การแบ่งเซลล์ หรือที่เรียกว่าการกำหนดลักษณะเฉพาะของเซลล์คือกระบวนการที่เซลล์ต้นกำเนิดเปลี่ยนจากชนิดหนึ่งไปเป็นชนิดที่แตกต่างกัน^{[ 2 ] [ 3 ]}โดยปกติแล้ว เซลล์จะเปลี่ยนไปเป็นชนิดที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้น การแบ่งเซลล์เกิดขึ้นหลายครั้งในระหว่างการพัฒนาของสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ขณะที่มันเปลี่ยนจากไซโกต อย่างง่ายไป เป็นระบบที่ซับซ้อนของเนื้อเยื่อและชนิดของเซลล์ การแบ่งเซลล์ยังคงดำเนินต่อไปในวัยผู้ใหญ่ เมื่อเซลล์ต้นกำเนิดในวัยผู้ใหญ่แบ่งตัวและสร้างเซลล์ลูก ที่แตกต่างกันอย่างสมบูรณ์ ในระหว่างการซ่อมแซมเนื้อเยื่อและในระหว่างการหมุนเวียนของเซลล์ตามปกติ การแบ่งเซลล์บางส่วนเกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อการสัมผัสกับแอนติเจน การแบ่งเซลล์ทำให้ขนาด รูปร่าง ศักย์ไฟฟ้าของเยื่อ หุ้มเซลล์ กิจกรรมทางเมตาบอลิซึมและการตอบสนองต่อสัญญาณของเซลล์เปลี่ยนแปลงไปอย่างมาก การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ส่วนใหญ่เกิดจากการดัดแปลงการแสดงออกของยีน ที่ควบคุมอย่างเข้มงวด และเป็นการศึกษาของเอพิเจเนติกส์ยกเว้นบางกรณี การแบ่งเซลล์แทบจะไม่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงใน ลำดับ ดีเอ็นเอเลย อย่างไรก็ตาม องค์ประกอบทางเมตาบอลิซึมจะเปลี่ยนแปลงอย่างมาก^{[ 4 ]}โดยที่เซลล์ต้นกำเนิดมีลักษณะเฉพาะคือมีเมตาบอไลต์จำนวนมากที่มีโครงสร้างไม่อิ่มตัวสูง ซึ่งระดับจะลดลงเมื่อเกิดการแตกต่าง ดังนั้น เซลล์ที่แตกต่างกันจึงอาจมีลักษณะทางกายภาพที่แตกต่างกันมาก แม้จะมีจีโนม เดียวกัน ก็ตาม

การเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ชนิดพิเศษที่เรียกว่าการเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ขั้นสุดท้าย (terminal differentiation ) มีความสำคัญในเนื้อเยื่อบางชนิด เช่นระบบประสาท ของสัตว์มีกระดูกสันหลัง กล้ามเนื้อลาย ผิวหนังและลำไส้ ในระหว่างการเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ขั้นสุดท้าย เซลล์ต้นกำเนิดที่เคยสามารถแบ่งตัวได้จะหยุดการแบ่งเซลล์อย่างถาวร ทำลายกลไกการแบ่งเซลล์ และมักแสดงออกถึงยีนหลายชนิดที่มีลักษณะเฉพาะของหน้าที่สุดท้ายของเซลล์ (เช่นไมโอซินและแอคตินสำหรับเซลล์กล้ามเนื้อ) การเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์อาจยังคงเกิดขึ้นต่อไปได้หลังจากการเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ขั้นสุดท้าย หากความสามารถและหน้าที่ของเซลล์มีการเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติม

ในบรรดาเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวนั้น มีระดับความสามารถในการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ชนิดอื่นได้หลายระดับ ความสามารถในการเปลี่ยนแปลงที่สูงขึ้นบ่งชี้ว่าสามารถสร้างเซลล์ได้หลายชนิดมากขึ้น เซลล์ที่สามารถเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ทุกชนิดได้ รวมถึงเนื้อเยื่อรก เรียกว่า เซลล์โทติโพเทนต์ ( totipotent ) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เฉพาะไซโกตและบลาสโตเมียร์ที่ เกิดขึ้นภายหลังเท่านั้น ที่เป็นโทติโพเทนต์ ในขณะที่ในพืช เซลล์ที่แตกต่างกันหลายเซลล์สามารถกลายเป็นโทติโพเทนต์ได้ด้วยเทคนิคทางห้องปฏิบัติการอย่างง่าย เซลล์ที่สามารถเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ทุกชนิดของสิ่งมีชีวิตที่โตเต็มวัยได้ เรียกว่า เซลล์พลูริโพเทนต์ (pluripotent ) เซลล์ดังกล่าวเรียกว่าเซลล์เมริสเตมในพืชชั้นสูงและเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนในสัตว์ แม้ว่าบางกลุ่มจะรายงานการมีอยู่ของเซลล์พลูริโพเทนต์ในผู้ใหญ่ก็ตาม การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสสี่ตัว ได้แก่Oct4 , Sox2 , c-MycและKlf4 ( ปัจจัยยามานากะ ) ที่ถูกเหนี่ยวนำโดยไวรัสก็เพียงพอที่จะสร้างเซลล์พลูริโพเทนต์ (iPS) จาก ไฟโบรบลาสต์ในผู้ใหญ่ได้^{[ 5 ]}เซลล์มัลติโพเทนต์คือเซลล์ที่สามารถเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์หลายชนิดที่แตกต่างกันแต่มีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด^{[ 6 ]}เซลล์โอลิโกโพเทนต์มีข้อจำกัดมากกว่าเซลล์มัลติโพเทนต์ แต่ยังคงสามารถเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ไม่กี่ชนิดที่มีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิดได้^{[ 6 ]}สุดท้าย เซลล์ ยูนิโพเทนต์สามารถเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ได้เพียงชนิดเดียว แต่สามารถสร้างตัวเองขึ้นใหม่ได้ [ ^{6 ] ใน}พยาธิวิทยาเซลล์ ระดับการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ถูกใช้เป็นตัววัดการลุกลามของมะเร็ง " เกรด " เป็นตัวบ่งชี้ว่าเซลล์ในเนื้องอกมีการเปลี่ยนแปลงไปมากน้อยเพียงใด^{[ 7 ]}

ร่างกายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมประกอบด้วยเซลล์พื้นฐาน 3 ประเภท ได้แก่เซลล์สืบพันธุ์เซลล์ร่างกายและเซลล์ต้นกำเนิด เซลล์ ประมาณ 37.2 ล้านล้านเซลล์ (3.72× ^10¹³ ) ในมนุษย์ผู้ใหญ่ แต่ละเซลล์จะมีสำเนาของจีโนม เป็นของตัวเอง ยกเว้นเซลล์บางชนิดเช่นเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ไม่มีนิวเคลียสในสภาวะที่พัฒนาเต็มที่แล้ว เซลล์ส่วนใหญ่เป็นเซลล์ดิพลอยด์คือมีโครโมโซม สองชุด เซลล์เหล่านี้เรียกว่าเซลล์ร่างกาย ซึ่งประกอบขึ้นเป็นส่วนใหญ่ของร่างกายมนุษย์ เช่น เซลล์ผิวหนังและเซลล์กล้ามเนื้อ เซลล์จะพัฒนาไปเป็นเซลล์เฉพาะเพื่อทำหน้าที่ต่างๆ^{[ 8 ]}

