ออนโคจีโนมิกส์เป็นสาขาย่อยของจีโนมิกส์ที่ศึกษาลักษณะเฉพาะของยีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งโดยมุ่งเน้นไปที่การเปลี่ยนแปลงทางจีโนม เอพิเจโนม และการถอดรหัสในมะเร็ง

มะเร็งเป็นโรคทางพันธุกรรมที่เกิดจากการสะสมของการกลายพันธุ์ของ DNAและการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างไม่หยุดยั้งและการก่อตัว ของเนื้องอกเป้าหมายของออนโคจีโนมิกส์คือการระบุยีนก่อมะเร็งหรือยีนยับยั้งเนื้องอก ใหม่ๆ ที่อาจให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ๆ ในการวินิจฉัยมะเร็ง การทำนายผลลัพธ์ทางคลินิกของมะเร็ง และเป้าหมายใหม่สำหรับการรักษามะเร็ง ความสำเร็จของการรักษามะเร็งแบบกำหนดเป้าหมาย เช่นGleevec , HerceptinและAvastinทำให้เกิดความหวังสำหรับออนโคจีโนมิกส์ในการค้นหาเป้าหมายใหม่สำหรับการรักษามะเร็ง^{[ 1 ]}

นอกจากการทำความเข้าใจกลไกทางพันธุกรรมพื้นฐานที่เริ่มต้นหรือขับเคลื่อนการลุกลามของมะเร็งแล้ว ออนโคจีโนมิกส์ยังมุ่งเป้าไปที่การรักษามะเร็งแบบเฉพาะบุคคล มะเร็งเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอและการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ที่สะสมกันอย่างไม่เป็นระเบียบ การระบุและกำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์ในผู้ป่วยแต่ละรายอาจนำไปสู่ประสิทธิภาพการรักษาที่เพิ่มขึ้น

การเสร็จสิ้นโครงการจีโนมมนุษย์ได้อำนวยความสะดวกให้กับสาขาออนโคจีโนมิกส์และเพิ่มขีดความสามารถของนักวิจัยในการค้นหาออนโคยีน เทคโนโลยีการจัดลำดับและการวิเคราะห์เมทิลเลชั่นแบบทั่วโลกได้ถูกนำมาประยุกต์ใช้ในการศึกษาออนโคจีโนมิกส์

ยุคจีโนมิกส์เริ่มต้นขึ้นในทศวรรษ 1990 ด้วยการสร้างลำดับดีเอ็นเอของสิ่งมีชีวิตจำนวนมาก ในศตวรรษที่ 21 การเสร็จสิ้นโครงการจีโนมมนุษย์ทำให้สามารถศึกษาจีโนมิกส์เชิงหน้าที่และตรวจสอบจีโนมของเนื้องอกได้ โดยมะเร็งเป็นเป้าหมายหลัก

ยุคเอพิเจโนมิกส์เพิ่งเริ่มต้นเมื่อไม่นานมานี้ ประมาณปี 2000 ^{[ 2 ] [ 3 ]}แหล่งที่มาหลักของการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์คือการเปลี่ยนแปลงเมทิลเลชั่นของเกาะ CpGใน บริเวณ โปรโมเตอร์ของยีน (ดูเมทิลเลชั่นของ DNA ในมะเร็ง ) วิธีการที่คิดค้นขึ้นใหม่หลายวิธีสามารถประเมินสถานะเมทิลเลชั่นของ DNA ในมะเร็งเทียบกับเนื้อเยื่อปกติได้^{[ 4 ]}บางวิธีประเมินเมทิลเลชั่นของ CpG ที่ตั้งอยู่ในโลคัสประเภทต่างๆ รวมถึงเกาะ CpG ชายฝั่ง และชั้นวาง ตลอดจนโปรโมเตอร์ ตัวยีน และบริเวณระหว่างยีน^{[ 5 ]}มะเร็งยังเป็นจุดสนใจหลักของการศึกษาทางเอพิเจเนติกส์ด้วย

การเข้าถึงข้อมูลลำดับจีโนมของมะเร็ง ทั้งหมด มีความสำคัญต่อการวิจัยมะเร็ง (หรือจีโนมของมะเร็ง) เนื่องจาก:

