ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐอเมริกาในปัจจุบัน ในรัฐแคลิฟอร์เนียเป็นทางหลวงผิวน้ำสองเลนระยะสั้น วิ่งจากเหนือจรดใต้ จากเมืองบิชอปไปยัง ชายแดนรัฐ เนวาดาก่อนการเปลี่ยนหมายเลขทางหลวงของรัฐในปี 1964  ทางหลวง หมายเลข 6 ของรัฐ เคยทอด ยาวไปยังลองบีชตามเส้นทางที่ปัจจุบันคือทางหลวงหมายเลข 395 ของรัฐ ทางหลวงหมายเลข  14 ของรัฐ  (SR  14) ทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 5 (I-5) ทางหลวงหมายเลข 110 ของรัฐ ( I-110/SR  110 ) และทางหลวงหมายเลข 1 ของรัฐ (SR 1 ) แม้ว่าการเปลี่ยนหมายเลขจะทำให้ส่วนที่เป็นทางด่วนหายไปทั้งหมด แต่ก็ยังคงเป็นส่วนหนึ่งของระบบทางด่วนและทางด่วนของรัฐแคลิฟอร์เนีย เส้นทางเดิมของทางหลวงหมายเลข 6 ของ รัฐนั้น รวมถึงส่วนสั้น ๆ ของ ทางด่วนอาร์โรโย เซโก พาร์คเวย์ที่ มีชื่อเสียงด้วย

ปัจจุบัน ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ เริ่มต้นที่ ทางหลวงหมายเลข 395 ของสหรัฐฯ ในเมืองบิชอป และมุ่งหน้าไปทางเหนือผ่านฟาร์มและไร่ปศุสัตว์ในเมืองชาลแฟนต์ ซึ่ง อยู่เชิงเขาด้านตะวันตกของเทือกเขาไวท์เมาน์ เทนส์ ที่มีความสูง 4,300 เมตร (14,000 ฟุต)หลังจากเดินทางไปประมาณ48 กิโลเมตร (30 ไมล์)ก็ จะถึง เมืองเบนตันซึ่งมีร้านกาแฟและปั๊มน้ำมันทางหลวงหมายเลข120 ของรัฐแคลิฟอร์เนีย เริ่มต้นที่นี่ มุ่งหน้าไปทางตะวันตกผ่านทะเลสาบโมโนผ่าน เมือง ลี ไวนิงข้ามช่องเขาไทโอกาและผ่านอุทยานแห่งชาติโยเซมิตีไปยังหุบเขาซานโฮาคิน ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯยังคงมุ่งหน้าไปทางเหนือจนถึงชายแดนรัฐเนวาดา    

จากเส้นแบ่งเขตแดนรัฐแคลิฟอร์เนีย ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ มุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงเหนือผ่านหุบเขา ควีน วัลเลย์ซึ่งเป็นพื้นที่ กึ่งทะเลทราย โดยมียอดเขาบา วน์ดารีพีค ยอดเขาที่สูงที่สุดของรัฐเนวาดา และยอดเขามอนต์โกเมอรีพีคในรัฐแคลิฟอร์เนียอยู่ทางด้านขวา ยอดเขาแฝดทั้งสองนี้เป็นยอดเขาสูงที่สุดทางเหนือสุดของเทือกเขาไวท์ เมาน์เทนส์ โดยทั้งสองแห่งสูงกว่า13,000 ฟุต (4,000 เมตร)จากนั้นทางหลวงจะไต่ขึ้นสู่ป่าสนและต้นจูนิเปอร์และข้ามช่องเขามอนต์โกเมอรีพาส ( 7,167 ฟุต หรือ 2,185 เมตร )   

จากทางผ่านภูเขา ทางหลวง  หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ จะลงสู่ ทะเลทราย แห้งแล้งผ่านบึงโคลัมบัสทางด้านซ้าย แล้วบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 95 ของสหรัฐฯ จากแยกโคลเดลไปยังโทโนปาห์เขตทดสอบและฝึกอบรมเนวาดา เริ่มต้นห่าง จากโทโนปาห์ไปทางตะวันออกเฉียงใต้ประมาณ15 ไมล์ (24 กิโลเมตร) 

ทางตะวันออกของเมืองโทโนปาห์ ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ (US 6) ทอดยาวไปทางตะวันออกผ่าน เทือกเขาและหุบเขาในทะเลทราย หลายแห่งรวมถึงเทือกเขามอนิเตอร์ที่เมืองวอร์มสปริงส์ ทางหลวงหมายเลข 375 ( SR 375 ) หรือที่รู้จักกันในชื่อ "ทางหลวงต่างดาว" แยกออกไปทางตะวันออกเฉียงใต้ และ ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ จะทอดยาวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือผ่านเทือกเขาเรวิลล์แพนเค้กแกรนท์และไวท์ไพน์ปริมาณน้ำฝนเพิ่มขึ้นทางตะวันออก ทำให้หุบเขามีความแห้งแล้งน้อยลง และยอดเขาที่สูงกว่า11,500 ฟุต (3,500 เมตร)เพิ่มความสวยงามน่าสนใจยิ่ง ขึ้น   

เมืองอีลีเป็นเมืองที่ใหญ่ที่สุดบน ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ ในรัฐ เนวาดา ทางหลวงหมายเลข 50 ของ สหรัฐฯ มาบรรจบ กับทางหลวง  หมายเลข 6 ที่เมืองอีลี ทางตะวันออกของเมืองอีลี ทางหลวงหมายเลข 6/50 ของสหรัฐฯ ตัดผ่านเทือกเขาเชลล์ครีกซึ่งขึ้นชื่อเรื่องป่าไม้และทุ่งหญ้าเขียวขจี และเป็นที่ อยู่อาศัยของ กวางมูเล่และกวางเอลก์ จำนวนมาก ทางหลวงจะลงไปยังสปริงแวลลีย์จากนั้นตัดผ่านเทือกเขาส เนคที่ช่องเขาซาคราเมนโต ทางเหนือของยอดเขา วีลเลอร์ซึ่งเป็นภูเขาที่สูงเป็นอันดับสองของรัฐเนวาดา โดยมีถนนแยกไปยัง อุทยานแห่งชาติเกรตเบซินหลังจากผ่านช่องเขาไปแล้ว ทางหลวงหมายเลข  6 ของสหรัฐฯ จะผ่านทางเหนือของเมืองเบเกอร์ซึ่งเป็น ชุมชนเกษตรกรรม ของชาวมอร์มอนและไปถึงเส้นแบ่งเขตแดนรัฐยูทาห์

ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ (US  6) เข้าสู่รัฐยูทาห์พร้อมกับทางหลวงหมายเลข 50 ของสหรัฐฯ (US  50) ในพื้นที่ห่างไกลของทะเลทรายเกรตเบซินโดยเส้นทางจะแยกกันที่เมืองเดลต้า จากนั้น US  6 จะมุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงเหนือสู่ แนวเทือกเขา Wasatch Frontผ่าน เขตประวัติศาสตร์และเหมืองแร่ TinticและEurekaระหว่างทาง เมื่อเข้าสู่แนวเทือกเขา Wasatch Front ที่เมืองซานตาควินเส้นทางจะเชื่อมต่อ กับ ทางหลวงหมายเลข 15 (I-15)ไป ยังเมืองสแปนิชฟอร์ก ซึ่งเป็นจุดที่ US 6 เปลี่ยนเส้นทางไปทางตะวันออกเฉียงใต้ห่างจากแนวเทือกเขา Wasatch Front และเชื่อมต่อกับUS 89เพื่อเดินทางผ่าน หุบเขา Spanish Forkหลังจากขึ้นสู่ยอดเขาWasatch Rangeที่Soldier Summitเส้นทางจะลงสู่พื้นที่เหมืองถ่านหินของรัฐยูทาห์ ซึ่งเป็นจุดที่เชื่อมต่อกับUS 191ที่เมืองกรีนริเวอร์เส้นทางทั้งสองจะเชื่อมต่อกับI-70และกลับมาเชื่อมต่อกับ US 50 อีกครั้ง จากกรีนริเวอร์ไปทางตะวันออก เส้นทางจะวิ่งคู่ขนานกันโดยใช้เส้นทางของ I-70 เลียบขอบด้านใต้ของBook Cliffs ทางหลวง หมายเลข US 191 แยกออกจากเส้นทางร่วมที่ Crescent Junction แต่เส้นทางอีกสามสายยังคงใช้เส้นทางร่วมต่อไป โดยเลียบไปตามแนวหน้าผา Book Cliffs มุ่งหน้าสู่Grand Valleyในรัฐโคโลราโด     

ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ (US  6) โดยพื้นฐานแล้วขนานไปกับ หรือวิ่งไปพร้อมกับทางหลวงหมายเลข 70 ( I-70 ) เป็นระยะทางส่วนใหญ่ ขณะที่มุ่งหน้าไปทางตะวันออกจากเส้นแบ่งเขตแดนรัฐยูทาห์ ผ่านประมาณครึ่งหนึ่งของเมืองเดนเวอร์ไม่มีป้ายบอกทางขณะที่ทับซ้อนกัน จากนั้นแยกออกเป็นทางหลวงหมายเลข70 ธุรกิจ (I-70 Bus.) ทางด้านใต้ของ เมืองแกรน ด์จังก์ชันและกลับมาบรรจบกับ I-70 อีกครั้งทางตะวันออกของเมืองพาลิเซด จากนั้นแยกออกอีกครั้งทางตะวันตกของเมืองไรเฟิลและวิ่งผ่านเมืองแอนท์เลอร์สซิลท์นิวคาสเซิลและชาคราจนกระทั่งกลับมาบรรจบกับ I-70 อีกครั้ง แยกออกจากและวิ่งขนานไปกับ I-70 ที่เมืองดอตเซโรซึ่งเป็น จุดที่ แม่น้ำอีเกิลไหลมาบรรจบกับแม่น้ำโคโลราโดจากนั้นกลับมาบรรจบกับ I-70 อีกครั้งทางตะวันออกของเมืองเอวอนซึ่งเป็นที่ตั้งของรีสอร์ทบีเวอร์ครีก ทางตะวันตกของ เมืองเวลล์เล็กน้อย เส้นทางนี้ จะแยกออกจากทางหลวงหมายเลข I-70 อย่างเห็นได้ชัดที่เมืองซิลเวอร์ธ อร์น โดยจะเบี่ยงไปทางใต้เล็กน้อยแล้วจึงเบี่ยงไปทางเหนือ หลีกเลี่ยง อุโมงค์ ยาวเกือบ 2 ไมล์ (3.2 กิโลเมตร)บนทางหลวงหมายเลข I-70 ขณะที่ลอดใต้สันปันน้ำทวีป เส้นทาง จะผ่านรีสอร์ทคีย์สโตนและแอ่งอาราปาโฮก่อนที่จะไต่ขึ้นสู่ระดับความสูงสูงสุดบนทางหลวงหมายเลข US 6 ที่11,990 ฟุต (3,650 เมตร)ที่ช่องเขาเลิฟแลนด์ ซึ่งเป็นจุดที่ข้ามสันปันน้ำทวีป เส้นทางจะลงไปตาม หุบเขา เคลียร์ ครีก ก่อนจะกลับมาบรรจบกับทางหลวงหมายเลข I-70 อีกครั้งที่พื้นที่เล่นสกีเลิฟแลนด์ซึ่งอยู่คร่อมปากทางด้านตะวันออกของอุโมงค์ไอเซนฮาวเวอร์ทางตะวันออกเล็กน้อยของ เมือง ไอเดาสปริงส์เส้นทางจะแยกออกไปเพื่อผ่านหุบเขาเคลียร์ครีก ที่สวยงาม ที่ เมืองโก ลเดน เส้นทางจะรวมกับถนนสายที่ 6 เพื่อมุ่งหน้าไปทางใต้จนกระทั่งตัดกับทางหลวงหมายเลข I-70 อีกครั้ง จากนั้นจึงมุ่งหน้าไปทางตะวันออก ผ่านเมืองเลควูดและทางตะวันตกของเมืองเดนเวอร์ในฐานะทางหลวงสายที่ 6 จากบริเวณใกล้ปลายสุดด้านตะวันออกของทางด่วนสายที่ 6 ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ (US 6) ใช้เส้นทางที่คดเคี้ยวผ่านเมืองเดนเวอร์ เริ่มจากเลี้ยวไปทางเหนือบน ทางหลวงหมายเลข 25 ( I-25)จากนั้นมุ่งหน้าไปทางตะวันออกบนทางหลวงหมายเลข 70 (I-70) ไปยังถนนวาสเกซ (Vasquez Boulevard) ผ่าน เมืองอีลีเรีย -สวอนซี (Elyria-Swansea ) เส้นทางจะออกจากทางด่วนไปบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 85 ของสหรัฐฯ (US 85) ผ่านเมืองคอมเมิร์ซซิ ตี (Commerce City) ซึ่งทั้งสองเส้นทางจะมาบรรจบกับ ทางหลวงรัฐหมายเลข2 (SH 2) ชั่วครู่ก่อนที่จะแยกกันที่ถนนโคโลราโด (Colorado Boulevard) SH 2 เป็นแนวเส้นทางเดิมของ US 6 ที่มุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงเหนือสู่เมืองไบรตัน (Brighton)ในขณะที่ US 6 เป็นเส้นทางเดิมของทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ (US 6)          ทางหลวงหมายเลข 6 บรรจบกับทางหลวงหมายเลข I-76 มุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงเหนือ จนกระทั่งทางตะวันออกของเมืองบรัชจากนั้นจึงแยกออกไปบรรจบกับทางหลวงหมายเลข I-76ฝั่งบัสเตอร์ จนกระทั่งตัดกับทางหลวงหมายเลข I-76 ทางตะวันออกของเมืองสเตอร์ลิงซึ่งเป็นจุดที่เปลี่ยนทิศทางจากทางหลวงระหว่างรัฐ ทางหลวงหมายเลข 6 มุ่งหน้าไปทางตะวันออกจนถึงรัฐเนแบรสกาเมืองสุดท้ายในรัฐโคโลราโดที่ทางหลวงหมายเลข 6 ผ่านคือเมืองโฮลโยค