เซลล์สายพันธุ์สืบพันธุ์คือเซลล์สายพันธุ์ใดๆ ที่สร้างเซลล์สืบพันธุ์ —ไข่และอสุจิ—และต่อเนื่องไปรุ่นต่อรุ่น ในทางกลับกัน เซลล์ต้นกำเนิดมีความสามารถในการแบ่งตัวได้ไม่จำกัดระยะเวลาและสร้างเซลล์เฉพาะทางได้ เซลล์เหล่านี้ได้รับการอธิบายได้ดีที่สุดในบริบทของการพัฒนาของมนุษย์ตามปกติ^{[ 9 ]}

การพัฒนาเริ่มต้นเมื่ออสุจิปฏิสนธิกับไข่และสร้างเซลล์เดียวที่มีศักยภาพในการสร้างสิ่งมีชีวิตทั้งตัว ในชั่วโมงแรกหลังการปฏิสนธิ เซลล์นี้จะแบ่งตัวเป็นเซลล์ที่เหมือนกัน ในมนุษย์ ประมาณสี่วันหลังการปฏิสนธิและหลังจากวงจรการแบ่งเซลล์หลายรอบ เซลล์เหล่านี้จะเริ่มมีความเชี่ยวชาญเฉพาะด้าน โดยสร้างทรงกลมกลวงของเซลล์ที่เรียกว่าบลาสโตซิสต์ [ ^{10 ] บ}ลาสโตซิสต์มีชั้นเซลล์ด้านนอก และภายในทรงกลมกลวงนี้จะมีกลุ่มเซลล์ที่เรียกว่ามวลเซลล์ด้านในเซลล์ของมวลเซลล์ด้านในจะพัฒนาไปเป็นเนื้อเยื่อเกือบทั้งหมดของร่างกายมนุษย์ แม้ว่าเซลล์ของมวลเซลล์ด้านในจะสามารถสร้างเซลล์ได้เกือบทุกประเภทที่พบในร่างกายมนุษย์ แต่ก็ไม่สามารถสร้างสิ่งมีชีวิตได้ เซลล์เหล่านี้เรียกว่าพลูริโพเทนต์^{[ 11 ]}

เซลล์ต้นกำเนิดที่มีศักยภาพหลายอย่างจะเกิดความเชี่ยวชาญเพิ่มเติมเป็นเซลล์ต้นกำเนิดที่มีศักยภาพหลายอย่าง ซึ่งจะก่อให้เกิดเซลล์ที่มีฟังก์ชันการทำงาน ตัวอย่างของเซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์ต้นกำเนิด ได้แก่: ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

• เซลล์เรเดียลเกลียล (เซลล์ต้นกำเนิดประสาทของตัวอ่อน) ที่สร้างเซลล์ประสาทกระตุ้นในสมองของทารกในครรภ์ผ่านกระบวนการสร้างเซลล์ประสาท^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}
• เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (เซลล์ต้นกำเนิดในผู้ใหญ่) จากไขกระดูกที่ให้กำเนิดเม็ดเลือดแดงเม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือด
• เซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ (เซลล์ต้นกำเนิดในผู้ใหญ่) จากไขกระดูกที่สามารถพัฒนาไปเป็นเซลล์สโตรมัล เซลล์ไขมัน และเซลล์กระดูกชนิดต่างๆ
• เซลล์ต้นกำเนิดเยื่อบุผิว (เซลล์บรรพบุรุษ) ที่ให้กำเนิดเซลล์ผิวหนังชนิดต่างๆ
• เซลล์ ต้นกำเนิด กล้ามเนื้อ (เซลล์ดาวเทียมกล้ามเนื้อ) ที่มีส่วนช่วยในการสร้างเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อที่ แตกต่างกัน

เส้นทางที่ถูกชี้นำโดยโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ซึ่งประกอบด้วยกรดอะมิโนสี่ชนิด ได้แก่อาร์จินีนไกลซีนแอสปาราจีนและซีรีนจะถูกสร้างขึ้นเมื่อเซลล์บลาสโตเมียร์เปลี่ยนแปลง จาก บลาสตูลาที่มีชั้นเดียว ไปเป็น เซลล์สืบพันธุ์สามชั้นหลักในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ได้แก่เอกโตเดิร์มเมโซเดิร์มและเอนโดเดิร์ม (เรียงจากส่วนปลายสุด (ภายนอก) ไปยังส่วนใกล้สุด (ภายใน)) เอกโตเดิร์มจะก่อตัวเป็นผิวหนังและระบบประสาท เมโซเดิร์มจะก่อตัวเป็นกระดูกและเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อ และเอนโดเดิร์มจะก่อตัวเป็นเนื้อเยื่ออวัยวะภายใน

การลดระดับความแตกต่างหรือการบูรณาการ เป็นกระบวนการของเซลล์ที่พบใน สิ่งมีชีวิต พื้นฐานในสัตว์ เช่นหนอนและสัตว์ครึ่งบก ครึ่งน้ำ ซึ่งเซลล์ที่แตกต่างกันจะกลับไปสู่ระยะการพัฒนาที่ก่อนหน้านั้น โดยปกติจะเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการสร้างใหม่^{[ 18 ] [ 19 ]}การลดระดับความแตกต่างยังเกิดขึ้นในเซลล์พืชด้วย^{[ 20 ]}และในการเพาะเลี้ยงเซลล์ในห้องปฏิบัติการ เซลล์สามารถเปลี่ยนรูปร่างหรืออาจสูญเสียคุณสมบัติเฉพาะ เช่น การแสดงออกของโปรตีน ซึ่งกระบวนการเหล่านี้ก็เรียกว่าการลดระดับความแตกต่างเช่นกัน^{[ 21 ]}

บางคนตั้งสมมติฐานว่าการเสื่อมสภาพเป็นความผิดปกติที่อาจส่งผลให้เกิดมะเร็ง [ ^{22 ] แต่บางคนอธิบายว่าเป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ตาม}ธรรมชาติที่มนุษย์สูญเสียไปในช่วงวิวัฒนาการบางช่วง