• การกลายพันธุ์เป็นสาเหตุโดยตรงของโรคมะเร็งและเป็นตัวกำหนดลักษณะของ เนื้องอก
• การเข้าถึงตัวอย่างเนื้อเยื่อมะเร็งและเนื้อเยื่อปกติจากผู้ป่วยรายเดียวกัน และข้อเท็จจริงที่ว่าการกลายพันธุ์ของมะเร็งส่วนใหญ่เป็น เหตุการณ์ ที่เกิดขึ้นในเซลล์ร่างกายทำให้สามารถระบุการกลายพันธุ์ที่จำเพาะต่อมะเร็งได้
• การกลายพันธุ์ของมะเร็งเป็นแบบสะสมและบางครั้งก็เกี่ยวข้องกับระยะของโรคการแพร่กระจายและการดื้อยาสามารถแยกแยะได้^{[ 6 ]}

การเข้าถึงข้อมูลการวิเคราะห์รูปแบบเมทิลเลชั่นมีความสำคัญต่อการวิจัยโรคมะเร็งเนื่องจาก:

• ไดรเวอร์ Epi ร่วมกับไดรเวอร์ Mut สามารถก่อให้เกิดมะเร็งได้ทันที^{[ 7 ]}
• การกลายพันธุ์ของยีนมะเร็งเป็นแบบสะสมและบางครั้งเกี่ยวข้องกับระยะของโรค^{[ 8 ]}

เทคโนโลยีจีโนมิกส์ประกอบด้วย:

การศึกษาจีโนมมะเร็งเชิงเปรียบเทียบใช้การเปรียบเทียบข้ามสายพันธุ์เพื่อระบุยีนก่อมะเร็ง งานวิจัยนี้เกี่ยวข้องกับการศึกษาจีโนมมะเร็ง ทรานสคริปโตม และโปรตีโอมในสิ่งมีชีวิตต้นแบบ เช่น หนู การระบุยีนก่อมะเร็งที่มีศักยภาพ และการอ้างอิงกลับไปยังตัวอย่างมะเร็งของมนุษย์เพื่อดูว่าโฮโมล็อกของยีนก่อมะเร็งเหล่านี้มีความสำคัญในการก่อให้เกิดมะเร็งในมนุษย์ หรือไม่ ^{[ 24 ]}การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในแบบจำลองหนูนั้นคล้ายคลึงกับการเปลี่ยนแปลงที่พบในมะเร็งของมนุษย์ แบบจำลองเหล่านี้สร้างขึ้นโดยวิธีการต่างๆ รวมถึงการกลายพันธุ์จากการแทรกเรโทรไวรัสหรือการปลูกถ่ายเซลล์มะเร็ง

การกลายพันธุ์เป็นวัตถุดิบสำหรับการคัดเลือกโดยธรรมชาติในวิวัฒนาการ และอาจเกิดจากข้อผิดพลาดในการจำลองดีเอ็นเอ การกระทำของสารก่อกลายพันธุ์จากภายนอก หรือความเสียหายของดีเอ็นเอภายใน กลไกการจำลองและการบำรุงรักษาจีโนมอาจเสียหายจากการกลายพันธุ์ หรือเปลี่ยนแปลงไปตามสภาวะทางสรีรวิทยาและระดับการแสดงออกที่แตกต่างกันในมะเร็ง (ดูเอกสารอ้างอิงใน^{[ 25 ]} )

ดังที่ Gao และคณะได้ชี้ให้เห็น^{[ 26 ]}ความเสถียรและความสมบูรณ์ของจีโนมมนุษย์ได้รับการรักษาไว้โดย ระบบ การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (DDR) ความเสียหายของ DNA ที่ไม่ได้รับการซ่อมแซมเป็นสาเหตุหลักของการกลายพันธุ์ที่ขับเคลื่อนการเกิดมะเร็ง^{[ 27 ] [ 28 ]}หากการซ่อมแซม DNA บกพร่อง ความเสียหายของ DNA มีแนวโน้มที่จะสะสม ความเสียหายของ DNA ที่มากเกินไปดังกล่าวสามารถเพิ่ม ข้อผิดพลาดใน การกลายพันธุ์ระหว่างการจำลองแบบ DNAเนื่องจากการสังเคราะห์แบบทรานส์เลส ที่ผิดพลาด ความเสียหายของ DNA ที่มากเกินไปยังสามารถเพิ่ม การเปลี่ยนแปลง ทางเอพิเจเนติกส์เนื่องจากข้อผิดพลาดระหว่างการซ่อมแซม DNA ^{[ 29 ] [ 30 ]}การกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ดังกล่าวสามารถก่อให้เกิดมะเร็งได้ยีน DDR มักถูกยับยั้งในมะเร็งของมนุษย์โดยกลไกทางเอพิเจเนติกส์ การยับยั้งดังกล่าวอาจเกี่ยวข้องกับการเมทิลเลชั่นของ DNA ในบริเวณโปรโมเตอร์หรือการยับยั้งยีน DDR โดยไมโครอาร์เอ็นเอ การยับยั้งทางเอพิเจเนติกส์ของยีน DDR เกิดขึ้นบ่อยกว่าการกลายพันธุ์ของยีนในมะเร็งหลายชนิด (ดูเอพิเจเนติกส์ของมะเร็ง ) ดังนั้น การยับยั้งทางอีพีเจเนติกจึงมักมีบทบาทสำคัญกว่าการกลายพันธุ์ในการลดการแสดงออกของยีน DDR การลดการแสดงออกของยีน DDR นี้มีแนวโน้มที่จะเป็นปัจจัยสำคัญที่ก่อให้เกิดมะเร็ง