จากเส้นแบ่งเขตแดนรัฐโคโลราโด ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ (US 6) เริ่มมุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงใต้ เมืองแรกที่ผ่านคืออิมพีเรียล US  6 วิ่งคู่ขนานกับUS  34ใกล้กับคัลเบิร์ ตสัน ผ่านแมคคุก จากนั้น US  6 มุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงเหนือ ผ่านเฮสติงส์ที่เฮสติงส์ US  34 แยกออกไปทางเหนือ US  6 ขนาน กับทางหลวง หมายเลข 80 (I-80)ทางเหนือของมิลฟอร์ดจนถึงลินคอล์นที่ลินคอล์น US  6 กลายเป็นถนนเวสต์ "โอ" สตรีท ถนนซันวัลเลย์บูเลอวาร์ด และในที่สุดก็ กลาย เป็นถนนคอร์นฮัสเกอร์ไฮเวย์ ขณะที่มุ่งหน้าไปทางเหนือของ I-80 นอกเมือง ขนานกับ I-80 ไปยังเกรตนาที่นั่น US  6 มุ่งหน้าไปทางเหนือและกลายเป็นทางด่วนเวสต์ดอดจ์และถนนดอดจ์ในโอมาฮามันผ่านใจกลางเมืองโอมาฮาบนถนนวันเวย์คู่ขนานและวิ่งคู่ขนานกับI-480ในโอมาฮาในส่วนสุดท้ายของรัฐเนแบรสกา ทางตะวันออกของโอมาฮา ทางหลวงสายนี้ข้ามแม่น้ำมิสซูรีเข้าสู่รัฐไอโอวาที่เมืองเคาน์ซิลบลัฟฟ์ รัฐไอโอวาโดยใช้สะพานโครงเหล็กที่สร้างเสร็จในปี 1966 ซึ่งสร้างขึ้นมาแทนที่สะพานอัก-ซาร์-เบนซึ่งเป็นสะพานถนนแห่งแรกที่เชื่อมต่อสองเมืองนี้เข้าด้วยกัน

จากเส้นแบ่งเขตแดนรัฐเนแบรสกา ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ เข้าสู่รัฐไอโอวาที่เมืองเคาน์ซิลบลัฟฟ์ข้ามแม่น้ำมิสซูรีจากเมืองโอมาฮา โดยตัด กับทางหลวง หมายเลข 29 (I-29)ภายในระยะทาง 1 ไมล์แรก ผ่านเมืองเคาน์ซิลบลัฟฟ์ ทางหลวงหมายเลข 6 วิ่งลงใต้ไปพร้อมกับ I-29 จากนั้นเลี้ยวไปทางตะวันออกเพื่อวิ่งไปพร้อมกับ I-29 และI-80 ตรงจุด ที่ I-29 และ I-80 แยกกัน ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ ยังคงวิ่งไปทางตะวันออกเฉียงเหนือไปพร้อมกับ I-80 การวิ่งไปพร้อมกับ I-80 สิ้นสุดลงที่ทางแยกกับถนนอีสต์เคนส์วิลล์บูเลอวาร์ด ทางด้านตะวันออกเฉียงเหนือของเมืองเคาน์ซิลบลัฟฟ์ ณ จุดนี้ ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ เลี้ยวไปทางตะวันออกเพื่อวิ่งผ่านพื้นที่ชนบทของเคาน์ตีพอตตาวัตตา มี ถัดไปทางตะวันออก ทางหลวงจะทับซ้อนกับทางหลวง หมายเลข 59 ของสหรัฐฯ ชั่วครู่ใกล้กับเมืองโอ๊คแลนด์และวิ่งไปทางตะวันออกจนถึงเมืองลูอิสที่นั่น ทางหลวงจะเลี้ยวไปทางเหนือ-ตะวันออกเฉียงเหนืออย่างฉับพลันไปยังเมืองแอตแลนติกซึ่งจะไปบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 71 ของสหรัฐฯ จนถึง I-80 ทางหลวงหมายเลข 6 ทับซ้อนกับทางหลวงหมายเลข I-80 ระหว่างทางหลวงหมายเลข US 71  และUS  169ที่เมืองเดอโซโต ทางหลวงหมายเลข 6 มุ่งหน้าไปทาง เหนือ พร้อมกับทางหลวงหมายเลข US  169 ไป ยังเมือง เอเดลจากนั้นเลี้ยวไปทางตะวันออกเพื่อไปยังเมืองเดสโมอินส์ เข้าสู่เขตเมืองเดสโมอินส์ตามถนนฮิกแมนในเมืองวอกีจากนั้นเป็นเส้นแบ่งเขตระหว่างเมืองเออร์บัน เดล ทางเหนือและ เมือง ไคลฟ์และวินด์เซอร์ไฮท์ทางใต้ ในเมืองเดสโมอินส์ทางหลวงหมายเลข 28 ของรัฐไอโอวา (Iowa 28) มาบรรจบกับทางหลวงหมายเลข6 ที่ถนนสายที่ 63 และทางหลวงทั้งสองสายมุ่งหน้าไปทางตะวันออกและเหนือบนถนนเมอร์ลเฮย์ ทางหลวงหมายเลข6 แยกออกไปที่ถนนดักลาสและมุ่งหน้าไปทางตะวันออกต่อไป ใกล้กับแม่น้ำเดสโมอินส์ ถนนดักลาสจะกลายเป็นถนนยูคลิด ในส่วนตะวันออกเฉียงเหนือของเมือง ทางหลวงตัดกับทางหลวงหมายเลข69และI-235ทางหลวงเลี้ยวเข้าสู่ถนนฮับเบลล์และมุ่งหน้าไปยังเมืองอัลทูนาซึ่งมาบรรจบกับ ทางหลวงหมายเลข 65 ของรัฐไอโอวาและกลับมาบรรจบกับ I-80 อีกครั้ง^{[ 1 ]}     

ทางตะวันออกของเขตมหานครเดสโมอินส์ ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ จะทับซ้อนกับทางหลวงหมายเลข 80 ของสหรัฐฯ อีกครั้งจนกระทั่งถึง เมืองนิวตันจากนั้นจะแยกออกไปทางเหนือและวิ่งขนานไปกับทางหลวงระหว่างรัฐ ผ่านเมืองกรินเนลล์ มาเร นโกและอามานา โคโลนีส์ก่อนจะถึง เมือง คอรัลวิลล์ในเมืองไอโอวา ซิตี ทางหลวง จะผ่าน วิทยาเขต ของมหาวิทยาลัยไอโอวาบนฝั่งแม่น้ำไอโอวาทางหลวงมุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงใต้จากไอโอวาซิตีไปยังเวสต์ลิเบอร์ตี้แล้วไปทางตะวันออกมากขึ้นไปยัง เมืองวิล ตัน ที่เมืองวิลตัน ทางหลวงจะมุ่งหน้าไปทางเหนือเพื่อกลับไปบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 80 ของสหรัฐฯ จนกระทั่งถึงเมืองเดเวนพอร์ตหลังจากทับซ้อนกับทางหลวงหมายเลข 280 ของสหรัฐฯ ช่วงสั้นๆ ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯจะเข้าสู่เมืองตามถนนคิมเบอร์ลี ซึ่งจะวิ่งไปตามถนนนี้จนถึงทางหลวงหมายเลข 74 ของสหรัฐฯ จากนั้น ทั้งสองเส้นทางจะวิ่งไปทางใต้เพื่อข้ามแม่น้ำมิสซิสซิปปีเข้าสู่รัฐอิลลินอยส์บนสะพานทางหลวงหมายเลข 74 ของสหรัฐฯ^{[ 1 ]} 

