ตัวรับGABA ( GABA R ) เป็นตัวรับไอโอโนโทรปิก (เช่นช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ ) ลิแกนด์ภายใน ของมัน คือกรดแกมมาอะมิโนบิวทิริก (GABA) ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทชนิด ยับยั้งหลัก ในระบบประสาทส่วนกลาง [ ^{1 ] การ}ควบคุม การส่งสัญญาณ GABAergic อย่างแม่นยำ ผ่านกระบวนการพัฒนาที่เหมาะสม ความจำเพาะต่อชนิดของเซลล์ประสาท และการตอบสนองต่อกิจกรรมมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำงานที่เหมาะสมของเกือบทุกด้านของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ^{[ 2 ]} เมื่อเปิดออก ตัวรับ GABA บนเซลล์หลังไซแนปส์จะยอมให้ไอออนคลอไรด์ ( Cl ^{− ) ผ่านได้แบบเลือกสรร}) และในระดับที่น้อยกว่าคือไอออนไบคาร์บอเนต ( HCO ⁻ ) ^{[ 3 ] [ 4 ]}

GABA R เป็นสมาชิกของตระกูลตัวรับช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ ซึ่งเป็นตระกูลช่องคลอไรด์ที่มีซับไทป์เฮเทอโรเตตราเมตริกมากกว่า 12 ชนิดและซับยูนิตที่แตกต่างกัน 19 ชนิด ซับไทป์เหล่านี้มีตำแหน่งเฉพาะในสมองและระดับเซลล์ย่อย การแสดงออกที่ขึ้นอยู่กับอายุ และความสามารถในการเปลี่ยนแปลงพลาสติกเพื่อตอบสนองต่อประสบการณ์ รวมถึงการได้รับยา^{[ 5 ]}

GABA R ไม่เพียงแต่เป็นเป้าหมายของยาที่ทำให้เกิดอาการซึมเศร้าและยาที่ทำให้เกิดอาการชักเท่านั้น แต่ยาที่ออกฤทธิ์ต่อ GABA R ส่วนใหญ่ยังออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งการจับเพิ่มเติม (allosteric) บนโปรตีน GABA R ด้วย ยาระงับประสาทและยาคลายความวิตกกังวลบางชนิด เช่น เบนโซไดอะซีพีนและยาที่เกี่ยวข้อง ออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งโดเมนภายนอกเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับชนิดย่อยของ GABA R แอลกอฮอล์และนิวโรสเตียรอยด์ รวมถึงยาสลบทั่วไปอื่นๆ ออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งทรานส์เมมเบรนที่ส่วนต่อประสานของหน่วยย่อย GABA เบรน ที่ขึ้นอยู่กับชนิดย่อยของ GABA R เอทานอลออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งโดเมนภายนอกเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับชนิดย่อยของ GABA A R ที่ความเข้มข้นต่ำที่ทำให้เกิดอาการมึนเมา ดังนั้น ชนิดย่อยของ GABA R จึงมีตำแหน่งการจับตัวรับที่แตกต่างกันทางเภสัชวิทยาสำหรับยาทางเภสัชวิทยาประสาทที่สำคัญในการรักษาที่หลากหลาย^{[ 5 ]}

ขึ้นอยู่กับศักย์ไฟฟ้าของเยื่อหุ้มเซลล์และความแตกต่างของความเข้มข้นของไอออน สิ่งนี้สามารถส่งผลให้เกิดการไหลของไอออนผ่านรูพรุนได้ หากศักย์ไฟฟ้าของเยื่อหุ้มเซลล์สูงกว่าศักย์สมดุล (หรือที่เรียกว่าศักย์ผกผัน) สำหรับไอออนคลอไรด์ เมื่อตัวรับถูกกระตุ้นCl ⁻จะไหลเข้าสู่เซลล์^{[ 6 ]}ซึ่งทำให้เกิดผลยับยั้งต่อการส่งสัญญาณประสาทโดยลดโอกาสที่ศักยภาพการกระทำ ที่ประสบความสำเร็จจะเกิดขึ้นที่เซลล์หลังไซแนปส์ ศักยภาพย้อนกลับของ ศักยภาพหลังไซแนปส์ยับยั้ง (IPSP) ที่เกิดจาก GABA A สารละลายปกติคือ− 70 mV ซึ่งแตกต่างจากIPSP ของ GABA ( − 100 mV)  