บริบทของลำดับนิวคลีโอไทด์มีอิทธิพลต่อความน่าจะเป็นของการกลายพันธุ์^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}และการวิเคราะห์โมทีฟ DNA ที่กลายพันธุ์ได้ (mutable) อาจมีความสำคัญต่อการทำความเข้าใจกลไกของการกลายพันธุ์ในมะเร็ง โมทีฟดังกล่าวแสดงถึงร่องรอยของการโต้ตอบระหว่าง DNA และสารก่อกลายพันธุ์ ระหว่าง DNA และเอนไซม์ซ่อมแซม/จำลองแบบ/ดัดแปลง ตัวอย่างของโมทีฟ ได้แก่ โมทีฟ AID WRCY/RGYW (W = A หรือ T, R = พิวรีน และ Y = ไพริมิดีน) ที่มีการกลายพันธุ์ C เป็น T/G/A ^{[ 33 ]}และการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับ AID ที่เกิดจาก DNA pol η ที่มีข้อผิดพลาด (A เป็น G/C/G) ในโมทีฟ WA/TW ^{[ 34 ]}

อีกวิธีหนึ่ง (แบบไม่เจาะจง) ในการวิเคราะห์สเปกตรัมการกลายพันธุ์ที่สังเกตได้และบริบทลำดับดีเอ็นเอของการกลายพันธุ์ในเนื้องอกเกี่ยวข้องกับการรวมการกลายพันธุ์ทั้งหมดที่มีประเภทและบริบทต่างกันจากตัวอย่างมะเร็งเข้าไว้ในการกระจายแบบไม่ต่อเนื่อง หากมีตัวอย่างมะเร็งหลายตัวอย่าง การกลายพันธุ์ที่ขึ้นอยู่กับบริบทของตัวอย่างเหล่านั้นสามารถแสดงได้ในรูปแบบของเมทริกซ์ที่ไม่เป็นลบ เมทริกซ์นี้สามารถแยกย่อยออกเป็นส่วนประกอบ (ลายเซ็นการกลายพันธุ์) ซึ่งควรจะอธิบายปัจจัยการกลายพันธุ์แต่ละอย่างได้^{[ 35 ]}มีการเสนอวิธีการคำนวณหลายวิธีเพื่อแก้ปัญหาการแยกย่อยนี้ การใช้งานครั้งแรกของวิธีการแยกตัวประกอบเมทริกซ์ที่ไม่เป็นลบ (NMF) มีอยู่ใน Sanger Institute Mutational Signature Framework ในรูปแบบของแพ็กเกจ MATLAB ^{[ 36 ]}ในทางกลับกัน หากมีการกลายพันธุ์จากตัวอย่างเนื้องอกเพียงตัวอย่างเดียว แพ็กเกจ DeconstructSigs R ^{[ 37 ]}และเซิร์ฟเวอร์ MutaGene ^{[ 38 ]}อาจให้การระบุการมีส่วนร่วมของลายเซ็นการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันสำหรับตัวอย่างเนื้องอกเพียงตัวอย่างเดียว นอกจากนี้ เซิร์ฟเวอร์ MutaGene ยังมีแบบจำลองพื้นหลังการกลายพันธุ์เฉพาะสารก่อกลายพันธุ์หรือมะเร็ง และลายเซ็นที่สามารถนำไปใช้ในการคำนวณความสามารถในการกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอและโปรตีนที่คาดการณ์ไว้ เพื่อแยกแยะบทบาทสัมพัทธ์ของการกลายพันธุ์และการคัดเลือกในการเกิดมะเร็ง