ในรัฐอิลลินอยส์ ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ (US 6) วิ่งขนานไปกับทางหลวง หมายเลข 74 (I-74 ) และ 80 (I-80) โดยส่วนใหญ่เป็นไปตามเส้นทางเดิม โดยทับซ้อนกับ I-74 ในช่วง5 ไมล์แรก (8.0 กิโลเมตร) และทับซ้อนกับ I-80 ในช่วง 2 ไมล์สุดท้าย (3.2 กิโลเมตร)ในรัฐอิลลินอยส์ US 6 ให้บริการใจกลางเมืองหลายแห่งตลอดเส้นทาง รวมถึงOak Forest , Tinley Park , Moline , Geneseo , Atkinson , Annawan , Princeton , Peru , La Salle , Ottawa , ChannahonและJoliet ซึ่ง แตกต่างจากUS 20ในรัฐอิลลินอยส์ ที่ส่วนใหญ่เป็นทางด่วนที่เลี่ยงเมืองที่ US 6 ให้บริการ เช่นเดียวกับUS 30และUS 52 ที่อยู่ใกล้เคียง US 6 ก็วิ่งเลียบเขตเมืองชิคาโก เช่นกัน        

ทางหลวงหมายเลข US  6 ข้ามเส้นแบ่งเขตแดนรัฐและใช้ทางด่วนบอร์แมน (Borman Expressway) ร่วม กับ ทางหลวง หมายเลข I-80และI-94ผ่านเมืองแฮมมอนด์และแกรี่จนถึงทางหลวงหมายเลข 51 (SR  51 ทางออกที่ 15) จากนั้นวิ่งไปทางใต้ประมาณ3.2 กิโลเมตรแล้วเลี้ยวไปทางตะวันออกจนไปบรรจบกับทางหลวง หมายเลข US 421ในเมืองเวสต์วิลล์จากนั้นวิ่งไปทางใต้1.6 กิโลเมตรแล้วเลี้ยวไปทางตะวันออกจนไปบรรจบกับทางหลวง หมายเลข US 31และUS 35และใช้ถนนร่วมกับทางหลวงหมายเลขUS 33ประมาณ8.0 กิโลเมตรจนถึงเมืองลิโกเนียร์ซึ่งทางหลวงหมายเลข US 33 จะแยกไปทางใต้ไปยังเมืองฟอร์ตเวย์นจากนั้นส่วนใหญ่จะเป็นถนนสองเลนผ่านรัฐอินเดียนาจนกระทั่งไปบรรจบกับเส้นแบ่งเขตแดนรัฐโอไฮโอทางตะวันออกของ เมืองบัต เลอ ร์ ก่อนที่ทางด่วนบอร์แมนจะสร้างเสร็จ ทางหลวงหมายเลข US 6 เคยอยู่บนถนนริดจ์ (Ridge Road) ซึ่งบางส่วนมีป้ายบอกว่าเป็นทางหลวงหมายเลขUS 6 Bus          

 ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐอเมริกา เข้า สู่รัฐโอไฮโอจากรัฐอินเดียนาในเขตวิลเลียมส์เคาน์ตีวิ่งผ่านเมืองเอ็ดเจอร์ตันจากนั้นไปทางใต้ของเมืองไบรอัน ก่อนจะผ่านเมือง นาโปเลียนโบว์ลิ่งกรีนและฟรีมอนต์แล้วจึงเลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือสู่แซนดัสกีเบย์และทะเลสาบอีรีหลังจากผ่านแซนดัสกีและทางเข้าซีดาร์พอยต์ทางหลวงจะเลียบชายฝั่งทางใต้ของทะเลสาบอีรี ผ่านเมืองฮูรอนและเวอร์มิเลียนหลังจากข้ามสะพานชาร์ลส์เบอร์รีในเมืองโลเรนแล้ว จะผ่านชานเมืองทางตะวันตกของเกรตเตอร์คลีฟแลนด์ได้แก่ ถนนเลคโรดในเมืองเชฟฟิลด์เลคเอวอนเล ค เบย์วิลเลจ และร็อกกีริเวอร์ และถนนคลิฟตันบู เลอวาร์ดใน เมือง เลควูดและ ย่านเวสต์บูเลอวาร์ด - เอดจ์วอเตอร์ ในตัวเมือง คลีฟแลนด์ ทางหลวงหมายเลข 6 ของ สหรัฐ วิ่งเลียบชายฝั่ง คลีฟแลนด์เมโมเรียล ชอร์เวย์เข้า สู่ใจกลางเมืองคลีฟแลนด์โดยเข้าสู่ใจกลางเมืองด้วยการข้ามสะพานดีทรอยต์ -ซูพีเรียร์ ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐวิ่งเลียบถนนซูพีเรียร์อเวนิวผ่านจัตุรัสสาธารณะและฝั่งตะวันออกของคลีฟแลนด์ ก่อนจะเลี้ยวไปทางตะวันออกบนถนนยูคลิดอเวนิวในอีสต์คลีฟแลนด์และถนนชาร์ดอนในเมืองยูคลิด ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯมุ่งหน้าไปทางทิศตะวันออก ผ่านเขตเลคเคาน์ตีเขตจีโอแกเคาน์ตีและเข้าสู่เขตแอชทาบูลาเคาน์ตีก่อนจะเข้าสู่รัฐเพ นซิล เวเนียตามทางเชื่อมอ่างเก็บน้ำไพมาทูนิง   

นอกจากนี้ รัฐโอไฮโอยังมี เส้นทางสำรองคือทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ ในเขตมหานครคลีฟแลนด์

ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐอเมริกา (US 6)  วิ่งเป็นระยะทาง403 ไมล์ (649 กิโลเมตร)ในรัฐเพนซิลเวเนีย ระหว่างจุดเริ่มต้นที่อยู่ห่างจากเมืองมีดวิลล์ ไปทางตะวันตก 20 ไมล์ (32 กิโลเมตร)และจุดสิ้นสุดที่มาตาโมราสจากชายแดนรัฐโอไฮโอไปจนถึง ทางหลวง หมายเลข 322 ของ สหรัฐอเมริกา (US 322) ในคอนเนอทเล ค เส้นทางจะวิ่งไปทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ จากนั้น US 6 จะไปบรรจบกับ US 322 และมุ่งหน้าไปทางตะวันออกไปยังเมืองมีดวิลล์ โดยไปบรรจบกับUS 19ทางด้านตะวันตกของเมือง ทางใต้ของตัวเมือง US 322 จะแยกออกจากเส้นทางร่วม ในขณะที่ US 6 และ US 19 ยังคงใช้เส้นทางร่วมผ่านเมืองมีดวิลล์ เส้นทางทั้งสองจะมุ่งหน้าไปทางเหนือต่อไปยังมิลล์วิลเลจซึ่ง US 6 และ US 19 จะแยกกันที่จุดตัดกับUS 6N            

