ในบทละครเรื่อง Faust ภาคหนึ่งซึ่งตีพิมพ์ในปี 1808 ได้ให้เมฟิสโตเฟเลสแปลงร่างเป็นสุนัขดำ โดยเฉพาะสุนัขพุดเดิล

การตีตราทางสังคมเกี่ยวกับโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงนั้นแพร่หลาย และการติดต่อกับบริการด้านสุขภาพจิตช่วยลดการตีตรานี้ได้เพียงเล็กน้อย ความคิดเห็นของประชาชนเกี่ยวกับการรักษาโรคซึมเศร้าแตกต่างกันไป ในขณะที่บางคนยังคงสงสัยเกี่ยวกับยาต้านซึมเศร้า การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นมุมมองที่สมดุลมากขึ้น ผู้ป่วยจำนวนมากตระหนักถึงประโยชน์ของยาเหล่านี้ แต่ก็กังวลเกี่ยวกับผลข้างเคียงและการเปลี่ยนแปลงบุคลิกภาพ^{[ 369 ] [ 370 ]}ในสหราชอาณาจักรราชวิทยาลัยจิตแพทย์และราชวิทยาลัยแพทย์ทั่วไปได้ร่วมกันจัดแคมเปญ "เอาชนะโรคซึมเศร้า" เป็นเวลาห้าปีเพื่อให้ความรู้และลดการตีตราตั้งแต่ปี 1992 ถึง 1996 ^{[ 371 ]}การ ศึกษา MORIที่ดำเนินการหลังจากนั้นแสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงเชิงบวกเล็กน้อยในทัศนคติของประชาชนต่อโรคซึมเศร้าและการรักษา^{[ 372 ]}

ขณะดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีของนอร์เวย์ในวาระแรกKjell Magne Bondevikได้รับความสนใจจากนานาชาติในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2541 เมื่อเขาประกาศว่าตนเองกำลังประสบกับภาวะซึมเศร้า ซึ่งทำให้เขากลายเป็นผู้นำระดับโลกที่มีตำแหน่งสูงสุดที่ยอมรับว่าตนเองป่วยทางจิตขณะดำรงตำแหน่ง^{[ 373 ] [ 374 ]}