ภาวะตายสังเคราะห์ (Synthetic lethality) เกิดขึ้นเมื่อความบกพร่องในการแสดงออกของยีนสองตัวขึ้นไปรวมกัน ส่งผลให้เซลล์ตาย ในขณะที่ความบกพร่องในยีนเพียงตัวเดียวจะไม่ทำให้เซลล์ตาย ความบกพร่องเหล่านี้อาจเกิดขึ้นได้จากการกลายพันธุ์ การเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ หรือสารยับยั้งของยีนตัวใดตัวหนึ่ง

ศักยภาพในการรักษาของภาวะตายแบบสังเคราะห์ในฐานะกลยุทธ์ต่อต้านมะเร็งที่มีประสิทธิภาพกำลังได้รับการปรับปรุงอย่างต่อเนื่อง เมื่อเร็ว ๆ นี้ การประยุกต์ใช้ภาวะตายแบบสังเคราะห์ในการรักษามะเร็งแบบกำหนดเป้าหมายได้เพิ่มสูงขึ้นเนื่องจากผลงานล่าสุดของนักวิทยาศาสตร์ รวมถึงRonald A. DePinhoและเพื่อนร่วมงาน ในสิ่งที่เรียกว่า 'ภาวะตายข้างเคียง' Muller และคณะพบว่ายีนผู้โดยสารที่มีความใกล้ชิดกับยีนยับยั้งเนื้องอกบนโครโมโซมจะถูกลบออกไปในมะเร็งบางชนิด^{[ 39 ]}ดังนั้น การระบุยีนที่ซ้ำซ้อนซึ่งถูกลบออกไปโดยทางอ้อมซึ่งทำหน้าที่สำคัญของเซลล์ อาจเป็นแหล่งทรัพยากรที่ยังไม่ได้ใช้ประโยชน์สำหรับการดำเนินการตาม แนวทาง ภาวะตายแบบสังเคราะห์ ต่อไป ภาวะตาย ข้างเคียงจึงมีศักยภาพอย่างมากในการระบุเป้าหมายการรักษาใหม่และเลือกเฉพาะในด้านมะเร็งวิทยา^{[ 40 ]}ในปี 2012 Muller และคณะ พบว่าการลบยีน ENO1ที่จำเป็นต่อการสลายกลูโคสแบบโฮโมไซกัสในกลิโอบลาสโตมา (GBM) ของมนุษย์เป็นผลมาจากการอยู่ใกล้กับตำแหน่งยีนยับยั้งเนื้องอก 1p36 และอาจมีศักยภาพในการยับยั้ง GBM ด้วยวิธีการสังเคราะห์ให้เกิดการตาย^{[ 39 ]} ENO1 เป็นหนึ่งในสามยีนที่คล้ายคลึงกัน ( ENO2 , ENO3 ) ที่เข้ารหัสเอนไซม์อัลฟา-เอนโอเลส ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ^{[ 41 ]} ENO2 ซึ่งเข้ารหัสเอนโอเลส 2ส่วนใหญ่แสดงออกในเนื้อเยื่อประสาท ทำให้เกิดสมมติฐานว่าใน GBM ที่มีการลบ ENO1นั้น ENO2 อาจเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมในฐานะยีนที่คล้ายคลึงกันที่ซ้ำซ้อนของ ENO1 ^{[ 42 ]}มุลเลอร์พบว่าการยับยั้ง ENO2 ทั้งทางพันธุกรรมและทางเภสัชวิทยาในเซลล์ GBM ที่มีการลบ ENO1 แบบโฮโมไซกัสทำให้เกิดผลลัพธ์ของการสังเคราะห์ให้เกิดการตายโดยการฆ่าเซลล์ GBM อย่างเลือกสรร^{[ 39 ]}ในปี 2016 Muller และเพื่อนร่วมงานค้นพบยาปฏิชีวนะ SF2312 ซึ่งเป็น สารยับยั้ง เอนโอเลสที่ มีศักยภาพสูงในช่วงนาโนโมลาร์ ซึ่งยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์เนื้องอกสมองและการไหลของไกลโคไลซิสในเซลล์ที่ลบ ENO1 ออกไป^{[ 43 ]}พบว่า SF2312 มีประสิทธิภาพมากกว่าสารยับยั้งเอนโอเลสแบบครอบคลุม PhAH และมีความจำเพาะในการยับยั้ง ENO2 มากกว่า ENO1 ^{[ 43 ]}งานวิจัยต่อมาโดยทีมเดียวกันแสดงให้เห็นว่าวิธีการเดียวกันนี้สามารถนำไปใช้กับมะเร็งตับอ่อนได้ โดยการลบSMAD4 แบบ โฮโมไซกัสจะส่งผลให้เกิดการลบเอนไซม์มาลิกไมโทคอนเดรีย 2 ( ME2 ) ซึ่งเป็นเอนไซม์ดีคาร์ ^บอกซิเลสออกซิเดชันที่จำเป็นสำหรับ การ รักษาสมดุลของรีดอก ซ์^{44 ]} Dey และคณะแสดงให้เห็นว่าการลบจีโนม ME2 ในเซลล์มะเร็งท่อตับอ่อนส่งผลให้เกิดอนุมูลอิสระออกซิเจนภายในเซลล์ในระดับสูง ซึ่งสอดคล้องกับมะเร็งตับอ่อนและโดยพื้นฐานแล้วทำให้เซลล์ที่ไม่มี ME2 พร้อมที่จะตายแบบสังเคราะห์โดยการลดปริมาณไอโซฟอร์ม ME3 ที่ขึ้นอยู่กับ NAD(P)+ ที่ซ้ำซ้อน พบว่าผลของการลดปริมาณ ME3 เกิดจากการยับยั้งการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ใหม่อันเป็นผลมาจากการกระตุ้น AMPK และอะพอพโทซิสที่เกิดจาก ROS ในไมโทคอนเดรีย ^{[ 45 ] [ 44 ]}ในขณะเดียวกัน Oike และคณะได้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการนำแนวคิดนี้ไปใช้โดยทั่วไปโดยการกำหนดเป้าหมายยีนที่จำเป็นที่ซ้ำซ้อนในกระบวนการอื่นนอกเหนือจากการเผาผลาญ ได้แก่SMARCA4และSMARCA2คอมเพล็กซ์SWI/SNFที่ปรับโครงสร้างโครมาติน ^{[ 46 ]}