สำหรับช่วงที่เหลือของเส้นทางในรัฐเพนซิลเวเนีย ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ จะวิ่งขนานไปกับพรมแดนระหว่างรัฐนิวยอร์กและเพนซิลเวเนียระหว่างทาง ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ จะวิ่งร่วมกับ ทางหลวง หมายเลข 62 ของ  สหรัฐฯ ในระยะสั้นๆ ใกล้กับเมืองวอร์เรน ทางหลวงหมายเลข11 ของสหรัฐฯ  จะมาบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ จากทางเหนือในเมืองแฟคทอรีวิลล์ ทั้งสองเส้นทาง วิ่งร่วมกันไปจนถึงเมืองสแครนตันซึ่ง ทางหลวงหมายเลข 11 ของสหรัฐฯ จะวิ่งไปทางใต้ และ ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ จะวิ่งไปทางตะวันออก ที่เมืองมิลฟอร์ด ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ จะมาบรรจบกับทางหลวง หมายเลข 209 ของสหรัฐฯ ทั้งสองเส้นทางจะมุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงเหนือ ข้ามแม่น้ำเดลาแวร์จากเมืองมาตาโมราสไปยัง เมืองพอร์ตเจอร์วิ สรัฐนิวยอร์ก

ทางหลวงหมายเลข US 6 ในรัฐนิวยอร์ก ช่วงระยะทาง 79 ไมล์ (127 กิโลเมตร)วิ่งผ่าน เทศมณฑล ออเรนจ์พัตนามและเวสต์เชสเตอร์โดยตัดผ่านทางตอนใต้ของรัฐและชานเมืองทางเหนือของนครนิวยอร์กเส้นทางนี้เข้าสู่รัฐพร้อมกับทางหลวงหมายเลข US 209 ที่ เมือง พอร์ตเจอร์วิส เส้นทางทั้งสองแยกกันทางเหนือของเมือง โดยทางหลวงหมายเลข US 209 จะใช้เส้นทางที่สูงกว่าเพื่อไปยังเมืองคิงส์ตัน ในทางตรงกันข้าม ทางหลวงหมายเลข US 6 วิ่งในแนวตะวันออก-ตะวันตกเป็นหลักผ่านทางตอนใต้ของรัฐนิวยอร์ก     

ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐอเมริกา (US 6) บางช่วง วิ่งคู่ขนานกับทางหลวงหมายเลข 17 ของรัฐนิวยอร์ก (NY  17; The Quickway) ระหว่างเมืองโกเชนและแฮร์ริแมนปัจจุบันเส้นทางนี้กำลังได้รับการปรับปรุงเพื่อเป็นส่วนหนึ่งของ ทางหลวง หมายเลข 86 (I -86) ที่แฮร์ริแมน US  6 ผ่านทางแยกต่างระดับที่ใหญ่ที่สุดแห่งหนึ่งในรัฐนิวยอร์ก ซึ่ง US  6/NY  17 มาบรรจบกับI-87 ( ทางหลวงรัฐนิวยอร์ก ) และNY  32 NY  17 กลายเป็นถนนระดับพื้นดินและมุ่งหน้าไปทางใต้ ในขณะที่ US  6 ยังคงเป็นทางด่วนที่มีทางเข้าออกจำกัดขณะมุ่งหน้าไปทางตะวันออกเข้าสู่Harriman State Parkใกล้กับด้านตะวันออกของอุทยาน US  6 ตัด กับ Palisades Interstate Parkwayและวิ่งคู่ขนานไปจนถึงสะพาน Bear Mountain Bridge อันเก่าแก่ ซึ่ง US  6 จะมาบรรจบกับUS  202และแคบลงเหลือถนนสองเลนในชนบทขณะข้ามแม่น้ำฮัดสันพร้อมทิวทัศน์อันงดงามของHudson Highlands

ฝั่งตรงข้ามแม่น้ำและออกจากออเรนจ์เคาน์ตี้ไปยังเวสต์เชสเตอร์ ทางหลวงหมายเลข US  6 และ US  202 วิ่งเลียบแม่น้ำฮัดสันไปยังพีคสกิลล์และมีช่วงที่ใช้เส้นทางร่วมกับUS  9 สั้นๆ ก่อนที่ทั้งสามเส้นทางจะแยกออก ทำให้ US  6 วิ่งต่อไปทางตะวันออกเฉียงเหนือผ่านตอนเหนือของเวสต์เชสเตอร์เคาน์ตี้และเข้าสู่พัตนามเคาน์ตี้ ที่ชรับโอ๊ค US  6 มีทางแยกต่างระดับกับทางหลวงทาโคนิกสเตทพาร์คเวย์ซึ่งเป็นหนึ่งในทางหลวงระยะไกลสายแรกๆ และสวยงามที่สุดในสหรัฐอเมริกา ที่บริวสเตอร์ US  6 จะมาบรรจบกับ US  202 อีกครั้ง โดยทั้งสองเส้นทางวิ่งร่วมกันไปยังคอนเนตทิคัต นอกจากนี้ US  6 และ US  202 ยังมีทางแยกต่างระดับขนาดใหญ่กับI-84 , I-684และNY  22ในบริวสเตอร์ด้วย

ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐอเมริกา (US  6) มีความยาว116.3 ไมล์ (187.2 กิโลเมตร)ในรัฐคอนเนตทิคัต เริ่มต้นจากเมือง เซาท์อีสต์ รัฐนิวยอร์ก โดยวิ่ง คู่ขนานกับ ทางหลวงหมายเลข 202 ของสหรัฐอเมริกา (US 202 ) ผ่านเมืองแดนเบอรีและสิ้นสุดที่ชายแดนรัฐโรดไอส์แลนด์ในเมืองคิลลิงลีย์ในทางตะวันตกของรัฐคอนเนตทิคัต ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐอเมริกาจะวิ่งขนานหรือวิ่งคู่ขนานกับ ทางหลวง หมายเลข 84 ของสหรัฐอเมริกา (I-84)โดยทำหน้าที่เป็นเส้นทางท้องถิ่นในชานเมืองของแดนเบอรีวอเตอร์เบอรี บริสตอลและฮาร์ตฟอร์ดทางหลวงนี้ข้ามแม่น้ำคอนเนตทิคัต (โดยวิ่งคู่ขนานกับ I-84 และUS 44 ) บนสะพานบัลเคลีย์ในทางตะวันออกของรัฐคอนเนต ทิคัต ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐอเมริกาเป็นหนึ่งในเส้นทางหลักที่เชื่อมระหว่างฮาร์ตฟอร์ดและโพรวิเดนซ์โดยผ่านพื้นที่เมืองเล็กๆ ของวิลลิแมนติกและแดเนียลสัน จากนั้นส่วนที่ไม่มีป้ายบอกทางของทางด่วนคอนเนตทิคัตจะมาบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐอเมริกาก่อนที่จะข้ามชายแดนรัฐโรดไอส์แลนด์      

ทางหลวงหมายเลข US  6 ครอบคลุมระยะทางประมาณ26.5 ไมล์ (42.6 กิโลเมตร)ในรัฐโรดไอส์แลนด์ จากเมืองฟอสเตอร์ (ชายแดนด้านตะวันตกติดกับ เมือง คิลลิงลีย์ รัฐคอนเนตทิคัต ) ไปจนถึงเมืองอีสต์โพรวิเดนซ์ (ชายแดนด้านตะวันออกติดกับเมืองซีคอนก์ รัฐแมสซาชูเซตส์ ) ในและรอบๆ เมือง โพ รวิเดนซ์ ทางหลวงหมายเลข US 6 จะทับซ้อนกับทางหลวงหมายเลข Route 10รวมถึง ทางหลวงหมายเลข US 1A , US 44 , I-95 , I-195และI-295ด้วย     

ป้ายบอกจุดเริ่มต้นและจุดสิ้นสุดของทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐอเมริกา ในเมืองโพรวินซ์ทาวน์ รัฐแมสซาชูเซตส์

ทางหลวงหมายเลข US  6 วิ่งเป็นระยะทางประมาณ117.5 ไมล์ (189.1 กิโลเมตร)ในรัฐแมสซาชูเซตส์ขนานไปกับทางหลวงหมายเลข I-195 ระหว่างเมืองโพรวิเดนซ์และแวร์แฮมและทำหน้าที่เป็นเส้นทางธุรกิจในท้องถิ่น ทางหลวงหมายเลข US 6 ยังคงวิ่งต่อไปยัง แหลม เคปคอดข้ามสะพานซากามอร์เป็นทางด่วนจากเมืองบอร์นไปยังเมืองออร์ลีนส์ทางเหนือของเมืองออร์ลีนส์ ทางหลวงหมายเลขนี้จะกลายเป็นถนนธรรมดาอีกครั้งจนถึงจุดสิ้นสุดที่เมืองโพรวินซ์ทาวน์ แม้ว่าป้ายบอกทางฝั่งตะวันตกในเมืองโพรวินซ์ทาวน์จะได้รับการปรับปรุงให้สะท้อนถึงจุดสิ้นสุดที่สั้นกว่าในเมืองบิชอป รัฐแคลิฟอร์เนียแต่ป้ายบอกทางฝั่งตะวันออกในเมืองโพรวินซ์ทาวน์ยังคงสะท้อนถึงจุดสิ้นสุดเดิมจากชายฝั่งหนึ่งไปยังอีกชายฝั่งหนึ่งที่เมืองลองบีช รัฐแคลิฟอร์เนีย (ดูรูปภาพ)  

ทางหลวงระหว่างรัฐสายแรกที่กำหนดหมายเลขตามเส้นทางของ US  6 คือเส้นทางหมายเลข 3ของระบบการกำหนดหมายเลขถนนนิวอิงแลนด์ซึ่งกำหนดในปี 1922 เส้นทางนี้เชื่อมต่อโพรวินซ์ทาวน์กับชายแดนนิวยอร์ก-คอนเนตทิคัต ผ่านโพรวิเดนซ์ ฮาร์ตฟอร์ดและแดนเบอรี [ ^{2 ] [ 3 ] ใน}ช่วงปลายปี 1925 คณะกรรมการร่วมทางหลวงระหว่างรัฐได้อนุมัติแผนเบื้องต้นสำหรับเส้นทาง US US  6 ถูกจำกัดให้อยู่ในนิวอิงแลนด์และนิวยอร์ก ตะวันออกเฉียงใต้ โดยมีคำอธิบายที่ไม่ชัดเจนตรงกับเส้นทางหมายเลข 3 ที่มีอยู่ไปยังแดนเบอรี คอนเนตทิคัตและมุ่งหน้าไปทางตะวันตกจากที่นั่นไปยังUS  7ที่ บริวส เตอร์นิวยอร์ก^{[ 4 ]}เมื่อถึงเวลาที่แผนขั้นสุดท้ายได้รับการอนุมัติในช่วงปลายปี 1926 ได้มีการเพิ่มส่วนที่สองจากชายแดนนิวยอร์ก-เพนซิลเวเนียที่พอร์ตเจอร์วิส นิวยอร์กไปทางตะวันตกถึงUS  120ในเคน เพนซิลเวเนีย^{[ 5 ]}สิ่งนี้ไม่ได้คงอยู่นานนัก เพราะบันทึกเส้นทางเดือนเมษายน พ.ศ. 2460 แสดงให้เห็นว่าส่วนตะวันออกวิ่งไปถึงแค่ชายแดนนิวยอร์กเท่านั้น สั้นกว่าบริวสเตอร์ ในขณะที่ส่วนตะวันตกขยายออกไปทั้งสองทิศทาง คือไปทางตะวันออกถึงคิงส์ตัน นิวยอร์กและไปทางตะวันตกถึงอีรี เพนซิลเวเนีย (ส่วนหลังนี้แทนที่ส่วนหนึ่งของ US  120) ส่วนตะวันตกยังถูกสลับกับUS  106ระหว่างคาร์บอนเดลและทังค์ฮันน็อค เพน ซิลเวเนีย โดยใช้ US  6 ผ่านสแครนตัน [ ^{6 ] ช่อง}ว่างผ่านนิวยอร์กถูกกำจัดไปในปี พ.ศ. 2461 ด้วยแนวเส้นทางใหม่ที่ตัดผ่านรัฐ ข้ามแม่น้ำฮัดสันบนสะพานแบร์เมาน์ เทน เส้นทางเก่าระหว่างคิงส์ตันและพอร์ตเจอร์วิสกลายเป็น US  6Nสายแรก^{[ 7 ]}

แม้ว่า ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ จะเข้ามาแทนที่เส้นทางหลักของทางหลวงหมายเลข 3 ในนิวอิงแลนด์ แต่บางส่วนก็ใช้แนวเส้นทางที่แตกต่างออกไป หนึ่งในนั้นคือที่แหลมเคปคอดซึ่งทางหลวงหมายเลข 3 เคยใช้แนวเส้นทางทางใต้ซึ่งปัจจุบันคือทางหลวงหมายเลข 28แต่ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ กลับใช้เส้นทางที่ตรงกว่าระหว่างอ่าวบัซซาร์ดส์และออร์ลีนส์ซึ่งเคยเป็นจุดใต้สุดของทางหลวงหมายเลข 6และปัจจุบันรู้จักกันในชื่อทางหลวง หมายเลข  6A ทาง ตะวันตกไปอีก ในรัฐคอนเนตทิคัต ทางหลวง หมายเลข  6 ของสหรัฐฯ วิ่งผ่านเขตประวัติศาสตร์เซาท์โคเวนทรีในขณะที่ทางหลวงหมายเลข 3 เคยให้บริการเมืองแอนโดเวอร์เส้นทางเก่าจึงกลายเป็นทางหลวง หมายเลข6Aปัจจุบันทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ อยู่บนเส้นทางเดิมของทางหลวงหมายเลข3 ในขณะที่เส้นทางเซาท์โคเวนทรีในปัจจุบันเป็นเส้นทาง ของ ทางหลวงหมายเลข31นอกจากนี้ยังมีการเลือกแนวเส้นทางที่แตกต่างออกไปสำหรับทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ ระหว่างเมืองเพลนวิลล์และวูดเบอรี ทางหลวง หมายเลข3 วิ่งผ่านเมืองมิลล์เดลและวอเตอร์เบอรี และกลาย เป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงหมายเลข14และทางหลวงหมายเลข10ใน การกำหนดหมายเลขทางหลวงของรัฐใหม่ใน ปี1932 ^{[ 8 ]}ที่นี่ ทางหลวงสหรัฐหมายเลข 6 ส่วนใหญ่ยังคงใช้เส้นทางเดิม โดยความแตกต่างหลักอยู่ที่ระหว่างฮาร์ตฟอร์ดและเทอร์รีวิลล์ซึ่งทางหลวงสหรัฐหมายเลข 6 ใช้เส้นทางเดียวกับทางหลวง หมายเลข 4 , 10 และ72 ในปัจจุบัน ความแตกต่างสุดท้ายอยู่ที่จากแดนเบอรีไปทางตะวันตกจนถึงเส้นแบ่งเขตแดนรัฐนิวยอร์ก ที่นี่ ทางหลวงสหรัฐหมายเลข6วิ่งตรงไปทางตะวันตก ในขณะที่ทางหลวงหมายเลข3 ออกจากพื้นที่แดนเบอรีไปทางใต้ โค้งไปทางตะวันตกเฉียงใต้ผ่านริดจ์ฟิลด์ไปยังชายแดน ส่วนหนึ่งของเส้นทางนี้กลายเป็นทางหลวงสหรัฐหมายเลข 7ในขณะที่ส่วนที่เหลือกลายเป็นทางหลวงหมายเลข35ในปี 1932 ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 6 ]}                

ในนิวยอร์ก ทางหลวงสหรัฐ หมายเลข 6 ได้เข้ามาแทนที่เส้นทางหมายเลข 37 ทั้งหมด ซึ่งรู้จักกันในชื่อ "เส้นทางสะพาน" โดยผ่านสะพานแบร์เมาน์เทนทับซ้อนกับส่วนหนึ่งของทางหลวงรัฐนิวยอร์กหมายเลข 17และถูกกำหนดให้เป็นถนนที่ไม่มีหมายเลขจากมิดเดิลทาวน์ ไปทาง ตะวันตกถึงพอร์ตเจอร์วิส^{[ 9 ] [ 10 ]}เส้นทางเดิมซึ่งต่อมากลายเป็นทางหลวงสหรัฐ หมายเลข 6N ได้เข้ามาแทนที่ทางหลวงรัฐนิวยอร์กหมายเลข 50และปัจจุบันเป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงสหรัฐ หมายเลข209ส่วนหนึ่งของทางหลวงสหรัฐ หมายเลข 6 ในเพนซิลเวเนียได้เข้ามาแทนที่เส้นทางหมายเลข 7 หรือที่รู้จักกันในชื่อทางหลวงรูสเวลต์ซึ่งเป็นเส้นทางสำหรับรถยนต์^{[ 3 ]}สมาคมทางหลวงรูสเวลต์ได้ขยายชื่อไปทางตะวันออกโดยใช้ทางหลวงสหรัฐ หมายเลข 6 ไปยังเคปคอดภายในปี 1930 ^{[ 11 ]}

ทางหลวงสหรัฐหมายเลข 32
ที่ตั้ง	โอมาฮา เนแบรสกา – ชิคาโก อิลลินอยส์
มีอยู่	พ.ศ. 2469–2477

ทางหลวงสหรัฐหมายเลข 38
ที่ตั้ง	กรีลีย์ รัฐโคโลราโด – โอมาฮา รัฐเนแบรสกา
มีอยู่	พ.ศ. 2469–2474

เส้นทางอื่นอีกสองเส้นทางที่จะกลายเป็นส่วนหนึ่งของ US  6 ได้ถูกรวมไว้ในแผนปี 1925 ได้แก่ US  32 จากชิคาโก รัฐอิลลินอยส์ไปยังโอมาฮา รัฐเนแบรสกาและ US  38 จากลินคอล์น รัฐเนแบรสกาไปยังกรีลีย์ รัฐโคโลราโด [ ^{4 ] ใน}ระหว่างการปรับปรุงแก้ไขในปี 1926 US  38 ได้ขยายไปทางตะวันออกจากลินคอล์นไปยังโอมาฮา ทำให้US  77ซึ่งเดิมกำหนดไว้สำหรับถนนสายนี้ สามารถขยายไปทางเหนือถึงซูซิตี รัฐไอโอวาเส้นทางเหล่านี้ซึ่งเชื่อมต่อกันที่โอมาฮา ได้เข้ามาแทนที่ส่วนใหญ่ของทางหลวงดีทรอยต์-ลินคอล์น-เดนเวอร์ซึ่งแยกออกที่พรินซ์ตันเพื่อเลี่ยงชิคาโกไปทางใต้ผ่านโจเลียต เส้นทางเหล่านี้ ใช้ทางหลวงของรัฐที่มีอยู่เดิม ได้แก่SH  2และSH  14ในโคโลราโดทางหลวงเนแบรสกาหมายเลข 7ในเนแบรสกาไอโอวาหมายเลข 2และไอโอวาหมายเลข 7ในไอโอวา และทางหลวงอิลลินอยส์หมายเลข 7 (IL  7) และIL  18ในอิลลินอยส์^{[ 3 ] [ 5 ]}

ทางหลวงหมายเลข 32 ของสหรัฐฯ ส่วนใหญ่ และทางหลวง หมายเลข 38 ของสหรัฐฯ ทั้งหมดกลายเป็นส่วนต่อขยายทางตะวันตกของ ทางหลวง  หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ เมื่อวันที่ 8 มิถุนายน พ.ศ. 2474 และชื่อทางหลวงรูสเวลต์ก็ถูกนำมาใช้^{[ 12 ]}เพื่อเชื่อมต่อเพนซิลเวเนียตะวันตกกับอินเดียนาตอนกลางจึงมีการใช้ถนนสายรอง^{[ 3 ]} (รวมถึงเส้นทางสำหรับทางหลวงหมายเลข 6 ของอินเดียนา) ยกเว้นทางตะวันตกของโจเลียต ซึ่งใช้ส่วนหนึ่งของทางหลวงดีทรอยต์-ลินคอล์น-เดนเวอร์สายเก่า ทางหลวงสายสั้นไปยังเอรี รัฐเพนซิลเวเนียซึ่งสร้างขึ้นที่ปลายด้านตะวันตกเดิม กลายเป็นทางหลวงหมายเลข 6N ของสหรัฐฯ และ ทางหลวงหมายเลข 32 ของสหรัฐฯ ยังคงอยู่ในรัฐอิลลินอยส์ โดยวิ่งแยกจากชิคาโกไปยังพรินซ์ตัน และทับซ้อนกับทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ ไปยังเดเวนพอร์ต รัฐไอโอวา^{[ 7 ]}ในปี พ.ศ. 2477 ทางหลวง  หมายเลข 32 ของสหรัฐฯ ถูกรวมเข้ากับทางหลวงหมายเลข 34 ของสหรัฐฯ 