บริเวณออกฤทธิ์ของตัวรับ GABA คือบริเวณการจับของ GABA และยาหลายชนิด เช่นมัสซิมอล กาบอกซาดอลและบิคูคูลลีน [ ^{7 ] โปรตีน} นี้ยังมี บริเวณการจับแบบอัลโลสเตอริกที่แตกต่างกันหลายแห่งซึ่งปรับเปลี่ยนกิจกรรมของตัวรับทางอ้อม บริเวณอัลโลสเตอริกเหล่านี้เป็นเป้าหมายของยาอื่นๆ อีกหลายชนิด รวมถึงเบนโซไดอะ ซีพีน ยา ที่ไม่ใช่เบน โซได อะ ซีพีน สเตียรอยด์ที่ออกฤทธิ์ต่อ ระบบประสาท บาร์บิทูเรตแอลกอฮอล์(เอทานอล) ^{[ 8 ]}ยาสลบแบบสูดดม คาวาแลคโตน ซิคูทอกซินและพิโครทอกซินเป็นต้น^{[ 9 ]}

การจับกันของ GABA กับ GABA R ทำให้ตัวรับเปลี่ยนจากลิพิดที่เป็นระเบียบไปเป็นกลุ่มของPIP ในบริเวณที่ไม่เป็นระเบียบของเยื่อหุ้มเซลล์ การกระจายตัวเชิงพื้นที่ของ GABA R ในเซลล์ประสาทถูกควบคุมโดยคอเลสเตอรอลที่ได้จากแอสโทรไซต์^{[ 10 ]}

เช่นเดียวกับตัวรับ GABA ตัวรับ GABA เป็นเฮเทอโรไดเมอร์ที่จำเป็นซึ่งประกอบด้วยซับยูนิต GABA และ GABA ซับยูนิตเหล่านี้ประกอบด้วยโดเมน Venus Flytrap นอกเซลล์ (VFT) และโดเมนทรานส์เมมเบรนที่มีอัลฟาเฮลิกซ์เจ็ดอัน (โดเมน 7TM) ส่วนประกอบโครงสร้างเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการปรับเปลี่ยนการส่งสัญญาณประสาทและการโต้ตอบกับยาอย่างซับซ้อน^{[ 11 ]}

โปรตีน คอมเพล็กซ์ตัวรับ GABA ไอโอ โนโทรปิก ยังเป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลของ ยากลุ่ม เบนโซไดอะซีพีน ซึ่งเป็น ยากล่อมประสาท เบนโซไดอะซีพีนไม่ได้จับกับตำแหน่ง ตัวรับเดียวกัน บนโปรตีนคอมเพล็กซ์เหมือนกับลิแกนด์GABA ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ (ซึ่งตำแหน่งการจับอยู่ระหว่างซับยูนิต α และ β) แต่จะจับกับตำแหน่งการจับของเบนโซไดอะซีพีนที่แตกต่างกัน ซึ่งอยู่ตรงส่วนเชื่อมต่อระหว่างซับยูนิต α และ γ ของตัวรับ GABA ^{[ 12 ] [ 13 ]}ส่วนใหญ่(ที่มีซับยูนิต α1-, α2-, α3- หรือ α5-) ไวต่อเบนโซไดอะซีพีน แต่ก็มีตัวรับ GABA ส่วนน้อย (ที่มีซับยูนิต α4- หรือ α6-) ที่ไม่ไวต่อ 1,4-เบนโซไดอะซีพีนแบบคลาสสิก^{[ 14 ]}แต่กลับไวต่อยาในกลุ่ม GABAergic อื่นๆ เช่นนิวโรสเตียรอยด์และแอลกอฮอล์ นอกจากนี้ยัง มี ตัวรับเบนโซไดอะซีพีนส่วนปลายที่ไม่เกี่ยวข้องกับตัวรับ GABA ด้วยเหตุนี้IUPHARจึงแนะนำว่าไม่ควรใช้คำว่า " ตัวรับ BZ ", " ตัวรับ GABA/BZ " และ " ตัวรับโอเมก้า " อีกต่อไป และควร แทนที่คำว่า " ตัวรับเบนโซไดอะซีพีน " ด้วย " ตำแหน่งเบนโซไดอะซีพีน " ^{[ 15 ]}เบนโซไดอะซีพีน เช่น ไดอะซีแพมและมิดาโซแลม ทำหน้าที่เป็นตัวปรับอัลโลสเตอริกเชิงบวกสำหรับตัวรับ GABA เมื่อตัวรับเหล่านี้ถูกกระตุ้น จะมีการเพิ่มขึ้นของระดับคลอไรด์ภายในเซลล์ ส่งผลให้เยื่อหุ้มเซลล์มีขั้วไฟฟ้าสูงขึ้นและการกระตุ้นลดลง^{[ 16 ]}