ยีนก่อมะเร็งบางชนิดมีความจำเป็นต่อการอยู่รอดของเซลล์ทุกชนิด (ไม่ใช่เฉพาะเซลล์มะเร็ง) ดังนั้น ยาที่ยับยั้งการทำงานของยีนก่อมะเร็งเหล่านี้ (และทำให้เซลล์มะเร็งตาย) อาจทำลายเซลล์ปกติไปด้วย ทำให้เกิดโรคร้ายแรงได้ อย่างไรก็ตาม ยีนอื่นๆ อาจมีความจำเป็นต่อเซลล์มะเร็ง แต่ไม่จำเป็นต่อเซลล์ปกติ

การรักษาที่อิงตามหลักการของภาวะตายร่วมกัน (synthetic lethality) ได้ช่วยยืดอายุของผู้ป่วยมะเร็ง และแสดงให้เห็นถึงความหวังสำหรับความก้าวหน้าในอนาคตในการยับยั้งการเกิดมะเร็ง ภาวะตายร่วมกันประเภทหลักจะทำงานที่ความบกพร่องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอ ซึ่งมักเป็นสาเหตุเริ่มต้นของมะเร็ง และยังคงมีอยู่ในเซลล์มะเร็ง ตัวอย่างบางส่วนแสดงไว้ที่นี่

การแสดงออกของ BRCA1หรือBRCA2บกพร่องในมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ระดับสูงส่วนใหญ่ ซึ่งมักเกิดจากการเมทิลเลชั่นของเอพิเจเนติกของโปรโมเตอร์หรือการยับยั้งเอพิเจเนติกโดยไมโครอาร์เอ็นเอที่แสดงออกมากเกินไป (ดูบทความBRCA1และBRCA2 ) BRCA1 และ BRCA2 เป็นส่วนประกอบสำคัญของเส้นทางหลักสำหรับ การซ่อมแซม การแตกของสายคู่แบบโฮโมโลจัส หากขาดตัวใดตัวหนึ่ง จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง โดยเฉพาะมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งรังไข่ เส้นทางการซ่อมแซมดีเอ็นเอสำรองสำหรับความเสียหายบางส่วนที่มักได้รับการซ่อมแซมโดย BRCA1 และ BRCA2 ขึ้นอยู่กับPARP1ดังนั้น มะเร็งรังไข่จำนวนมากจึงตอบสนองต่อการรักษาที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ด้วยสารยับยั้ง PARP ซึ่งทำให้เกิดภาวะตายแบบสังเคราะห์ต่อเซลล์มะเร็งที่ขาด BRCA1 หรือ BRCA2 การรักษานี้ยังอยู่ระหว่างการประเมินสำหรับมะเร็งเต้านมและมะเร็งอื่นๆ อีกมากมายในการทดลองทางคลินิกเฟส III ในปี 2016 ^{[ 47 ]}

การซ่อมแซมการแตกของสายคู่แบบโฮโมโลกัสมีสองเส้นทาง เส้นทาง หลักขึ้นอยู่กับ BRCA1, PALB2และ BRCA2 ในขณะที่เส้นทางทางเลือกขึ้นอยู่กับ RAD52 ^{[ 48 ]}การศึกษาทางคลินิกเบื้องต้นที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ที่ขาด BRCA ที่ลดลงหรือกลายพันธุ์ทางเอพิเจเนติกส์ (ในการเพาะเลี้ยงหรือฉีดเข้าไปในหนู) แสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง RAD52 เป็นอันตรายถึงชีวิตร่วมกับการขาด BRCA ^{[ 49 ]}

การกลายพันธุ์ในยีนที่ใช้ในการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกัน (MMR) ทำให้เกิดอัตราการกลายพันธุ์สูง^{[ 50 ]}ในเนื้องอก การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นบ่อยครั้งเหล่านี้มักสร้างแอนติเจนภูมิคุ้มกัน "ที่ไม่ใช่ของตัวเอง" การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ในมนุษย์ โดยมีผู้ป่วย 41 ราย ได้ประเมินวิธีการสังเคราะห์ที่ทำให้เกิดการตายสำหรับเนื้องอกที่มีหรือไม่มีความบกพร่องของ MMR ^{[ 51 ]}ผลิตภัณฑ์ของยีนPD-1โดยปกติจะยับยั้งการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่เป็นพิษต่อเซลล์ การยับยั้งยีนนี้ทำให้เกิดการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่มากขึ้น เมื่อผู้ป่วยมะเร็งที่มีความบกพร่องใน MMR ในเนื้องอกของพวกเขาได้รับสารยับยั้ง PD-1 ผู้ป่วย 67–78% มีอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากความก้าวหน้าของโรคที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน ในทางตรงกันข้าม สำหรับผู้ป่วยที่ไม่มีความบกพร่องของ MMR การเพิ่มสารยับยั้ง PD-1 ทำให้มีผู้ป่วยเพียง 11% เท่านั้นที่มีอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากความก้าวหน้าของโรคที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน ดังนั้น การยับยั้ง PD-1 จึงทำให้เกิดการตายแบบสังเคราะห์เป็นหลักเมื่อมีความบกพร่องของ MMR

ARID1Aซึ่งเป็นตัวปรับแต่งโครมาติน จำเป็นสำหรับการเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกันซึ่งเป็นเส้นทางหลักที่ซ่อมแซมการแตกหักของสายคู่ใน DNA ^{[ 52 ]}และยังมีบทบาทในการควบคุมการถอดรหัสอีกด้วย^{[ 53 ]}การกลายพันธุ์ของ ARID1A เป็นหนึ่งในการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็งที่พบบ่อยที่สุด 12 ชนิด ^{[ 54 ]}พบการกลายพันธุ์หรือการแสดงออกที่ลดลงทางเอพิเจเนติกส์^{[ 55 ] ของ ARID1A ในมะเร็ง 17 ชนิด [ 56 ]}การศึกษาก่อนคลินิกในเซลล์และในหนูแสดงให้เห็นว่าภาวะตายแบบสังเคราะห์สำหรับการขาด ARID1A เกิดขึ้นได้จากการยับยั้งกิจกรรมเมทิลทรานสเฟอเรสของ EZH2 ^{[ 57 ] [ 58 ]}หรือด้วยการเพิ่มสารยับยั้งไคเนส dasatinib ^{[ 59 ]}

อีกแนวทางหนึ่งคือการกำจัดยีนแต่ละตัวในจีโนมทีละตัวและสังเกตผลกระทบต่อเซลล์ปกติและเซลล์มะเร็ง^{[ 60 ] [ 61 ]}หากการกำจัดยีนที่ไม่จำเป็นมีผลกระทบต่อเซลล์ปกติน้อยหรือไม่มีผลเลย แต่เป็นอันตรายต่อเซลล์มะเร็งที่มีออนโคยีนกลายพันธุ์ การยับยั้งยีนที่ถูกยับยั้งทั่วทั้งระบบสามารถทำลายเซลล์มะเร็งได้ในขณะที่เซลล์ปกติไม่ได้รับความเสียหายมากนัก เทคนิคนี้ถูกนำมาใช้เพื่อระบุ สารยับยั้ง PARP-1เพื่อรักษามะเร็งที่เกี่ยวข้องกับ BRCA1/BRCA2 ^{[ 62 ] [ 63 ]}ในกรณีนี้ การมีอยู่ร่วมกันของการยับยั้ง PARP-1 และการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งในยีน BRCA เป็นอันตรายต่อเซลล์มะเร็งเท่านั้น

โครงการจีโนมมะเร็ง (Cancer Genome Project - CGP) เป็นโครงการริเริ่มเพื่อทำแผนที่การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมทั้งหมดในเซลล์มะเร็ง โครงการนี้ทำการจัดลำดับเอ็กซอนและบริเวณรอยต่อของจีโนมจากเนื้องอกปฐมภูมิและเซลล์มะเร็งอย่างเป็นระบบ ซอฟต์แวร์ COSMIC แสดงข้อมูลที่ได้จากการทดลองเหล่านี้ ณ เดือนกุมภาพันธ์ 2551 โครงการ CGP ได้ระบุยีน 4,746 ยีนและการกลายพันธุ์ 2,985 รายการในเนื้องอก 1,848 ชิ้น

โครงการกายวิภาคจีโนมมะเร็ง (Cancer Genome Anatomy Project)รวบรวมข้อมูลการวิจัยเกี่ยวกับจีโนม ทรานสคริปโตม และโปรตีโอเมของมะเร็ง

Progenetix เป็นฐานข้อมูลอ้างอิงทางด้านออนโคจีโนมิกส์ ซึ่งนำเสนอข้อมูลทางด้านเซลล์พันธุศาสตร์และโมเลกุลเซลล์พันธุศาสตร์ของเนื้องอก

Oncomine ได้รวบรวมข้อมูลจากโปรไฟล์ทรานสคริปโตมของมะเร็ง

ฐานข้อมูลออนโคจีโนมิกส์แบบบูรณาการ IntOGen และชุดข้อมูล Gitools ผสานรวมข้อมูลออนโคจีโนมิกส์ของมนุษย์แบบหลายมิติที่จำแนกตามประเภทของเนื้องอก เวอร์ชันแรกของ IntOGen มุ่งเน้นไปที่บทบาทของการแสดงออกของยีน ที่ผิดปกติ และCNVในมะเร็ง^{[ 64 ]}เวอร์ชันต่อมาเน้นยีนขับเคลื่อนมะเร็งที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในเนื้องอก 28 ชนิด^{[ 65 ] [ 66 ]}ข้อมูล IntOGen ทุกเวอร์ชันมีให้ใช้งานในฐานข้อมูล IntOGen

โครงการความร่วมมือระหว่างประเทศด้านการรวบรวมข้อมูลจีโนมมะเร็ง (International Cancer Genome Consortiumหรือ ICGC) เป็นโครงการที่ใหญ่ที่สุดในการรวบรวมข้อมูลจีโนมมะเร็งของมนุษย์ สามารถเข้าถึงข้อมูลได้ผ่านทางเว็บไซต์ของ ICGC ชุดข้อมูล BioExpress® Oncology Suite ประกอบด้วยข้อมูลการแสดงออกของยีนจากตัวอย่างเนื้องอกปฐมภูมิ เนื้องอกแพร่กระจาย และเนื้องอกที่ไม่ร้ายแรง รวมถึงตัวอย่างเนื้อเยื่อปกติที่จับคู่กันและอยู่ติดกัน ชุดข้อมูลนี้ยังรวมถึงตัวอย่างมะเร็งเม็ดเลือดสำหรับมะเร็งที่รู้จักกันดีหลายชนิดด้วย