โมเลกุลรีเวอร์ซีนซึ่งเป็น อะนาล็อก ของพิวรีนได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการลดระดับความแตกต่างของไมโอทิวบ์ได้เซลล์ที่ลดระดับความแตกต่างอย่างเห็นได้ชัดเหล่านี้ ซึ่งตอนนี้ทำหน้าที่เสมือนเซลล์ต้นกำเนิด ก็สามารถเปลี่ยนแปลงไปเป็นออสตีโอบลาสต์และอะดิโปไซต์ได้^{[ 23 ]}

เซลล์ชนิดพิเศษแต่ละชนิดในสิ่งมีชีวิตจะแสดงออก ยีนย่อย บางส่วน จาก ยีนทั้งหมดที่ประกอบเป็นจีโนมของสปีชีส์ นั้น เซลล์แต่ละชนิดถูกกำหนดโดยรูปแบบเฉพาะของการแสดงออกของยีนที่ถูกควบคุมการแบ่งแยกเซลล์จึงเป็นการเปลี่ยนผ่านของเซลล์จากเซลล์ชนิดหนึ่งไปเป็นอีกชนิดหนึ่ง และเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนจากรูปแบบการแสดงออกของยีนแบบหนึ่งไปเป็นอีกแบบหนึ่ง การแบ่งแยกเซลล์ในระหว่างการพัฒนาสามารถเข้าใจได้ว่าเป็นผลมาจากเครือข่ายควบคุมยีนยีนควบคุมและโมดูลควบคุมแบบซิสเป็นโหนดในเครือข่ายควบคุมยีน พวกมันรับอินพุตและสร้างเอาต์พุตที่อื่นในเครือข่าย^{[ 24 ]}แนวทางชีววิทยาระบบในชีววิทยาการพัฒนาเน้นความสำคัญของการตรวจสอบว่ากลไกการพัฒนาโต้ตอบกันอย่างไรเพื่อสร้างรูปแบบที่คาดการณ์ได้ ( การสร้างรูปร่าง ) อย่างไรก็ตาม การวิจัยล่าสุดชี้ให้เห็นว่าอาจมีมุมมองทางเลือกอื่น การแบ่งแยกเซลล์เป็นผลมาจากกระบวนการคัดเลือกแบบดาร์วินที่เกิดขึ้นในหมู่เซลล์ โดยอิงจาก การแสดงออกของยีน แบบสุ่มในกรอบนี้ เครือข่ายโปรตีนและยีนเป็นผลมาจากกระบวนการของเซลล์ ไม่ใช่สาเหตุของกระบวนการเหล่านั้น^{[ 25 ]}

การแบ่งเซลล์มักถูกควบคุมโดยการส่งสัญญาณของเซลล์ โมเลกุลส่งสัญญาณจำนวนมากที่ส่งข้อมูลจากเซลล์หนึ่งไปยังอีกเซลล์หนึ่งในระหว่างการควบคุมการแบ่งเซลล์เรียกว่าปัจจัยการเจริญเติบโตแม้ว่ารายละเอียดของ เส้นทาง การส่งสัญญาณ เฉพาะ จะแตกต่างกัน แต่เส้นทางเหล่านี้มักมีขั้นตอนทั่วไปดังต่อไปนี้ ลิแกนด์ที่ผลิตโดยเซลล์หนึ่งจะจับกับตัวรับในบริเวณนอกเซลล์ของอีกเซลล์หนึ่ง ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของตัวรับ รูปร่างของโดเมนไซโตพลาสมิกของตัวรับจะเปลี่ยนไป และตัวรับจะได้รับกิจกรรมของเอนไซม์ จากนั้นตัวรับจะเร่งปฏิกิริยาที่ฟอสโฟรีเลตโปรตีนอื่น ๆ ทำให้โปรตีนเหล่านั้นทำงาน ปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลตแบบต่อเนื่องจะกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสหรือโปรตีนโครงร่างเซลล์ที่อยู่เฉย ๆ ในที่สุด จึงมีส่วนช่วยในกระบวนการแบ่งเซลล์ในเซลล์เป้าหมาย^{[ 26 ]}เซลล์และเนื้อเยื่ออาจมีความสามารถในการตอบสนองต่อสัญญาณภายนอกได้แตกต่างกัน^{[ 27 ]}

การเหนี่ยวนำสัญญาณหมายถึงลำดับของเหตุการณ์การส่งสัญญาณ ซึ่งเซลล์หรือเนื้อเยื่อส่งสัญญาณไปยังเซลล์หรือเนื้อเยื่ออื่นเพื่อมีอิทธิพลต่อชะตากรรมการพัฒนา^{[ 27 ]}ยามาโมโตะและเจฟเฟอรี^{[ 28 ]}ได้ศึกษาบทบาทของเลนส์ในการสร้างดวงตาในปลาที่อาศัยอยู่ในถ้ำและบนพื้นผิว ซึ่งเป็นตัวอย่างที่โดดเด่นของการเหนี่ยวนำ^{[ 27 ]}จากการปลูกถ่ายแบบสลับกัน ยามาโมโตะและเจฟเฟอรี^{[ 28 ]}พบว่าถุงเลนส์ของปลาที่อาศัยอยู่บนพื้นผิวสามารถเหนี่ยวนำให้ส่วนอื่นๆ ของดวงตาพัฒนาในปลาที่อาศัยอยู่ในถ้ำและบนพื้นผิวได้ ในขณะที่ถุงเลนส์ของปลาที่อาศัยอยู่ในถ้ำไม่สามารถทำได้^{[ 27 ]}

กลไกสำคัญอื่นๆ จัดอยู่ในประเภทของการแบ่งเซลล์แบบไม่สมมาตรซึ่งเป็นการแบ่งที่ก่อให้เกิดเซลล์ลูกที่มีชะตากรรมการพัฒนาที่แตกต่างกัน การแบ่งเซลล์แบบไม่สมมาตรสามารถเกิดขึ้นได้เนื่องจากตัวกำหนดไซโตพลาสซึม ของแม่ที่แสดงออกอย่างไม่สมมาตร หรือเนื่องจากการส่งสัญญาณ^{[ 27 ]}ในกลไกแรก เซลล์ลูกที่แตกต่างกันจะถูกสร้างขึ้นในระหว่าง การแบ่ง ไซโตพลาสซึมเนื่องจากการกระจายตัวที่ไม่สม่ำเสมอของโมเลกุลควบคุมในเซลล์แม่ ไซโตพลาสซึมที่แตกต่างกันที่เซลล์ลูกแต่ละเซลล์ได้รับสืบทอดมา ส่งผลให้เกิดรูปแบบการจำแนกที่แตกต่างกันสำหรับแต่ละเซลล์ลูก ตัวอย่างที่ได้รับการศึกษาอย่างดีของการสร้างรูปแบบโดยการแบ่งแบบไม่สมมาตรคือการสร้างรูปแบบแกนร่างกายในแมลงหวี่ โมเลกุล RNA เป็นสัญญาณควบคุมการจำแนกภายในเซลล์ประเภทสำคัญ พื้นฐานทางโมเลกุลและพันธุกรรมของการแบ่งเซลล์แบบไม่สมมาตรยังได้รับการศึกษาในสาหร่ายสีเขียวสกุลVolvoxซึ่งเป็นระบบแบบจำลองสำหรับการศึกษาว่าสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวสามารถวิวัฒนาการไปเป็นสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ได้อย่างไร^{[ 27 ]}ในVolvox carteriเซลล์ 16 เซลล์ในซีกหน้าของเอ็มบริโอ 32 เซลล์จะแบ่งตัวแบบไม่สมมาตร โดยแต่ละเซลล์จะสร้างเซลล์ลูกสาวขนาดใหญ่หนึ่งเซลล์และเซลล์ลูกสาวขนาดเล็กหนึ่งเซลล์ ขนาดของเซลล์เมื่อสิ้นสุดการแบ่งเซลล์ทั้งหมดจะเป็นตัวกำหนดว่าเซลล์นั้นจะกลายเป็นเซลล์สืบพันธุ์หรือเซลล์ร่างกายที่เฉพาะเจาะจง^{[ 27 ] [ 29 ]}

แม้ว่า กระบวนการโมเลกุลที่ได้รับการอนุรักษ์ ทางวิวัฒนาการจะเกี่ยวข้องกับกลไกของเซลล์ที่อยู่เบื้องหลังสวิตช์เหล่านี้ แต่ในสัตว์ชนิดต่างๆ กลไกเหล่านี้แตกต่างจากกลไกการควบคุมยีนของแบคทีเรีย ที่มีลักษณะเฉพาะอย่างดี และแม้ กระทั่ง จาก ญาติเซลล์เดียวที่ใกล้ชิดที่สุดของสัตว์^{[ 30 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การจำแนกเซลล์ในสัตว์ขึ้นอยู่กับสารควบแน่นทางชีวโมเลกุลของโปรตีนควบคุมและลำดับดีเอ็นเอ ตัวเร่งปฏิกิริยา เป็นอย่างมาก

เนื่องจากเซลล์แต่ละเซลล์ไม่ว่าจะประเภทเซลล์ใดก็ตามมีจีโนมเหมือนกัน การกำหนดประเภทของเซลล์จึงต้องเกิดขึ้นในระดับการแสดงออกของยีน ในขณะที่การควบคุมการแสดงออกของยีนสามารถเกิดขึ้นได้ผ่านองค์ประกอบควบคุมแบบซิสและ ทรานส์ รวมถึง โปรโมเตอร์และเอนแฮนเซอร์ของยีนปัญหาที่เกิดขึ้นคือรูปแบบการแสดงออกนี้จะคงอยู่ได้อย่างไรตลอดการแบ่งเซลล์ หลายชั่วอายุ คน^{[ 31 ]}ปรากฏว่า กระบวนการ เอพิเจเนติกส์มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการตัดสินใจที่จะรับชะตากรรมของเซลล์ต้นกำเนิด เซลล์บรรพบุรุษ หรือเซลล์ ที่เจริญเต็มที่ ส่วนนี้จะเน้นที่เซลล์ต้นกำเนิดของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป็น หลัก

ในชีววิทยาระบบและการสร้างแบบจำลองทางคณิตศาสตร์ของเครือข่ายควบคุมยีน การกำหนดชะตากรรมของเซลล์คาดว่าจะแสดงพลวัตบางอย่าง เช่น การบรรจบกันของตัวดึงดูด (ตัวดึงดูดอาจเป็นจุดสมดุล วงจรจำกัด หรือตัวดึงดูดแปลก ๆ ) หรือการแกว่ง^{[ 32 ]}

คำถามแรกที่สามารถถามได้คือขอบเขตและความซับซ้อนของบทบาทของกระบวนการเอพิเจเนติกส์ในการกำหนดชะตากรรมของเซลล์ คำตอบที่ชัดเจนสำหรับคำถามนี้สามารถดูได้จากบทความปี 2011 โดย Lister R และคณะ^{[ 33 ]}เกี่ยวกับการเขียนโปรแกรมเอพิเจโนมิกส์ที่ผิดปกติในเซลล์ต้นกำเนิดแบบเหนี่ยวนำให้เกิดความสามารถในการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดต่างๆของมนุษย์ เนื่องจากเซลล์ต้นกำเนิดแบบเหนี่ยวนำให้เกิดความสามารถในการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ (iPSCs) เชื่อกันว่าเลียนแบบเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนในคุณสมบัติความสามารถในการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ จึงควรมีความแตกต่างทางเอพิเจเนติกส์เพียงเล็กน้อยระหว่างเซลล์เหล่านี้ เพื่อทดสอบการคาดการณ์นี้ ผู้เขียนได้ทำการวิเคราะห์โปรไฟล์จีโนมทั้งหมดของ รูปแบบ การเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอในเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนของมนุษย์ (ESC) เซลล์ iPSC และเซลล์ต้นกำเนิดหลายสายพันธุ์

เซลล์ ไขมันเพศหญิงเซลล์ไฟโบรบลาสต์ปอด และเซลล์ไฟโบรบลาสต์หนังหุ้มปลายอวัยวะเพศชาย ถูกปรับเปลี่ยนโปรแกรมให้เข้าสู่สภาวะพหุศักยภาพเหนี่ยวนำ (induced pluripotent state) ด้วย ยีน OCT4 , SOX2 , KLF4และMYCมีการเปรียบเทียบรูปแบบการเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอใน ESCs, iPSCs และเซลล์ร่างกาย Lister R และคณะสังเกตเห็นความคล้ายคลึงกันอย่างมีนัยสำคัญในระดับการเมทิลเลชั่นระหว่างเซลล์ตัวอ่อนและเซลล์พหุศักยภาพเหนี่ยวนำ ประมาณ 80% ของไดนิวคลีโอไทด์ CGใน ESCs และ iPSCs มีการเมทิลเลชั่น ในขณะที่ในเซลล์ร่างกายมีเพียง 60% ของไดนิวคลีโอไทด์ CG เท่านั้น นอกจากนี้ เซลล์ร่างกายยังมีระดับการเมทิลเลชั่นของไซโตซีนในไดนิวคลีโอไทด์ที่ไม่ใช่ CG ในระดับต่ำมาก ในขณะที่เซลล์พหุศักยภาพเหนี่ยวนำมีระดับการเมทิลเลชั่นใกล้เคียงกับเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน อยู่ระหว่าง 0.5 ถึง 1.5% ดังนั้นรูปแบบการเมทิลเลชั่นของ DNA จึงมีความคล้ายคลึงกันระหว่าง ESC และ iPSC ซึ่งสอดคล้องกับกิจกรรมการถอดรหัสของพวกมัน ^{[ 33 ] อย่างน้อยที่สุดในระดับจีโนม}

อย่างไรก็ตาม เมื่อตรวจสอบรูปแบบการเมทิลเลชั่นอย่างละเอียดมากขึ้น ผู้เขียนได้ค้นพบพื้นที่ที่มีการเมทิลเลชั่นของไดนิวคลีโอไทด์ CG แตกต่างกัน 1175 แห่ง ระหว่างเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน (ES) หรือเซลล์เหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดอื่น (iPS) อย่างน้อยหนึ่งสายพันธุ์ เมื่อเปรียบเทียบพื้นที่ที่มีการเมทิลเลชั่นแตกต่างกันเหล่านี้กับพื้นที่ที่มีการเมทิลเลชั่นของไซโตซีนในเซลล์ร่างกายดั้งเดิม พบว่า 44-49% ของพื้นที่ที่มีการเมทิลเลชั่นแตกต่างกันนั้น สะท้อนถึงรูปแบบการเมทิลเลชั่นของเซลล์ร่างกายต้นกำเนิดที่เกี่ยวข้อง ในขณะที่ 51-56% ของพื้นที่เหล่านี้ แตกต่างจากทั้งเซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์ตัวอ่อน การเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดอื่น ในหลอดทดลองของเซลล์ iPSC พบว่ามีการส่งผ่านพื้นที่ที่มีการเมทิลเลชั่นแตกต่างกันแบบไฮเปอร์เมทิลเลชั่นและไฮโปเมทิลเลชั่น 88% และ 46% ตามลำดับ

จากงานวิจัยนี้สามารถสรุปได้อย่างชัดเจนสองประการ ประการแรก กระบวนการทางเอพิเจเนติกส์มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากในการกำหนดชะตากรรมของเซลล์ดังที่เห็นได้จากระดับการเมทิลเลชั่นของไซโตซีนที่คล้ายคลึงกันระหว่างเซลล์ต้นกำเนิดแบบเหนี่ยวนำและเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อน ซึ่งสอดคล้องกับรูปแบบการถอดรหัสทางพันธุกรรม ของ เซลล์เหล่านั้น ประการที่สอง กลไกของการปรับเปลี่ยนโปรแกรม (และโดยนัยคือการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ชนิดอื่น) นั้นซับซ้อนมากและไม่สามารถจำลองได้ง่าย ดังที่เห็นได้จากจำนวนบริเวณที่มีการเมทิลเลชั่นแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนและเซลล์ต้นกำเนิดแบบเหนี่ยวนำ เมื่อได้ข้อสรุปสองประการนี้แล้ว เราสามารถตรวจสอบกลไกทางเอพิเจเนติกส์บางอย่างที่เชื่อว่าควบคุมการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ชนิดอื่นของเซลล์ได้

ปัจจัยการถอดรหัสสามตัว ได้แก่ OCT4, SOX2 และNANOGซึ่งสองตัวแรกใช้ในการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดแบบเหนี่ยวนำ (iPSC) ร่วมกับKlf4และc-Mycมีการแสดงออกสูงในเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนที่ยังไม่แตกต่าง และจำเป็นต่อการรักษาความสามารถ ในการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ ^{[ 34 ]}เชื่อกันว่าปัจจัยเหล่านี้บรรลุเป้าหมายนี้ผ่านการเปลี่ยนแปลง โครงสร้าง โครมาตินเช่นการดัดแปลงฮิสโตน และการเมทิลเลชั่ นของ DNA เพื่อจำกัดหรืออนุญาตการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย แม้ว่าจะมีการแสดงออกสูง แต่ระดับของปัจจัยเหล่านี้ต้องการความสมดุลที่แม่นยำเพื่อรักษาความสามารถในการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ การรบกวนความสมดุลนี้จะส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงไปสู่สายพันธุ์ต่างๆ โดยขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงระดับการแสดงออกของยีน การควบคุม ระดับ Oct-4และSOX2 ที่แตกต่างกันได้ รับการแสดงให้เห็นว่าเกิดขึ้นก่อนการเลือกชะตากรรมของชั้นเนื้อเยื่อต้นกำเนิด^{[ 35 ]}ระดับ Oct4 ที่เพิ่มขึ้นและระดับ Sox2 ที่ลดลงส่งเสริม ชะตากรรม ของเมเซนโดเดอร์มัลโดย Oct4 ยับยั้งยีนที่เกี่ยวข้องกับชะตากรรมของเอ็นโท รัล เอ็กโทเดอร์ มัลอย่างแข็งขัน ในทำนองเดียวกัน ระดับ Sox2 ที่เพิ่มขึ้นและระดับ Oct4 ที่ลดลงส่งเสริมการแยกตัวไปสู่ชะตากรรมของเอ็นโทรัลเอ็กโทเดอร์มัล โดย Sox2 ยับยั้งการแยกตัวไปสู่ชะตากรรมของเมเซนโดเดอร์มัล ไม่ว่าเซลล์จะแยกตัวไปสู่สายพันธุ์ใด การยับยั้ง NANOG ได้รับการระบุว่าเป็นเงื่อนไขเบื้องต้นที่จำเป็นสำหรับการแยกตัว^{[ 35 ]}

ในขอบเขตของการยับยั้งยีน คอมเพล็กซ์ Polycomb repressive complex 2ซึ่งเป็นหนึ่งในสองคลาสของ โปรตีนตระกูล Polycomb group (PcG) ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาการเติมหมู่เมทิลสองหมู่และสามหมู่ให้กับฮิสโตน H3 ไลซีน 27 (H3K27me2/me3) ^{[ 34 ] [ 36 ] [ 37 ]}โดยการจับกับนิวคลีโอโซมที่ติดแท็ก H3K27me2/3 แล้ว PRC1 (ซึ่งเป็นคอมเพล็กซ์ของโปรตีนตระกูล PcG เช่นกัน) จะเร่งปฏิกิริยาการเติมหมู่ยูบิควิตินหนึ่งหมู่ให้กับฮิสโตน H2A ที่ไลซีน 119 (H2AK119Ub1) ซึ่งจะปิดกั้น การทำงาน ของ RNA polymerase IIและส่งผลให้เกิดการยับยั้งการถอดรหัส^{[ 34 ]}เซลล์ ES ที่ถูกน็อคเอาท์ด้วย PcG ไม่สามารถแยกตัวได้อย่างมีประสิทธิภาพในชั้นเนื้อเยื่อทั้งสามชั้น และการลบยีน PRC1 และ PRC2 ส่งผลให้มีการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับสายพันธุ์เพิ่มขึ้นและการแยกตัวที่ไม่เป็นไปตามกำหนด^{[ 34 ]}สันนิษฐานว่าคอมเพล็กซ์ PcG มีหน้าที่ในการยับยั้งการถอดรหัสของยีนที่ส่งเสริมการแยกตัวและการพัฒนา

ในทางกลับกัน เมื่อได้รับสัญญาณการแยกความแตกต่าง โปรตีน PcG จะถูกดึงดูดไปยังโปรโมเตอร์ของปัจจัยการถอดรหัสความสามารถในการสร้างเซลล์ต้นกำเนิด เซลล์ ES ที่ขาด PcG สามารถเริ่มต้นการแยกความแตกต่างได้ แต่ไม่สามารถรักษาสภาพฟีโนไทป์ที่แยกความแตกต่างไว้ได้^{[ 34 ]}ในขณะเดียวกัน ยีนที่ส่งเสริมการแยกความแตกต่างและการพัฒนาจะถูกกระตุ้นโดยตัวควบคุมโครมาตินกลุ่ม Trithorax (TrxG) และสูญเสียการยับยั้ง^{[ 34 ] [ 37 ]}โปรตีน TrxG จะถูกดึงดูดไปยังบริเวณที่มีกิจกรรมการถอดรหัสสูง ซึ่งพวกมันจะเร่งปฏิกิริยาการเติมหมู่เมทิลสามหมู่ให้กับฮิสโตน H3 ไลซีน 4 ( H3K4me3 ) และส่งเสริมการกระตุ้นยีนผ่านการอะเซทิเลชันของฮิสโตน^{[ 37 ]}คอมเพล็กซ์ PcG และ TrxG มีส่วนร่วมในการแข่งขันโดยตรงและเชื่อว่าเป็นปฏิปักษ์ต่อกันในเชิงหน้าที่ ทำให้เกิดสิ่งที่เรียกว่า "โดเมนไบวาเลนต์" ที่ตำแหน่งส่งเสริมการแยกแยะและการพัฒนา และทำให้ยีนเหล่านี้ไวต่อการเหนี่ยวนำหรือการยับยั้งอย่างรวดเร็ว^{[ 38 ]}

การควบคุมการแสดงออกของยีนยังเกิดขึ้นได้จากการเมทิลเลชั่นของ DNAซึ่งการเมทิลเลชั่นของไซโตซีนในไดนิวคลีโอไทด์ CpG ที่เกิดจากการทำงานของ DNA เมทิลทรานสเฟอเรสจะรักษาการยับยั้งที่ถ่ายทอดได้โดยการควบคุมการเข้าถึง DNA ^{[ 38 ]}ไซต์ CpG ส่วนใหญ่ในเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนไม่มีการเมทิลเลชั่นและดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับนิวคลีโอโซมที่มี H3K4me3 ^{[ 34 ]}เมื่อเกิดการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ชนิดอื่น ยีนจำนวนเล็กน้อย รวมถึง OCT4 และ NANOG ^{[ 38 ]}จะถูกเมทิลเลชั่นและโปรโมเตอร์ของยีนเหล่านั้นจะถูกยับยั้งเพื่อป้องกันการแสดงออกต่อไป เซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนที่ขาดการเมทิลเลชั่นของ DNA จะเข้าสู่ภาวะอะพอพโทซิส อย่างรวดเร็ว เมื่อเกิดการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ชนิดอื่นในหลอดทดลอง^{[ 34 ]}

แม้ว่าลำดับ DNAของเซลล์ส่วนใหญ่ในสิ่งมีชีวิตจะเหมือนกัน แต่รูปแบบการจับของปัจจัยการถอดรหัสและรูปแบบการแสดงออกของยีนที่สอดคล้องกันนั้นแตกต่างกัน ความแตกต่างในการจับของปัจจัยการถอดรหัสส่วนใหญ่ถูกกำหนดโดยการเข้าถึงโครมาตินของไซต์การจับผ่านการดัดแปลงฮิสโตนและ/หรือปัจจัยนำร่องโดยเฉพาะอย่างยิ่ง สิ่งสำคัญคือต้องทราบว่านิวคลีโอโซมกำลังปกคลุมไซต์การจับจีโนมที่กำหนดหรือไม่ ซึ่งสามารถตรวจสอบได้โดยใช้การทดสอบการตกตะกอนภูมิคุ้มกันของโครมาติน^{[ 39 ]}

ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง DNA กับนิวคลีโอโซมนั้นมีลักษณะเฉพาะอยู่สองสถานะ คือ สถานะที่นิวคลีโอโซมจับกันแน่นและไม่มี ฤทธิ์ในการถอดรหัส เรียกว่า เฮเทอโรโครมาตินหรือสถานะที่นิวคลีโอโซมจับกันอย่างหลวมๆ และโดยปกติแล้วมีฤทธิ์ในการถอดรหัส แต่ก็ไม่เสมอไป เรียกว่ายูโครมาตินกระบวนการทางเอพิเจเนติกส์ของการเมทิลเลชันและการอะเซทิเลชันของฮิสโตน และกระบวนการผกผันของมันคือการดีเมทิลเลชันและการดีอะเซทิเลชัน เป็นสาเหตุหลักของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ ผลของการอะเซทิเลชันและการดีอะเซทิเลชันนั้นคาดการณ์ได้ง่ายกว่า หมู่แอเซทิลจะถูกเพิ่มหรือเอาออกจากหมู่ไลซีนที่มีประจุบวกในฮิสโตนโดยเอนไซม์ที่เรียกว่าฮิสโตนแอเซทิลทรานสเฟอเร ส หรือฮิสโตนดีอะเซทิเลสตามลำดับ หมู่แอเซทิลจะป้องกันไม่ให้ไลซีนจับกับโครงสร้างหลักของ DNA ที่มีประจุลบ การเมทิลเลชันนั้นไม่ตรงไปตรงมานัก เนื่องจากทั้งการเมทิลเลชันและการดีเมทิลเลชันไม่ได้มีความสัมพันธ์โดยตรงกับการกระตุ้นหรือการยับยั้งยีนเสมอไป อย่างไรก็ตาม มีการแสดงให้เห็นซ้ำแล้วซ้ำเล่าว่าการเมทิลเลชันบางอย่างสามารถกระตุ้นหรือยับยั้งยีนได้ การเติมหมู่เมทิลสามหมู่ที่ไลซีน 4 บนฮิสโตน 3 (H3K4Me3) เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นยีน ในขณะที่การเติมหมู่เมทิลสามหมู่ที่ไลซีน 27 บนฮิสโตน 3 จะยับยั้งยีน^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

ในระหว่างการเปลี่ยนแปลงลักษณะเฉพาะ เซลล์ต้นกำเนิดจะเปลี่ยนโปรไฟล์การแสดงออกของยีน การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นถึงบทบาทของการจัดตำแหน่งนิวคลีโอโซมและการดัดแปลงฮิสโตนในระหว่างกระบวนการนี้^{[ 43 ]}กระบวนการนี้มีสององค์ประกอบ ได้แก่ การปิดการแสดงออกของยีนเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน (ESC) และการกระตุ้นยีนกำหนดชะตากรรมของเซลล์ เชื่อกันว่าไลซีนสเปซิฟิกดีเมทิเลส 1 ( KDM1A ) ป้องกันการใช้ บริเวณ ตัวเร่งของยีนพหุศักยภาพ จึงยับยั้งการถอดรหัส^{[ 44 ]}มันมีปฏิสัมพันธ์กับคอมเพล็กซ์ Mi-2/NuRD (การปรับโครงสร้างนิวคลีโอโซมและฮิสโตนดีอะเซทิเลส) ^{[ 44 ]}ทำให้เกิดกรณีที่เมทิลเลชันและอะเซทิลเลชันไม่ใช่กระบวนการที่แยกจากกันและไม่เกี่ยวข้องกัน แต่เป็นกระบวนการที่เกี่ยวพันกัน

คำถามสุดท้ายที่ต้องถามคือบทบาทของการส่งสัญญาณของเซลล์ในการมีอิทธิพลต่อกระบวนการเอพิเจเนติกส์ที่ควบคุมการแบ่งเซลล์ บทบาทดังกล่าวควรมีอยู่จริง เนื่องจากเป็นเรื่องสมเหตุสมผลที่จะคิดว่าการส่งสัญญาณภายนอกสามารถนำไปสู่การปรับเปลี่ยนเอพิเจเนติกส์ได้ เช่นเดียวกับที่สามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนผ่านการกระตุ้นหรือการยับยั้งปัจจัยการถอดรหัสที่แตกต่างกัน มีข้อมูลโดยตรงเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับสัญญาณเฉพาะที่มีอิทธิพลต่อเอพิเจโนมและความรู้ส่วนใหญ่ในปัจจุบันเกี่ยวกับเรื่องนี้ประกอบด้วยการคาดเดาเกี่ยวกับตัวควบคุมที่เป็นไปได้ของการปรับเปลี่ยนเอพิเจเนติกส์^{[ 45 ]}เราจะกล่าวถึงตัวเลือกหลักหลายตัวที่คิดว่าเกี่ยวข้องกับการเหนี่ยวนำและการบำรุงรักษาทั้งเซลล์ต้นกำเนิดของตัวอ่อนและลูกหลานที่แบ่งเซลล์แล้ว จากนั้นจึงหันไปที่ตัวอย่างของเส้นทางการส่งสัญญาณเฉพาะที่มีหลักฐานโดยตรงมากขึ้นเกี่ยวกับบทบาทของมันในการเปลี่ยนแปลงเอพิเจเนติกส์

ผู้สมัครหลักรายแรกคือเส้นทางการส่งสัญญาณ Wntเส้นทาง Wnt มีส่วนเกี่ยวข้องในทุกขั้นตอนของการแยกความแตกต่าง และลิแกนด์ Wnt3a สามารถใช้แทนการแสดงออกมากเกินไปของ c-Myc ในการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดที่มีศักยภาพหลายอย่างที่ถูกเหนี่ยวนำ^{[ 45 ]}ในทางกลับกัน การหยุดชะงักของβ-cateninซึ่งเป็นส่วนประกอบของเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt นำไปสู่การลดลงของการแพร่กระจายของเซลล์ต้นกำเนิดประสาท

ปัจจัยการเจริญเติบโตประกอบด้วยกลุ่มตัวเลือกหลักชุดที่สองของตัวควบคุมเอพิเจเนติกส์ของการจำแนกเซลล์ มอร์โฟเจนเหล่านี้มีความสำคัญต่อการพัฒนา และรวมถึงโปรตีนสร้างกระดูกปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง (TGFs) และปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ (FGFs) TGFs และ FGFs ได้รับการแสดงให้เห็นว่าช่วยรักษาการแสดงออกของ OCT4, SOX2 และ NANOG โดยการส่งสัญญาณไปยังโปรตีนSmad ^{[ 45 ]}การลดลงของปัจจัยการเจริญเติบโตส่งเสริมการจำแนก ESCs ในขณะที่ยีนที่มีโครมาตินแบบไบวาเลนต์สามารถกลายเป็นแบบจำกัดหรืออนุญาตมากขึ้นในการถอดรหัส^{[ 45 ]}

นอกจากนี้ ยังมีเส้นทางการส่งสัญญาณอื่นๆ อีกหลายเส้นทางที่ถือว่าเป็นตัวเลือกหลักปัจจัยยับยั้งมะเร็งเม็ดเลือด ขาวไซโตไคน์ เกี่ยวข้องกับการรักษาสภาพของเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนของหนูให้อยู่ในสภาวะที่ไม่แตกต่างกัน ซึ่งทำได้โดยการกระตุ้นเส้นทาง Jak-STAT3 ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีความจำเป็นและเพียงพอต่อการรักษาความสามารถในการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ ของเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนของหนู^{[ 46 ]}กรดเรติโนอิกสามารถกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนของมนุษย์และหนูได้^{[ 45 ]}และการส่งสัญญาณ Notchมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวนและการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดขึ้นใหม่ สุดท้ายนี้Sonic hedgehogนอกจากบทบาทในฐานะสารก่อรูปร่างแล้ว ยังส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนและการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดร่างกายขึ้นใหม่^{[ 45 ]}

ปัญหาคือ การสันนิษฐานว่าวิถีการส่งสัญญาณเหล่านี้มีความสำคัญนั้น ส่วนใหญ่มาจากบทบาทของพวกมันในการพัฒนาและการแบ่งเซลล์ แม้ว่าการควบคุมทางเอพิเจเนติกส์จะเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการขับเคลื่อนการแบ่งเซลล์ แต่ก็ไม่เพียงพอสำหรับกระบวนการนี้อย่างแน่นอน การปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีนโดยตรงผ่านการดัดแปลงปัจจัยการถอดรหัสมีบทบาทสำคัญ ซึ่งต้องแยกแยะออกจากความเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ที่ถ่ายทอดได้ ซึ่งสามารถคงอยู่ได้แม้ในกรณีที่ไม่มีสัญญาณจากสิ่งแวดล้อมดั้งเดิม ปัจจุบันมีเพียงไม่กี่ตัวอย่างของวิถีการส่งสัญญาณที่นำไปสู่ความเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ที่เปลี่ยนแปลงชะตากรรมของเซลล์ และเราจะมุ่งเน้นไปที่หนึ่งในนั้น