เพื่อให้ตัวรับ GABA ไวต่อการออกฤทธิ์ของเบนโซไดอะซีพีน จำเป็นต้องมีซับยูนิต α และ γ ซึ่งเบนโซไดอะซีพีนจะจับอยู่ระหว่างซับยูนิตทั้งสอง เมื่อจับแล้ว เบนโซไดอะซีพีนจะล็อกตัวรับ GABA มากขึ้น ทำให้ความถี่ในการเปิดช่องไอออนคลอไรด์ที่เกี่ยวข้องเพิ่มขึ้นและทำให้เยื่อหุ้มเซลล์เกิดภาวะไฮเปอร์โพลาไรเซชัน ซึ่งจะเสริมฤทธิ์ยับยั้งของ GABA ที่มีอยู่ ส่งผลให้เกิดฤทธิ์สงบประสาทและลดความวิตกกังวล^{[ 1 ]}

เบนโซไดอะซีพีนชนิดต่างๆ มีความสัมพันธ์กับตัวรับ GABA ที่แตกต่างกัน ซึ่งประกอบด้วยหน่วยย่อยที่แตกต่างกัน และนั่นหมายความว่าโปรไฟล์ทางเภสัชวิทยาของพวกมันจะแตกต่างกันไปตามการเลือกชนิดย่อย ตัวอย่างเช่น ลิแกนด์ของตัวรับเบนโซไดอะซีพีนที่มีฤทธิ์สูงที่ α1 และ/หรือ α5 มักจะเกี่ยวข้องกับการง่วงซึม ภาวะเสียการทรงตัวและภาวะความจำเสื่อมในขณะที่ลิแกนด์ที่มีฤทธิ์สูงกว่าที่ตัวรับ GABA ที่มีหน่วยย่อย α2 และ/หรือ α3 โดยทั่วไปจะมีฤทธิ์คลายความวิตกกังวล มากกว่า ^{[ 17 ]} ฤทธิ์ ต้านอาการชักสามารถเกิดขึ้นได้จากสารกระตุ้นที่ออกฤทธิ์ที่ชนิดย่อยใดๆ ของ GABA แต่การวิจัยในปัจจุบันในด้านนี้มุ่งเน้นไปที่การผลิตสารกระตุ้นที่เลือก α2 หลัก เพื่อใช้เป็นยาต้านอาการชัก ซึ่งไม่มีผลข้างเคียงของยาเก่าๆ เช่น การง่วงซึมและภาวะความจำเสื่อม