ฐานข้อมูลเฉพาะสำหรับสัตว์ทดลอง ได้แก่ ฐานข้อมูลยีนมะเร็งที่ติดแท็กด้วยเรโทรไวรัส (Retrovirus Tagged Cancer Gene Database หรือ RTCGD) ซึ่งรวบรวมงานวิจัยเกี่ยวกับการกลายพันธุ์จากการแทรกตัวของเรโทรไวรัสและทรานสโพซอนในเนื้องอกของหนู

การวิเคราะห์การกลายพันธุ์ของตระกูลยีนทั้งหมดเผยให้เห็นว่ายีนในตระกูลเดียวกันมีหน้าที่คล้ายคลึงกัน ดังที่คาดการณ์ได้จากลำดับการเข้ารหัสและโดเมนโปรตีน ที่คล้ายคลึงกัน สองกลุ่มดังกล่าวคือ ตระกูล ไคเนสซึ่งเกี่ยวข้องกับการเพิ่มหมู่ฟอสเฟตให้กับโปรตีน และ ตระกูล ฟอสฟาเทสซึ่งเกี่ยวข้องกับการกำจัดหมู่ฟอสเฟตออกจากโปรตีน^{[ 67 ]}ตระกูลเหล่านี้ได้รับการตรวจสอบเป็นครั้งแรกเนื่องจากบทบาทที่ชัดเจนในการส่งสัญญาณของเซลล์เกี่ยวกับการเจริญเติบโตหรือการตายของเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มะเร็งลำไส้ใหญ่มากกว่า 50% มีการกลายพันธุ์ในยีนไคเนสหรือฟอสฟาเทส ยีนPhosphatidylinositold 3-kinases ( PIK3CA ) เข้ารหัสสำหรับไคเนสไขมันซึ่งมักมีการกลายพันธุ์ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งเต้านม มะเร็งกระเพาะอาหาร มะเร็งปอด และมะเร็งอื่นๆ อีกหลายชนิด^{[ 68 ] [ 69 ]}การบำบัดด้วยยาอาจยับยั้ง PIK3CA ตัวอย่างอีกอย่างหนึ่งคือ ยีน BRAFซึ่งเป็นหนึ่งในยีนแรกๆ ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งผิวหนัง^{[ 70 ]} BRAF เข้ารหัสเซริน / ทรีโอนีนไคเนสซึ่งเกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณการเจริญเติบโต RAS-RAF- MAPKการกลายพันธุ์ใน BRAF ทำให้เกิดการฟอสโฟรีเลชันและกิจกรรมอย่างต่อเนื่องในมะเร็งผิวหนัง 59% ก่อน BRAF กลไกทางพันธุกรรมของการพัฒนามะเร็งผิวหนังยังไม่เป็นที่รู้จัก ดังนั้นการพยากรณ์โรคสำหรับผู้ป่วยจึงไม่ดี^{[ 71 ]}

การกลายพันธุ์ของ ดีเอ็นเอไมโตคอนเดรีย (mtDNA) เชื่อมโยงกับการก่อตัวของเนื้องอก มีการระบุการกลายพันธุ์ของ mtDNA สี่ประเภท: ^{[ 72 ]}

ไบโอมาร์กเกอร์หลายชนิดมีประโยชน์ในการกำหนดระยะของมะเร็ง การพยากรณ์โรค และการรักษา ไบโอมาร์กเกอร์เหล่านี้อาจมีตั้งแต่โพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNPs) ความผิดปกติของโครโมโซมการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา DNA ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทล ไล ต์ เมทิลเลชัน ของบริเวณโปรโมเตอร์ หรือแม้แต่ระดับโปรตีนสูงหรือต่ำ^{[ 90 ]}ระหว่างปี 2013 ถึง 2019 มีเพียง 6.8% ของผู้ป่วยมะเร็งใน 2 รัฐของสหรัฐอเมริกาเท่านั้นที่ได้รับการตรวจทางพันธุกรรม ซึ่งบ่งชี้ว่ามีการใช้ข้อมูลดังกล่าวอย่างไม่เต็มที่ ซึ่งอาจช่วยปรับปรุงการตัดสินใจในการรักษาและผลลัพธ์ของผู้ป่วยได้^{[ 91 ]}

• กลุ่มความร่วมมือระหว่างประเทศด้านจีโนมมะเร็ง
• จีโนมิกส์มะเร็งเฉพาะบุคคล
• แผนที่จีโนมมะเร็ง