การแสดงออกของ Shh (Sonic hedgehog) จะเพิ่มการผลิตBMI1ซึ่งเป็นส่วนประกอบของคอมเพล็กซ์ PcG ที่รู้จักH3K27me3กระบวนการนี้เกิดขึ้นในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ Gli เนื่องจากGli1และGli2เป็นตัวกระตุ้นปลายทางของเส้นทางการส่งสัญญาณ Hedgehogในการเพาะเลี้ยง Bmi1 ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการส่งเสริมการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดเต้านมของมนุษย์ขึ้นใหม่ตามเส้นทาง Hedgehog ^{[ 47 ]}นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่า Bmi1 มีการแสดงออกสูงในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเล็กของสมองน้อยที่กำลังเพิ่มจำนวนในมนุษย์และหนู เมื่อ Bmi1 ถูกกำจัดออกไปในหนู การพัฒนาของสมองน้อยจะบกพร่อง ส่งผลให้มวลสมองหลังคลอดลดลงอย่างมีนัยสำคัญ พร้อมกับความผิดปกติในการควบคุมการเคลื่อนไหวและพฤติกรรม^{[ 48 ]}การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มจำนวนของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทลดลงอย่างมีนัยสำคัญ พร้อมกับการเพิ่มจำนวนของเซลล์แอสโทรไซต์ในหนูที่ไม่มี Bmi ^{[ 49 ]}

แบบจำลองทางเลือกของการจำแนกเซลล์ในระหว่างการเจริญเติบโตของตัวอ่อนคือ ข้อมูลตำแหน่งนั้นอาศัยการส่งสัญญาณเชิงกลโดยโครงสร้างเซลล์โดยใช้คลื่นการจำแนกตัวอ่อน สัญญาณเชิงกลนั้นจะถูกส่งต่อทางพันธุกรรมผ่านระบบการส่งสัญญาณ (ซึ่งโมเลกุลเฉพาะ เช่น Wnt เป็นส่วนหนึ่ง) ส่งผลให้เกิดการแสดงออกของยีนที่แตกต่างกัน

โดยสรุป บทบาทของการส่งสัญญาณในการควบคุมชะตากรรมของเซลล์ด้วยกลไกเอพิเจเนติกในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่มีตัวอย่างที่ชัดเจนซึ่งบ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ของการมีกลไกดังกล่าวเพิ่มเติม

เพื่อให้บรรลุวัตถุประสงค์ของการสร้างเนื้อเยื่อที่หลากหลายขึ้นใหม่ เซลล์ต้นกำเนิดในผู้ใหญ่จะอพยพออกจากแหล่งที่อยู่เดิม ยึดเกาะกับเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ใหม่ และเกิดการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ชนิดอื่น ความยืดหยุ่นของสภาพแวดล้อมขนาดเล็กเหล่านี้มีลักษณะเฉพาะสำหรับเนื้อเยื่อแต่ละประเภท ECM ที่ล้อมรอบเนื้อเยื่อสมอง กล้ามเนื้อ และกระดูกมีตั้งแต่แบบอ่อนไปจนถึงแบบแข็ง การเปลี่ยนเซลล์ต้นกำเนิดไปเป็นเซลล์ประเภทเหล่านี้ไม่ได้ถูกควบคุมโดยสัญญาณเคโมไคน์และการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์เพียงอย่างเดียว ความยืดหยุ่นของสภาพแวดล้อมขนาดเล็กยังสามารถส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ (MSC ซึ่งมีต้นกำเนิดในไขกระดูก) เมื่อ MSC ถูกวางบนพื้นผิวที่มีความแข็งเท่ากับ ECM ของสมอง กล้ามเนื้อ และกระดูก MSC จะมีคุณสมบัติของเซลล์ประเภทนั้นๆ^{[ 50 ]} การรับรู้เมทริกซ์ต้องอาศัยเซลล์ดึงกับเมทริกซ์ที่จุดยึดเกาะ ซึ่งจะกระตุ้นตัวแปลงสัญญาณเชิงกลของเซลล์ให้สร้างสัญญาณเพื่อแจ้งให้ทราบว่าต้องใช้แรงเท่าใดในการเปลี่ยนรูปเมทริกซ์ เพื่อกำหนดผู้เล่นหลักในการกำหนดสายพันธุ์ที่ขับเคลื่อนด้วยความยืดหยุ่นของเมทริกซ์ใน MSC จึงได้จำลองสภาพแวดล้อมจุลภาคของเมทริกซ์ที่แตกต่างกัน จากการทดลองเหล่านี้ สรุปได้ว่าจุดยึดเกาะของ MSC เป็นตัวส่งสัญญาณเชิงกลของเซลล์ที่รับรู้ความแตกต่างของความยืดหยุ่นของเมทริกซ์ ไอโซฟอร์มไมโอซิน IIa-c ที่ไม่ใช่กล้ามเนื้อสร้างแรงในเซลล์ซึ่งนำไปสู่การส่งสัญญาณของเครื่องหมายการกำหนดระยะเริ่มต้น ไมโอซิน IIa ที่ไม่ใช่กล้ามเนื้อสร้างแรงน้อยที่สุด เพิ่มขึ้นเป็นไมโอซิน IIc ที่ไม่ใช่กล้ามเนื้อ นอกจากนี้ยังมีปัจจัยในเซลล์ที่ยับยั้งไมโอซิน II ที่ไม่ใช่กล้ามเนื้อ เช่นเบลบิสตาตินทำให้เซลล์มองไม่เห็นเมทริกซ์โดยรอบอย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 50 ]}นักวิจัยประสบความสำเร็จในการเหนี่ยวนำคุณสมบัติคล้ายเซลล์ต้นกำเนิดในเซลล์ HEK 239 โดยการจัดหาเมทริกซ์ที่อ่อนนุ่มโดยไม่ต้องใช้ปัจจัยการแพร่กระจาย^{[ 51 ]}คุณสมบัติของเซลล์ต้นกำเนิดดูเหมือนจะเชื่อมโยงกับแรงตึงในเครือข่ายแอคตินของเซลล์ กลไกหนึ่งที่ระบุสำหรับการแยกความแตกต่างที่เกิดจากเมทริกซ์คือโปรตีนที่เหนี่ยวนำโดยแรงตึง ซึ่งปรับเปลี่ยนโครมาตินเพื่อตอบสนองต่อการยืดทางกล^{[ 52 ]}เส้นทาง RhoA ก็มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการนี้เช่นกัน^{[ 53 ]}

Bicellum brasieri ซึ่ง เป็นโปรติสต์โฮโลโซแอนที่มีอายุพันล้านปีและมีเซลล์สองประเภท แสดงให้เห็นว่าวิวัฒนาการของสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ ที่แตกต่างกัน อาจเกิดขึ้นในสายพันธุ์สัตว์ แต่ไม่จำเป็นต้องเกิดขึ้นเสมอไป อย่างน้อยก็เมื่อ 1 พันล้านปีก่อนและอาจเกิดขึ้นในทะเลสาบน้ำจืดมากกว่าในมหาสมุทร^{[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]}

• แรงระหว่างชั้นในกระบวนการหลอมรวมของเยื่อหุ้มเซลล์
• กลไกการหลอมรวม
• การหลอมรวมของเยื่อไขมันสองชั้น
• สารที่ทำให้เกิดการหลอมรวมเซลล์
• ซีเอฟ-1
• รายชื่อประเภทเซลล์ของมนุษย์ที่ได้มาจากชั้นเนื้อเยื่อต้นกำเนิด