ตำแหน่งการจับของเบนโซไดอะซีพีนนั้นแตกต่างจากตำแหน่งการจับของบาร์บิทูเรตและ GABA บนตัวรับ GABA และยังทำให้เกิดผลการจับที่แตกต่างกันด้วย^{[ 18 ]}โดยเบนโซไดอะซีพีนจะเพิ่มความถี่ของการเปิดช่องคลอไรด์ ในขณะที่บาร์บิทูเรตจะเพิ่มระยะเวลาของการเปิดช่องคลอไรด์เมื่อ GABA จับ^{[ 19 ]}เนื่องจากเป็นผลการปรับเปลี่ยนที่แยกจากกัน จึงสามารถเกิดขึ้นพร้อมกันได้ ดังนั้นการใช้เบนโซไดอะซีพีนร่วมกับบาร์บิทูเรตจึงมีฤทธิ์เสริมกันอย่างมาก และอาจเป็นอันตรายได้หากไม่ควบคุมปริมาณยาอย่างเคร่งครัด^{[ 20 ]}

โปรดทราบด้วยว่า สารกระตุ้นตัวรับ GABA บางชนิด เช่นมัสซิมอลและกาบอกซาดอลจะจับกับตำแหน่งเดียวกันบนคอมเพล็กซ์ตัวรับ GABA เช่นเดียวกับ GABA เอง และด้วยเหตุนี้จึงก่อให้เกิดผลที่คล้ายคลึงกัน แต่ไม่เหมือนกับผลของตัวปรับอัลโลสเตอริกเชิงบวก เช่น เบนโซไดอะซีพีน

ความเข้าใจเชิงโครงสร้างของตัวรับ GABA เริ่มแรกนั้นอาศัยแบบจำลองความคล้ายคลึงกัน ซึ่งได้มาจากการใช้โครงสร้างผลึกของโปรตีนที่คล้ายคลึงกัน เช่น โปรตีนที่จับกับอะเซทิลโคลีน (AChBP) และตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิก (nACh) เป็นแม่แบบ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}โครงสร้างของตัวรับ GABA ที่เป็นที่ต้องการอย่างมาก ในที่สุดก็ได้รับการแก้ไข ด้วยการเปิดเผยโครงสร้างผลึกของตัวรับ GABA ^{[ 26 ]} ส่วนใหญ่เป็นแบบเฮเทอโรเมอริก และโครงสร้างนี้ไม่ได้ให้รายละเอียดใดๆ เกี่ยวกับตำแหน่งการจับเบนโซไดอะซีพีน ในที่สุดเรื่องนี้ก็ได้รับการอธิบายอย่างชัดเจนในปี 2018 โดยการตีพิมพ์ โครงสร้าง cryo-EM ความละเอียดสูง ของตัวรับ α1β1γ2S ของหนู^{[ 1 ]}และตัวรับ α1β2γ2 ของมนุษย์ที่จับกับ GABA และฟลูมาเซนิลซึ่งเป็นเบนโซไดอะซีพีนที่เป็นกลาง^{[ 27 ]}

ตัวรับ GABA เป็นตัวรับทรานส์เมมเบรนแบบเพนตาเม ริก ซึ่งประกอบด้วยหน่วยย่อยห้าหน่วยเรียงตัวอยู่รอบรูพรุน ตรงกลาง แต่ละหน่วยย่อยประกอบด้วยโดเมนทรานส์เมมเบรนสี่โดเมน โดยทั้งปลาย N และ C อยู่ภายนอกเซลล์ ตัวรับจะอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ประสาทโดยปกติจะอยู่ที่ไซแนปส์ในส่วนหลังไซแนปส์อย่างไรก็ตาม ไอโซฟอร์มบางชนิดอาจพบได้ในส่วนนอกไซแน ปส์ ^{[ 28 ]}เมื่อเวสิเคิลของ GABA ถูกปล่อยออกมาในส่วนก่อนไซแนปส์และกระตุ้นตัวรับ GABA ที่ไซแนปส์ กระบวนการนี้เรียกว่าการยับยั้งแบบเฟสิก อย่างไรก็ตาม GABA ที่หลุดออกจากช่องว่างไซแนปส์สามารถกระตุ้นตัวรับบนปลายประสาทก่อนไซแนปส์หรือที่ไซแนปส์ข้างเคียงบนเซลล์ประสาทเดียวกันหรือเซลล์ประสาทที่อยู่ติดกัน (ปรากฏการณ์ที่เรียกว่า 'spillover') นอกจากนี้ ความเข้มข้นของ GABA ที่ต่ำอย่างต่อเนื่องในช่องว่างนอกเซลล์ยังส่งผลให้เกิดการกระตุ้นตัวรับ GABA อย่างต่อเนื่อง ซึ่งเรียกว่าการยับยั้งแบบโทนิก^{[ 29 ]}