สมาคมทางหลวงรูสเวลต์ยังคงผลักดันให้มีการขยายเส้นทางต่อไป^{[ 13 ]}และในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2479 สมาคมเจ้าหน้าที่ทางหลวงแห่งรัฐอเมริกาได้กำหนดให้ทางหลวงสหรัฐ หมายเลข 6 (และด้วยเหตุนี้จึงเป็นทางหลวงรูสเวลต์) เป็นเส้นทางข้ามทวีปจากเคปคอด รัฐแมสซาชูเซตส์ ไปยัง ลองบีช รัฐแคลิฟอร์เนีย^{[ 14 ] [ 15 ]}เส้นทางใหม่นี้เริ่มต้นจากวิกกินส์ รัฐโคโลราโดไปทางตะวันตกเฉียงใต้สู่เดนเวอร์ (เส้นทางเดิมไปยังกรีลีย์กลายเป็นทางหลวงสหรัฐ หมายเลข 34 ที่ขยายออกไป ) และไปทางตะวันตกข้ามเทือกเขาร็อก กี้ ไปยังลีดวิลล์โดยทับซ้อนกับ ทางหลวง สหรัฐหมายเลข 24ไปยังแกรนด์จังก์ชันและ ทางหลวง สหรัฐหมายเลข 50ไปยังสแปนิชฟอร์ก รัฐยูทาห์ จากสแปนิชฟอร์กไปยังอีลี รัฐเนวาดาเส้นทางนี้ใช้ถนนที่ยังไม่ได้รับการปรับปรุงในบางพื้นที่ ส่วนที่เหลือของเส้นทางจากอีลีไปยัง แคลิฟอร์เนีย ตอนใต้ใช้เส้นทางมิดแลนด์เทรล เดิม ซึ่งวิ่งเกือบเป็นแนวเหนือ-ใต้ในแคลิฟอร์เนีย ส่วนที่ไม่ได้รับการปรับปรุงจาก Ely ไปทางตะวันออกถึงDelta รัฐยูทาห์ซึ่งมีความยาวประมาณ160 ไมล์ (260 กม.)นั้น ตามที่BusinessWeek ระบุไว้ ว่า "เป็นเพียงเส้นทางเกวียนที่เต็มไปด้วยร่องและฝุ่น [...] เป็นหนึ่งในถนนของรัฐบาลกลางที่แย่ที่สุดในประเทศ" การปูผิวถนนเสร็จสมบูรณ์ในเดือนกันยายน พ.ศ. 2495 โดยมีการเฉลิมฉลองสองวันใน Delta เพื่อเป็นเครื่องหมายของโอกาสนี้^{[ 7 ]}   

พันตรีวิลเลียม แอล. แอนเดอร์สัน จูเนียร์แห่งกองทัพบกสหรัฐฯแนะนำให้ กำหนดทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐฯ เป็นทางหลวงกองทัพใหญ่แห่งสาธารณรัฐ เพื่อเป็นเกียรติแก่ทหารฝ่ายสหภาพ ใน สงครามกลางเมือง สมาคม บุตรทหารผ่านศึกฝ่ายสหภาพในสงครามกลางเมืองเริ่มผลักดันชื่อนี้ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2477 รัฐแมสซาชูเซตส์เป็นรัฐแรกที่ใช้ชื่อนี้ โดยผ่านกฎหมายเมื่อวันที่ 2 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2480 แต่กว่าทุกรัฐจะเห็นพ้องต้องกันก็ต้องรออย่างน้อยจนถึงปี พ.ศ. 2491 ทางหลวงสายนี้ได้รับการตั้งชื่ออย่างเป็นทางการที่ ปลายด้าน ลองบีชเมื่อวันที่ 3 พฤษภาคม พ.ศ. 2496 ^{[ 7 ]}แม้ว่าสมาคมทางหลวงรูสเวลต์จะยังคงมีอยู่ต่อไปอย่างน้อยจนถึงทศวรรษ พ.ศ. 2503 ^{[ 16 ]}

ในส่วนหนึ่งของการกำหนดหมายเลขทางหลวงของรัฐใหม่ในปี พ.ศ. 2507ในแคลิฟอร์เนีย ทางหลวงหมายเลข US  6 ถูกตัดให้เหลือเพียงจุดตัดกับทางหลวง หมายเลข US  395ที่บิชอปส่วนของเส้นทางเดิมที่ไม่ทับซ้อนกับเส้นทางอื่น ๆ รวมถึงทางหลวงหมายเลข US 395  และI-110/SR  110ได้รับการกำหนดหมายเลขใหม่เป็นSR  14 ^{[ 7 ] [ 17 ]}

ตั้งแต่ต้นปี 1983 ทางหลวง หมายเลข 6 ของสหรัฐฯ ขาดช่วงการใช้งานไปเกือบหนึ่งปี เนื่องจากดินถล่มครั้งใหญ่ที่ทำลายเมืองทิสเซิล รัฐยูทาห์ทางหลวงถูกสร้างขึ้นใหม่โดยการระเบิดเปิดทางขึ้นไปบนผนังหุบเขา เหตุการณ์ดินถล่มครั้งนี้ยังคงเป็นเหตุการณ์ดินถล่มที่สร้างความเสียหายมากที่สุดในประวัติศาสตร์ของสหรัฐฯ

ตั้งแต่ทศวรรษ 1970 บางส่วนของทางหลวงสหรัฐหมายเลข 6 ในรัฐไอโอวาได้ถูกย้ายไปอยู่บนทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 80 อย่างถาวร ส่วนแรกระหว่างทางหลวงสหรัฐ หมายเลข 71 และเมืองแอดแอร์ ได้ถูกเปลี่ยนเส้นทางในปี 1972 ^{[ 18 ]}ในปี 1980 ทางหลวงสามช่วงยาวๆ ได้ถูกย้ายไปอยู่บนทางหลวงระหว่างรัฐ ได้แก่26 ไมล์ (42 กม.)ในรัฐไอโอวาตะวันตก ระหว่างเมืองแอดแอร์และเมืองเด็กซ์เตอร์^{[ 19 ]} 25 ไมล์ (40 กม.)ในรัฐไอโอวาตอนกลาง ระหว่างเมืองอัลทูนาและเมืองนิวตัน^{[ 20 ]}และ20 ไมล์ (32 กม.)ในรัฐไอโอวาตะวันออก ระหว่างเมืองวิลตันและเมืองเดเวนพอร์ต^{[ 21 ]}เมื่อวันที่ 1 กรกฎาคม 2003 ทางหลวง15 ไมล์ (24 กม.)ระหว่างเมืองเด็กซ์เตอร์และเมืองแอดแอร์ ได้ถูกโอนให้แก่เทศมณฑลดัลลัส^{[ 22 ]} ทางหลวงหมายเลข 6 ของสหรัฐอเมริกาซึ่งก่อนหน้านี้แยกออกจากทางหลวงหมายเลข 80 ที่ทางออกเดกซ์เตอร์ ได้วิ่งต่อไปตามทางหลวงหมายเลข 80 ไปยังทางแยกทางหลวงหมายเลข 169 ของสหรัฐอเมริกาที่เดอโซโต จากนั้นจึงวิ่งไปตามทางหลวงหมายเลข 169 ของสหรัฐอเมริกาไปยังอาเดล^{[ 23 ] [ 24 ]}       

ในปี 2558 สมาคมเจ้าหน้าที่ทางหลวงและขนส่งแห่งรัฐอเมริกา (AASHTO) ได้อนุมัติคำขอจากกรมการขนส่งของรัฐโคโลราโดให้ยกเลิกทางหลวงหมายเลข US  6 ที่ผ่านเมืองไรเฟิลซึ่งหมายความว่า ทางหลวงหมายเลข US 6 จะไม่ต่อเนื่องระหว่างไรเฟิลและแกรนด์จังก์ชันแม้ว่าป้ายบอกทางในปัจจุบันจะไม่ได้สะท้อนถึงการเปลี่ยนแปลงนี้ก็ตาม^{[ 25 ]}