ลิแกนด์ GABA เป็น สารประกอบ ภายในร่างกายที่ทำให้ตัวรับนี้เปิดออก เมื่อจับกับ GABA แล้วโปรตีนตัวรับจะเปลี่ยนโครงสร้างภายในเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้รูเปิดออกเพื่อยอมให้ไอออนคลอไรด์ ( Cl⁻ ^{) ผ่านเข้าไปได้}) และในระดับที่น้อยกว่าไอออนไบคาร์บอเนต ( HCO ⁻ ) เพื่อผ่านลงไปตามความลาดชันทางไฟฟ้าเคมีตำแหน่งการจับกับ GABA อยู่ห่างจากส่วนที่แคบที่สุดของช่องไอออนประมาณ 80 Å การศึกษาเชิงคำนวณล่าสุดได้แนะนำกลไกอัลโลสเตอริกที่การจับของ GABA นำไปสู่การเปิดช่องไอออน^{[ 30 ]}เนื่องจากศักยภาพย้อนกลับสำหรับคลอไรด์ในเซลล์ประสาทที่เจริญเต็มที่ส่วนใหญ่ใกล้เคียงหรือเป็นลบมากกว่าศักยภาพเยื่อ หุ้มเซลล์ขณะพัก การกระตุ้นตัวรับ GABA สารสื่อประสาทกระตุ้นยากขึ้นในการดีโพลาไร ซ์ เซลล์ประสาทและสร้างศักยภาพการกระทำ ผลสุทธิจึงมักเป็นการยับยั้ง ลดกิจกรรมของเซลล์ประสาท แม้ว่าจะมีการสังเกตกระแสดีโพลาไรซ์ตอบสนองต่อ GABA ในเซลล์ประสาทที่ยังไม่เจริญเต็มที่ในช่วงเริ่มต้นของการพัฒนา ผลกระทบนี้ในระหว่างการพัฒนาเกิดจากCl− ^{ที่ ดัดแปลง}การไล่ระดับซึ่งแอนไอออนออกจากเซลล์ผ่านตัวรับ GABA เนื่องจากความเข้มข้นของคลอรีนภายในเซลล์สูงกว่าภายนอกเซลล์^{[ 31 ]}สันนิษฐานว่าความแตกต่างของความเข้มข้นของแอนไอออนคลอรีนภายนอกเซลล์เกิดจากกิจกรรมที่สูงขึ้นของตัวขนส่งคลอไรด์ เช่นNKCC1ซึ่งขนส่งคลอไรด์เข้าสู่เซลล์ซึ่งมีอยู่ในช่วงต้นของการพัฒนา ในขณะที่KCC2ขนส่งคลอไรด์ออกจากเซลล์และเป็นปัจจัยหลักในการสร้างการไล่ระดับคลอไรด์ในภายหลังของการพัฒนา เหตุการณ์การลดขั้วเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าเป็นกุญแจสำคัญในการพัฒนาของเซลล์ประสาท^{[ 32 ]}ในเซลล์ประสาทที่เจริญเต็มที่ ช่อง GABA จะเปิดอย่างรวดเร็วและมีส่วนช่วยในส่วนต้นของศักยภาพหลังไซแนปส์ยับยั้ง (IPSP) ^{[ 33 ] [ 34 ]} ลิแกนด์ภายในร่างกายที่จับกับตำแหน่งเบนโซไดอะซีพีนคืออิโนซีน^{[ 35 ]}

การควบคุมการส่งสัญญาณ GABAergic ที่เหมาะสมตามพัฒนาการ เฉพาะเซลล์ประสาท และขึ้นอยู่กับกิจกรรมนั้นจำเป็นสำหรับการทำงานของระบบประสาทส่วนกลางเกือบทุกด้าน^{[ 2 ]}

มีการเสนอว่าระบบ GABAergic ถูกรบกวนในโรคพัฒนาการทางระบบประสาทหลายชนิด รวมถึงกลุ่มอาการ Fragile Xกลุ่มอาการ Rettและกลุ่มอาการ Dravetและเป็นเป้าหมายที่มีศักยภาพสำคัญสำหรับการแทรกแซงทางการรักษา^{[ 36 ]}

มีการค้นพบลิแกนด์จำนวนมาก ที่สามารถจับกับตำแหน่งต่างๆ บนคอมเพล็กซ์ตัวรับ GABA และปรับเปลี่ยนการทำงานของมันนอกเหนือจาก GABA เองลิแกนด์อาจมีคุณสมบัติอย่างใดอย่างหนึ่งหรือมากกว่านั้นจากประเภทต่อไปนี้ น่าเสียดายที่เอกสารทางวิชาการมักไม่ได้แยกแยะประเภทเหล่านี้อย่างถูกต้อง

ประเภท

• สารกระตุ้น และสารยับยั้งแบบออร์โธส เตอริก : จับกับตำแหน่งตัวรับหลัก (ตำแหน่งที่ GABA จับตามปกติ หรือเรียกว่าตำแหน่ง "แอคทีฟ" หรือ "ออร์โธสเตอริก") สารกระตุ้นจะกระตุ้นตัวรับ ส่งผลให้Cl ^{− เพิ่มขึ้น}การนำไฟฟ้า สารต้านฤทธิ์ แม้ว่าจะไม่มีผลใดๆ ด้วยตัวเอง แต่จะแข่งขันกับ GABA ในการจับตัวและยับยั้งการทำงานของ GABA ส่งผลให้Cl ^{− ลดลง}ค่าการนำไฟฟ้า
• ตัวปรับอัลโลสเตอริกอันดับแรก : จับกับตำแหน่งอัลโลสเตอริกบนคอมเพล็กซ์ตัวรับและส่งผลต่อคอมเพล็กซ์นั้นในทางบวก (PAM) ทางลบ (NAM) หรือเป็นกลาง/เงียบ (SAM) ทำให้ประสิทธิภาพของตำแหน่งหลักเพิ่มขึ้นหรือลดลง และด้วยเหตุนี้จึงทำให้Cl ^{− เพิ่มขึ้นหรือลดลงทางอ้อม}ค่าการนำไฟฟ้า SAMs ไม่ส่งผลต่อค่าการนำไฟฟ้า แต่จะไปครอบครองตำแหน่งการจับยึด
• ตัวปรับแต่งลำดับที่สอง : จับกับตำแหน่งอัลโลสเตอริกบนคอมเพล็กซ์ตัวรับและปรับเปลี่ยนผลของตัวปรับแต่งลำดับที่หนึ่ง
• ตัวบล็อกช่องเปิด : ยืดระยะเวลาการครอบครองลิแกนด์-ตัวรับ จลนพลศาสตร์การกระตุ้น และการไหลของไอออน Cl ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับการกำหนดค่าหน่วยย่อยและสถานะความไว^{[ 46 ]}
• สารปิดกั้นช่องไอออนแบบไม่แข่งขัน : จับกับหรือใกล้รูตรงกลางของคอมเพล็กซ์ตัวรับและปิดกั้น^Cl⁻โดยตรงการนำไฟฟ้าผ่านช่องไอออน

• ตัวรับ +GABA-A ใน หัวข้อทางการแพทย์(MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา