ตัวรับเซโรโทนินตั้งอยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ประสาทและเซลล์ชนิดอื่นๆ ในสัตว์ และทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์ของเซโรโทนินในฐานะสาร สื่อ ประสาทภายในร่างกาย และยาต่างๆ รวมถึงยาที่ทำให้เกิดอาการหลอนประสาท ปัจจุบันมีตัวรับเซโรโทนินที่รู้จักกัน 14 ชนิด ได้แก่ ตัวรับเซโรโทนิน -HT 1 1A 1B 1D 1E 1F , 5-HT 2 ( 2A , 2B , 2C ), 5-HT , 5 HT , 5 - 5 ( 5A 5B , - 6 และ - HT ยกเว้นตัวรับ เซโรโทนิน 5-HT ซึ่งเป็น ช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ ตัวรับ 5-HT อื่นๆ ทั้งหมดเป็นตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G (เรียกอีกอย่างว่าตัวรับแบบเจ็ดทรานส์เมมเบรน หรือตัวรับแบบเฮปตาเฮลิกซ์) ที่กระตุ้นการทำงานของตัวส่งสัญญาณรองภายในเซลล์^{[ 41 ]} ตัวรับ 5-HT มีอยู่ในสัตว์ฟันแทะแต่ไม่มีในมนุษย์ 

นอกจากตัวรับเซโรโทนินแล้ว เซโรโทนินยังเป็นตัวกระตุ้นของตัวรับที่เกี่ยวข้องกับอะมีนชนิดติดตาม 1 (TAAR1) ในบางสายพันธุ์^{[ 42 ] [ 43 ]}มันเป็นตัวกระตุ้น TAAR1 บางส่วน ที่อ่อนแอ ในหนู แต่ไม่มีฤทธิ์ที่ TAAR1 ในหนูและมนุษย์^{[ 42 ] [ 43 ]}

โครงสร้าง cryo -EM ของตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ที่มีเซโรโทนิน รวมถึงสารออกฤทธิ์ทางจิตประสาทเซโรโทนิน ต่างๆ ได้รับการแก้ไขและเผยแพร่โดยBryan L. Rothและเพื่อนร่วมงาน^{[ 44 ] [ 45 ]}

การเซโรโทนิเลชันของโปรตีนหมายถึงการดัดแปลงหลังการสังเคราะห์โปรตีนที่เซโรโทนินเชื่อมต่อกับ หมู่ กลูตามีนบนโปรตีนเป้าหมายด้วยพันธะโควาเลนต์ ผ่าน ปฏิกิริยา ทรานส์อะมิ เดชันที่ เร่งปฏิกิริยาโดยTGM2การเซโรโทนิเลชันเป็นประเภทหนึ่งของ การ โมโนอะมินิเลชันซึ่งหมายถึงกลุ่มโดยรวมของการดัดแปลงหลังการสังเคราะห์โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโมโนอะมีน อย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยาโมโนอะมินิเลชันยังถูกจำแนกย่อยเพิ่มเติมตามโมโนอะมีนที่เป็นสารตั้งต้น (เช่น เซโรโทนิเลชันโด ปามินิเลชัน ฮิสตา มินิเลชัน )

มีการรายงานการเกิดเซโรโทนิเลชันสำหรับทั้งฮิสโตนและโปรตีนที่ไม่ใช่ฮิสโตน ดังนั้นจึงแสดงถึงกลไกการควบคุมทางประสาทเอพิเจเนติกและประสาทโปรตีโอมิก ที่แตกต่างกัน ซึ่งมีนัยสำคัญต่างๆ ในด้านสุขภาพและโรค^{[ 46 ]}ตั้งแต่ปี 2003 การศึกษาหลายชิ้นได้เปิดเผยบทบาทสำคัญของเซโรโทนิเลชันในการเป็นตัวกลางของกระบวนการทางสรีรวิทยาที่หลากหลาย ทั้งในระบบประสาทและนอกเหนือจากนั้น^{[ 46 ] [ 47 ]}เป็นที่ทราบกันว่าเซโรโทนิเลชันมีส่วนทำให้เกิดโรคสำคัญหลายโรค รวมถึงความผิดปกติทางจิตเวช เช่นภาวะซึมเศร้าและโรคจิตเภทตลอดจนมะเร็ง หลายชนิด ^{[ 48 ] [ 49 ]}

จนถึงปัจจุบัน สารตั้งต้นของโปรตีนเซโรโทนิเลชันที่โดดเด่น ได้แก่ เอนไซม์เมตาบอลิซึมหลายชนิด (GAPDH, mTOR) ^{[ 50 ] [ 51 ]} Rab GTPases (Rab3a, Rab27a) ^{[ 52 ] [ 53 ]} Rho GTPases (RhoA, Rac1, Cdc42) ^{[ 54 ] [ 55 ]}โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการหดตัวของกล้ามเนื้อ (⍺-actinin, SERCA2a) ^{[ 56 ] [ 57 ]}โปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์ (ไฟโบรเนกติน) ^{[ 58 ] [ 59 ]}โปรตีนพื้นผิวประสาท^{[ 60 ]}และ Ras ^{[ 61 ]}รวมถึงฮิสโตน H3 ^{[ 62 ]}

มีการรายงานการเกิดเซโรโทนิเลชันในเซลล์และเนื้อเยื่อหลายประเภท รวมถึงเซลล์ประสาทเซโรโทนินและโดปามีน[ 63 ] [ 64 ] เซลล์เอ็นเทอโรโครมาฟฟิ^{น [ 65 ]ไฟโบรบลาส}ต์ที่เกี่ยวข้องกับ มะเร็ง ^{[ 66 ]}เซลล์ β ของตับอ่อน^{[ 67 ]}เซลล์T CD8+ ^{[ 50 ] เซลล์}บุผนังหลอดเลือดปอด^{[ 68 ]} เกล็ด เลือด^{[ 69 ] นิวโทรฟิล [ 70 ]}เซลล์เยื่อบุผิวเต้านม^{[ 71 ] กล้าม เนื้อ}เรียบของหลอดเลือด^{[ 72 ]}และเซลล์ของลำไส้^{[ 61 ]}เป็นที่ทราบกันว่าเซโรโทนิเลชันมีอิทธิพลต่อการเกิดเนื้องอกและการแพร่กระจาย ของมะเร็ง และมีส่วนเกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก^{[ 51 ]}มะเร็งต่อมลูกหมากชนิดนิวโรเอนโดครีน^{[ 73 ]}มะเร็งตับอ่อน^{[ 74 ]}มะเร็งตับ^{[ 75 ]}และเอเพนไดโมมา (มะเร็งสมอง) ^{[ 76 ]}

การออกฤทธิ์ของเซโรโทนินจะสิ้นสุดลงโดยหลักผ่านการดูดซึม 5-HT จากไซแนปส์ ซึ่งเกิดขึ้นผ่านตัวขนส่งโมโนอะมีน เฉพาะ สำหรับ 5-HT คือSERTบนเซลล์ประสาทก่อนไซแนปส์ สารต่างๆ สามารถยับยั้งการดูดซึม 5-HT กลับคืนได้ รวมถึงโคเคนเดกซ์โทรเมทอร์แฟน (ยาแก้ไอ ) ยาต้านเศร้าไตรไซคลิกและสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก (SSRIs) การศึกษาในปี 2006 พบว่าการกำจัด 5-HT ออกจากไซแนปส์ส่วนสำคัญเกิดจากกิจกรรมแบบเลือกของตัวขนส่งโมโนอะมีนในเยื่อหุ้มเซลล์ (PMAT) ซึ่งขนส่งโมเลกุลข้ามเยื่อหุ้มเซลล์และกลับเข้าไปในเซลล์ก่อนไซแนปส์อย่างแข็งขัน^{[ 77 ]}

ตรงกันข้ามกับความสัมพันธ์ที่สูงของ SERT, PMAT ได้รับการระบุว่าเป็นตัวขนส่งที่มีความสัมพันธ์ต่ำ โดยมีค่าK ที่เห็นได้ชัด อยู่ที่ 114 ไมโครโมล/ลิตรสำหรับเซโรโทนิน ซึ่งสูงกว่า SERT ประมาณ 230 เท่า อย่างไรก็ตาม แม้จะมีความสัมพันธ์กับเซโรโทนินค่อนข้างต่ำ แต่ PMAT ก็มี "ความสามารถ" ในการขนส่งที่สูงกว่า SERT อย่างมาก "ส่งผลให้ประสิทธิภาพการดูดซึมเทียบเท่ากับ SERT ในระบบการแสดงออกต่างชนิด" ^{[ 77 ]}การศึกษายังชี้ให้เห็นว่าการให้ SSRIs เช่นฟลูออกเซทีนและเซอร์ทราลีนอาจเกี่ยวข้องกับผลยับยั้งต่อกิจกรรมของ PMAT เมื่อใช้ในปริมาณที่สูงกว่าปกติ ( ค่าทดสอบ IC ที่ใช้ในการทดลองสูงกว่าปริมาณที่กำหนดโดยทั่วไป 3-4 เท่า)

เซลล์ประสาทของนิวเคลียสราเฟเป็นแหล่งหลักของการปล่อย 5-HT ในสมอง^{[ 85 ]}มีนิวเคลียสราเฟเก้าแห่ง ซึ่งกำหนดเป็น B1–B9 ซึ่งมีเซลล์ประสาทที่มีเซโรโทนินเป็นส่วนใหญ่ (นักวิทยาศาสตร์บางคนเลือกที่จะจัดกลุ่มนิวเคลียสราเฟลิเนียร์เป็นนิวเคลียสเดียว) ซึ่งทั้งหมดตั้งอยู่ตามแนวกึ่งกลางของก้านสมองและอยู่ตรงกลางของโครงสร้างเรติคูลาร์ [ ^{86 ] [ 87 ] แอก}ซอนจากเซลล์ประสาทของนิวเคลียสราเฟก่อตัวเป็นระบบส่งสัญญาณประสาทที่ไปถึงเกือบทุกส่วนของระบบประสาทส่วนกลาง แอกซอนของเซลล์ประสาทในนิวเคลียสราเฟส่วนล่างจะสิ้นสุดที่สมองน้อยและไขสันหลังในขณะที่แอกซอนของนิวเคลียสส่วนบนจะกระจายไปทั่วสมอง

ส่วนหลังของนิวเคลียสราเฟประกอบด้วยเซลล์ประสาทที่ส่งสัญญาณไปยังระบบประสาทส่วนกลาง เซลล์ประสาทที่ปล่อยเซโรโทนินในบริเวณนี้ได้รับข้อมูลจากหลายพื้นที่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากคอร์เทกซ์พรีฟรอนทั ล ฮาเบนูลาด้านข้างบริเวณพรีออปติก ซับสแตนเชียไนกราและอะมิกดาลา [ ^{88 ] เชื่อ}กันว่าเซลล์ประสาทเหล่านี้สื่อสารความคาดหวังของรางวัลในอนาคตอันใกล้ ซึ่งเป็นปริมาณที่เรียกว่าค่าสถานะในการเรียนรู้แบบเสริมแรง^{[ 89 ]}

ในขณะพัก เซโรโทนินจะถูกเก็บไว้ภายในถุงของเซลล์ประสาทก่อนซิแนปส์ เมื่อถูกกระตุ้นด้วยกระแสประสาท เซโรโทนินจะถูกปล่อยออกมาเป็นสารสื่อประสาทเข้าสู่ซิแนปส์ โดยจะจับกับตัวรับหลังซิแนปส์แบบย้อนกลับได้ เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดกระแสประสาทบนเซลล์ประสาทหลังซิแนปส์ เซโรโทนินยังสามารถจับกับตัวรับอัตโนมัติบนเซลล์ประสาทก่อนซิแนปส์เพื่อควบคุมการสังเคราะห์และการปล่อยเซโรโทนิน โดยปกติแล้ว เซโรโทนินจะถูกนำกลับเข้าไปในเซลล์ประสาทก่อนซิแนปส์เพื่อหยุดการทำงาน จากนั้นจะนำกลับมาใช้ใหม่หรือถูกย่อยสลายโดยโมโนอะมีนออกซิเดส^{[ 132 ]}

ยาที่เปลี่ยนแปลงระดับเซโรโทนินถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคซึมเศร้าโรควิตกกังวลทั่วไปและโรคกลัวสังคมสารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส (MAOIs) ป้องกันการสลายตัวของสารสื่อประสาทโมโนอะมีน (รวมถึงเซโรโทนิน) ดังนั้นจึงเพิ่มความเข้มข้นของสารสื่อประสาทในสมอง การรักษาด้วย MAOI เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ของยาหลายอย่าง และผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อภาวะความดันโลหิต สูงฉุกเฉิน ที่เกิดจากอาหารที่มีไทรามีน สูง และยาบางชนิด ยาบางชนิดยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนิน ทำให้เซโรโทนินอยู่ในช่องว่างไซแนปส์นานขึ้นยาต้านเศร้าไตรไซคลิก (TCAs) ยับยั้งการดูดซึมกลับของทั้งเซโรโทนินและ นอร์ เอพิเนฟริน สาร ยับยั้งการดูดซึมกลับเซโรโทนิน แบบเลือก ( SSRIs ) รุ่นใหม่กว่ามีผลข้างเคียงน้อยกว่าและมีปฏิกิริยากับยาอื่นน้อยกว่า^{[ 133 ]}

ยา SSRI บางชนิดแสดงให้เห็นว่าสามารถลดระดับเซโรโทนินลงต่ำกว่าระดับพื้นฐานหลังจากการใช้เรื้อรัง แม้ว่าจะมีการเพิ่มขึ้นในตอนแรกก็ตาม^{[ 134 ]}ยีน5-HTTLPRเข้ารหัสจำนวนตัวขนส่งเซโรโทนินในสมอง โดยตัวขนส่งเซโรโทนินที่มากขึ้นจะทำให้ระยะเวลาและขนาดของการส่งสัญญาณเซโรโทนินลดลง^{[ 135 ]}โพลีมอร์ฟิซึม 5-HTTLPR (l/l) ที่ทำให้เกิดตัวขนส่งเซโรโทนินมากขึ้นยังพบว่ามีความยืดหยุ่นต่อภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลมากขึ้น^{[ 136 ] [ 137 ]}

นอกจากการใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลแล้ว ยาต้านเศร้ากลุ่มเซโรโทนินบางชนิดยังได้รับการอนุมัติและใช้ในการรักษาไฟโบรมัยอัลเจียอาการปวดเส้นประสาทและกลุ่มอาการอ่อนเพลียเรื้อรังอีกด้วย^{[ 138 ] [ 139 ]}

ยาคลาย ความวิตกกังวลกลุ่มอะซาพิโรนเช่นบัสพิโรนและแทนโดสพิโรนทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับเซ โรโทนิน 5-HT ^{[ 140 ] [ 141 ]}

ยาต้านโรคจิตหลายชนิดจับกับและปรับเปลี่ยนตัวรับเซโรโทนินรวมถึงตัวรับ เซโรโทนิน 5-HT , 5 -HT , 5-HT , 5-HT 2C, 5-HT และ - HT เป็นต้น^{[ 142 ] [ 143 ]}การกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT และการปิดกั้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT อาจมีส่วนช่วยในผลการรักษาโรคจิตของยาเหล่านี้ ในขณะที่การต่อต้านตัวรับเซโรโทนิน 5-HT มีส่วนเกี่ยวข้องโดยเฉพาะอย่างยิ่งในผลข้างเคียงของยาต้านโรคจิต^{[ 142 ] [ 143 ]}

ยาแก้ปวดไมเกรนเช่นทริปแทนเช่นซูมาทริปแทนทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน5-HT , 5-HT และ/หรือ5-HT ^{[ 144 ] [ 145 ]}ยาแก้ปวดไมเกรนรุ่นก่อนหน้านี้คืออนุพันธ์ของเออร์โกลีน และ ยาที่เกี่ยวข้องกับเออร์ กอตเช่นเออร์โกตา มี นไดไฮโดรเออร์โกตามีนและ เม ทิเซอร์ไจด์ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับเซโรโทนินแบบไม่จำเพาะเจาะจง^{[ 145 ] [ 146 ] [ 147 ]}

ไลเซอร์กาไมด์บางชนิดเช่นเออร์โกเมทรีนและเมทิลเออร์โกเมทรีนถูกนำมาใช้ในทางคลินิกเป็นสารกระตุ้นการหด ตัวของมดลูก ^{[ 148 ] [ 149 ]}เชื่อกันว่าฤทธิ์กระตุ้นการหดตัวของมดลูกของยาเหล่านี้น่าจะเกิดจากการกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน5-HT ในเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อเรียบของมดลูก^{[ 148 ] [ 149 ]}

สารต้านตัวรับเซ โรโทนิน 5-HT บางชนิดเช่นออนแดนเซตรอน ก รานิเซตรอนและโทรพิเซตรอนเป็นสารต้านอาเจียน ที่สำคัญ ^{[ 150 ] [ 151 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีความสำคัญในการรักษาอาการคลื่นไส้และอาเจียนที่เกิดขึ้นระหว่างการทำเคมีบำบัดมะเร็งโดยใช้ยาที่เป็นพิษต่อเซลล์^{[ 151 ]}การประยุกต์ใช้อีกอย่างหนึ่งคือการรักษา อาการ คลื่นไส้และอาเจียนหลังการผ่าตัด^{[ 150 ]}

สารกระตุ้นการหลั่งเซโรโทนินบางชนิดสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและ/หรือสารกระตุ้นตัวรับ เซโรโทนิน 5-HT เช่นเฟนฟลูรามี น เด็ก ซ์เฟนฟลูรามีนคลอ ร์ เฟนเทอร์มีน ไซบูทรามีนและลอร์คาเซรินได้รับการอนุมัติและใช้เป็น^ยาระงับความอยากอาหารเพื่อลดน้ำหนักในการรักษาภาวะน้ำหนักเกินหรือโรคอ้วน [ ^{152 ] [ 153 ] [ 154 ] [ 155 ] [ 156 ]}สารหลายชนิดที่กล่าวมาข้างต้นถูกถอนออกจากตลาดเนื่องจากความเป็นพิษเช่นพังผืดในหัวใจหรือความดันโลหิตสูงในปอด^{[ 156 ]}

แม้ว่าก่อนหน้านี้จะถูกถอนออกจากตลาดในฐานะยาระงับความอยากอาหาร แต่เฟนฟลูรามีนก็ถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในฐานะยากันชักสำหรับการรักษาอาการชักในโรคลมชัก ชนิดหายากบางชนิด เช่นกลุ่มอาการดราเว็ตและกลุ่มอาการเลนน็อกซ์-แกสโตต์ [ ^{157 ] สาร}กระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT กซิคาเซรินและBMB-101ก็กำลังได้รับการพัฒนาเพื่อใช้ในเรื่องนี้เช่นกัน^{[ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] [ 160 ]}

สาร ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทเซโรโทนินได้แก่ ยาเช่นไซโลไซบิน (พบในเห็ดไซโลไซบิน ) ไดเมทิลไตรป ตามีน (DMT) (พบในอายาฮัวสกา ) ไลเซอร์จิกแอซิดไดเอทิล อะไมด์ (LSD) เมสคาลีน (พบใน ต้น กระบองเพชรเปโยเต ) และ5-MeO-DMT (พบใน ต้น อนาเดนันเทอราและคางคกบูโฟอัลวาริอุส) ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นที่ไม่จำเพาะเจาะจง ของตัวรับเซโรโทนินและทำให้ เกิดผล หลอนประสาทโดยเฉพาะผ่านการกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน5 - HT ^{[ 161 ] [ 162 ] [ 163 ]}หลักฐานนี้แสดงให้เห็นได้จากข้อเท็จจริงที่ว่า สารต้านตัวรับเซโรโทนิน 5-HT และสิ่งที่เรียกว่า " ตัวหยุดการเดินทาง " เช่นคีแทนเซอรินสามารถยับยั้งผลหลอนประสาทของสารออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทเซโรโทนินในมนุษย์ได้ รวมถึงการค้นพบอื่นๆ อีกมากมาย^{[ 161 ] [ 162 ] [ 164 ]}สารหลอนประสาทเซโรโทนินบางชนิด เช่นไซโลซิน , DMT และ 5-MeO-DMT เป็นทริปตามีนที่ถูกแทนที่และมีโครงสร้างทางเคมี คล้าย กับเซโรโทนิน มาก ^{[ 163 ]}

เซโรโทนินเอง แม้ว่าจะทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ก็ตาม เชื่อกันว่าไม่มีฤทธิ์หลอนประสาท^{[ 165 ]}ผลกระทบหลอนประสาทของสารหลอนประสาทที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนินดูเหมือนจะเกิดจากการกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ที่แสดงออกในกลุ่ม เซลล์ ประสาท คอ ร์เทกซ์ในคอร์เทกซ์ส่วนหน้าด้านใน (mPFC) ^{[ 166 ] [ 165 ]} ตัวรับ เซโรโทนิน 5-HT เหล่านี้ แตกต่างจากตัวรับเซโรโทนินและตัวรับที่เกี่ยวข้องส่วนใหญ่ ตรงที่มันแสดงออกภายในเซลล์ [ ^{166 ] [ 165 ] นอกจาก}นี้ เซลล์ประสาทที่บรรจุตัวรับเหล่านี้ยังขาดการแสดงออกของตัวขนส่งเซโรโทนิน (SERT) ซึ่งปกติจะขนส่งเซโรโทนินจาก ช่องว่าง ภายนอกเซลล์ไปยังช่องว่างภายในเซลล์ประสาท^{[ 166 ] [ 165 ]}เซโรโทนินเองนั้นมีคุณสมบัติชอบน้ำ มากเกินไป ที่จะเข้าสู่เซลล์ประสาทเซโรโทนินได้หากไม่มี SERT ดังนั้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT เหล่านี้ จึงไม่สามารถเข้าถึงเซโรโทนินได้^{[ 166 ] [ 165 ]}ในทางกลับกัน สารหลอนประสาทที่ออกฤทธิ์ต่อเซโรโทนินนั้นมี คุณสมบัติ ชอบไขมัน มากกว่า เซโรโทนินและสามารถเข้าสู่เซลล์ประสาทเหล่านี้ได้อย่างง่ายดาย^{[ 166 ] [ 165 ]}นอกจากจะอธิบายว่าทำไมเซโรโทนินจึงไม่แสดงผลหลอนประสาทแล้ว ผลการค้นพบเหล่านี้ยังอาจอธิบายได้ว่าทำไมยาที่เพิ่มระดับเซโรโทนิน เช่นสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก (SSRIs) และสารออกฤทธิ์ต่อเซโรโทนินประเภทอื่นๆ จึงไม่ก่อให้เกิดผลหลอนประสาท^{[ 166 ] [ 165 ]}การแสดงออกของ SERT ในเซลล์ประสาทของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าด้านในเหล่านี้ ส่งผลให้พาราคลอโรแอมเฟตามีน (PCA) ซึ่งเป็น สารที่ปลดปล่อยเซโรโทนิน ซึ่งโดยปกติแล้วจะไม่แสดงผลคล้ายสารหลอนประสาท สามารถทำให้เกิดผลคล้ายสารหลอนประสาทในสัตว์ได้^{[ 165 ]}

แม้ว่าเซโรโทนินเองจะไม่มีฤทธิ์หลอนประสาท แต่การให้สารตั้งต้นของเซโรโทนิน ในปริมาณสูงมาก เช่นทริปโตเฟนหรือ5-ไฮดรอกซีทริปโตเฟน (5-HTP) หรือการฉีดเซโรโทนินในปริมาณสูงเข้าไปในโพรงสมองโดยตรง สามารถทำให้เกิดผลคล้ายสารหลอนประสาทในสัตว์ได้^{[ 167 ] [ 168 ] [ 169 ]}ผลกระทบคล้ายสารหลอนประสาทเหล่านี้สามารถถูกกำจัดได้ด้วยสารยับยั้งอินโดล เอทิลอะมี น เอ็น- เมทิลทรานสเฟอเรส (INMT) ซึ่งจะปิดกั้นการเปลี่ยนเซโรโทนินและทริปตามีนภายในร่างกายอื่นๆ ให้เป็น ทริปตามีนที่ถูกเมทิลเลตด้วย เอ็น - เมทิล รวมถึงเอ็น - เมทิลเซโรโทนิ น (NMS; น อร์บูโฟเทนิน), บูโฟเทนิน (5-ไฮดรอกซี -เอ็น , เอ็น-ได เมทิลทริปตามีน; 5-HO-DMT), เอ็น -เมทิล ทริปตามีน (NMT) และเอ็น , เอ็น - ไดเมทิลทริปตา มี น (DMT) ^{[ 168 ] [ 170 ] [ 169 ]} เอ็น-เมทิลทริปตามี นเหล่านี้มีคุณสมบัติชอบไขมันมากกว่าเซโรโทนินมาก และในทางตรงกันข้าม สามารถแพร่กระจาย เข้าไปในเซลล์ประสาทเซโรโทเนอร์จิกและกระตุ้นตัว รับ เซโรโทนิน 5-HT ภายในเซลล์ได้^{[ 168 ] [ 169 ] [ 166 ] [ 165 ]}เมตาโบไลต์อีกตัวหนึ่งของเซโรโทนินที่มีฤทธิ์คล้ายสารหลอนประสาทในสัตว์คือ5-เมทอกซีทริปตามีน (5-MT) ^{[ 171 ] [ 172 ] [ 173 ]}

DMT เป็น สารประกอบ ภายในร่างกายที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ^{[ 174 ] [ 175 ] [ 176 ]}เมื่อพิจารณาจากข้อเท็จจริงที่ว่าเซโรโทนินเองไม่สามารถกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ภายในเซลล์ได้ จึงเป็นไปได้ว่า DMT อาจเป็นลิแกนด์ ภายใน ของตัวรับเหล่านี้มากกว่าเซโรโทนิน^{[ 166 ] [ 165 ]}

MDMA ซึ่งเป็นสารกระตุ้น ความรู้สึก (entactogen) เป็นสารที่ปล่อยเซโรโทนินและในขณะที่มันมีฤทธิ์อื่นๆ เช่นการปล่อยนอร์เอพิเนฟ ริน และโด ปามีนพร้อมกัน และการกระตุ้น ตัว รับเซโรโทนิน5-HT โดยตรงอย่างอ่อนๆ การปล่อยเซโรโทนินก็มีบทบาทสำคัญในผลกระทบที่กระตุ้นความรู้สึกอันเป็นเอกลักษณ์ของมัน^{[ 177 ]}สารกระตุ้นความรู้สึกเช่น MDMA ควรได้รับการแยกแยะออกจากยาอื่นๆ เช่นสารกระตุ้นเช่นแอมเฟตามีนและสารหลอนประสาทเช่นLSDแม้ว่า MDMA เองจะมีลักษณะบางอย่างของสารทั้งสองประเภทนี้ก็ตาม^{[ 177 ] [ 178 ]}การให้ยาร่วมกับสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก (SSRIs) ซึ่งปิดกั้นตัวขนส่งเซโรโทนิน (SERT) และป้องกันไม่ให้ MDMA กระตุ้นการปล่อยเซโรโทนิน จะช่วยลดผลกระทบทางจิตใจของ MDMA ลงอย่างมาก ซึ่งแสดงให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของเซโรโทนินในผลกระทบของยา^{[ 179 ]}สารที่กระตุ้นการหลั่งเซโรโทนิน เช่น MDMA สามารถเพิ่มระดับเซโรโทนินได้มากกว่า SSRIs มาก และมีผลต่อความรู้สึกที่รุนแรงกว่ามาก^{[ 180 ] [ 181 ] [ 182 ] [ 183 ]}นอกจาก MDMA แล้ว ยังมีสารกระตุ้นความรู้สึกอื่นๆ อีกมากมายที่เป็นที่รู้จัก^{[ 184 ] [ 185 ] [ 178 ]}

ระดับเซโรโทนินที่สูงมากหรือการกระตุ้นตัวรับเซโรโทนินบางชนิดสามารถทำให้เกิดภาวะที่เรียกว่ากลุ่มอาการเซโรโทนินซึ่งมีผลเป็นพิษและอาจถึงแก่ชีวิตได้ ในทางปฏิบัติ ระดับที่เป็นพิษดังกล่าวแทบจะเป็นไปไม่ได้เลยที่จะเกิดขึ้นจากการใช้ ยาต้านอาการซึมเศร้าเพียงชนิดเดียวเกิน ขนาดแต่ต้องใช้ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินหลายชนิดร่วมกัน เช่นSSRIร่วมกับMAOIซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ในปริมาณที่ใช้ในการรักษา^{[ 186 ] [ 187 ]}อย่างไรก็ตาม กลุ่มอาการเซโรโทนินสามารถเกิดขึ้นได้จากการใช้ยาที่กระตุ้นตัวรับเซโรโทนินบางชนิดเกินขนาด เช่นยาหลอนประสาทกลุ่มNBOMe ^{[ 188 ] [ 189 ] [ 190 ]}

ความรุนแรงของอาการของกลุ่มอาการเซโรโทนินนั้นแตกต่างกันไปในวงกว้าง และอาการที่ไม่รุนแรงก็พบได้แม้ในระดับที่ไม่เป็นพิษ^{[ 191 ]}มีการประมาณการว่าร้อยละ 14 ของผู้ป่วยที่ประสบกับกลุ่มอาการเซโรโทนินได้รับยา SSRIs เกินขนาด ในขณะที่อัตราการเสียชีวิตอยู่ระหว่างร้อยละ 2 ถึง 12 ^{[ 186 ] [ 192 ] [ 193 ]}

^{ยาที่กระตุ้นตัวรับเซโรโทนินบางชนิดทำให้เกิดพังผืด ได้}ทุกที่ในร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลุ่มอาการพังผืดในช่องท้องส่วนหลังรวมถึงพังผืดที่ลิ้นหัวใจ [ ^{194 ]}

ในอดีต ยากลุ่มเซโรโทนิน 3 กลุ่มมีความเชื่อมโยงทางระบาดวิทยากับกลุ่มอาการเหล่านี้ ได้แก่ ยาแก้ปวดไมเกรนที่มีฤทธิ์ทำให้หลอดเลือดหดตัวซึ่งออกฤทธิ์ต่อ เซโรโทนิน ( เออร์โกตา มีน และเมทิเซอร์ไจด์ ) ^{[ 194 ]}ยาระงับความอยากอาหารที่ออกฤทธิ์ต่อเซโรโทนิน ( เฟนฟลูรามีนคลอ ร์ เฟนเทอร์มีนและอะมิโนเร็กซ์ ) และยาต้านโรคพาร์กินสันบางชนิดที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับโดปามีน ซึ่งกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ด้วย เช่นกัน ได้แก่เพอร์โกไลด์และคาเบอร์โกลีน แต่ไม่รวมถึง ลิซูไรด์ซึ่งมีฤทธิ์ต่อโดปามีนโดยเฉพาะ^{[ 195 ]}

เช่นเดียวกับเฟนฟลูรามีน ยาเหล่านี้บางชนิดถูกถอนออกจากตลาดหลังจากกลุ่มที่รับประทานยาเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นทางสถิติของผลข้างเคียงอย่างน้อยหนึ่งอย่างที่อธิบายไว้ ตัวอย่างเช่นเพอร์โกไลด์การใช้ยานี้ลดลงนับตั้งแต่มีรายงานในปี 2546 ว่ามีความเกี่ยวข้องกับพังผืดในหัวใจ^{[ 196 ]}

การศึกษาอิสระสองฉบับที่ตีพิมพ์ในวารสาร The New England Journal of Medicineในเดือนมกราคม พ.ศ. 2550 ระบุว่าเพอร์โกไลด์ร่วมกับคาเบอร์โกลีนเป็นสาเหตุ ของ โรคลิ้นหัวใจ^{[ 197 ] [ 198 ]}ด้วยเหตุนี้FDAจึงถอนเพอร์โกไลด์ออกจากตลาดสหรัฐอเมริกาในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2550 ^{[ 199 ]} (เนื่องจากคาเบอร์โกลีนไม่ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับโรคพาร์กินสัน แต่สำหรับภาวะไฮเปอร์โปรแลคติเนเมีย ยาจึงยังคงอยู่ในตลาด การรักษาภาวะไฮเปอร์โปรแลคติเนเมียต้องใช้ยาในปริมาณที่ต่ำกว่าการรักษาโรคพาร์กินสัน ซึ่งช่วยลดความเสี่ยงของโรคลิ้นหัวใจ) ^{[ 200 ]}

เซโรโทนินถูกใช้โดยสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวหลายชนิดเพื่อวัตถุประสงค์ต่างๆSSRIsพบว่าเป็นพิษต่อสาหร่าย^{[ 201 ]}ปรสิตในระบบทางเดินอาหารEntamoeba histolyticaหลั่งเซโรโทนิน ทำให้เกิดอาการท้องเสียแบบมีสารคัดหลั่งอย่างต่อเนื่องในบางคน^{[ 22 ] [ 202 ]} พบว่า ผู้ป่วยที่ติดเชื้อE. histolyticaมีระดับเซโรโทนินในซีรั่มสูงมาก ซึ่งกลับสู่ระดับปกติหลังจากการติดเชื้อหายไป^{[ 203 ]} E. histolyticaยังตอบสนองต่อการมีอยู่ของเซโรโทนินโดยการกลายเป็นเชื้อที่ก่อโรคได้มากขึ้น^{[ 204 ]}ซึ่งหมายความว่าการหลั่งเซโรโทนินไม่เพียงแต่ช่วยเพิ่มการแพร่กระจายของเอนทามีบาโดยทำให้โฮสต์ท้องเสีย แต่ยังช่วยประสานพฤติกรรมของพวกมันตามความหนาแน่นของประชากร ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่าการรับรู้จำนวนประชากร ( quorum sensing ) เมื่ออยู่นอกลำไส้ของโฮสต์แล้ว ไม่มีสิ่งใดที่กระตุ้นการปล่อยเซโรโทนิน ทำให้ความเข้มข้นของเซโรโทนินต่ำมาก เซโรโทนินที่ต่ำเป็นสัญญาณบอกเอ็นทามีบาว่าพวกมันอยู่นอกโฮสต์ และพวกมันจะลดความรุนแรงลงเพื่อประหยัดพลังงาน เมื่อพวกมันเข้าสู่โฮสต์ใหม่ พวกมันจะเพิ่มจำนวนในลำไส้ และมีความรุนแรงมากขึ้นเมื่อเซลล์เอ็นเทอโรโครมาฟฟินถูกกระตุ้นโดยพวกมัน และความเข้มข้นของเซโรโทนินเพิ่มขึ้น

ในการอบแห้งเมล็ดพืชการผลิตเซโรโทนินเป็นวิธีหนึ่งในการกำจัดแอมโมเนีย ที่เป็นพิษที่สะสมอยู่ แอมโมเนียจะถูกรวบรวมและวางไว้ใน ส่วน อินโดลของแอล - ทริปโตแฟนจากนั้นจะถูกดีคาร์บอก ซิเลชัน โดยทริปโตแฟนดีคาร์บอกซิเลสเพื่อให้ได้ทริปตามีน จากนั้นจะถูกไฮดรอก ซิเลชัน โดยไซโตโครม P450 โมโนออกซิเจเนส ทำให้เกิดเซโรโทนิน^{[ 205 ]}

However, since serotonin is a major gastrointestinal tract modulator, it may be produced in the fruits of plants as a way of speeding the passage of seeds through the digestive tract, in the same way as many well-known seed and fruit associated laxatives. Serotonin is found in mushrooms, fruits, and vegetables. The highest values of 25–400 mg/kg have been found in nuts of the walnut (Juglans) and hickory (Carya) genera. Serotonin concentrations of 3–30 mg/kg have been found in plantains, pineapples, banana, kiwifruit, plums, and tomatoes. Moderate levels from 0.1–3 mg/kg have been found in a wide range of tested vegetables.^[23][20]

Serotonin is one compound of the poison contained in stinging nettles (Urtica dioica), where it causes pain on injection in the same manner as its presence in insect venoms.^[21] It is also naturally found in Paramuricea clavata, or the Red Sea Fan.^[206]

Serotonin and tryptophan have been found in chocolate with varying cocoa contents. The highest serotonin content (2.93 μg/g) was found in chocolate with 85% cocoa, and the highest tryptophan content (13.27–13.34 μg/g) was found in 70–85% cocoa. The intermediate in the synthesis from tryptophan to serotonin, 5-hydroxytryptophan, was not found.^[207]

Root development in Arabidopsis thaliana is stimulated and modulated by serotonin – in various ways at various concentrations.^[208]

เซโรโทนินทำหน้าที่เป็นสารเคมีป้องกันพืชจากเชื้อรา เมื่อติดเชื้อโรคเน่าโคนต้นฟิวซาเรียม ( Fusarium pseudograminearum ) ข้าวสาลี ( Triticum aestivum ) จะเพิ่มการผลิตทริปโตเฟนอย่างมากเพื่อสังเคราะห์เซโรโทนินใหม่^{[ 209 ]}หน้าที่ของกระบวนการนี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้^{[ 209 ]}แต่ข้าวสาลียังผลิตเซโรโทนินเมื่อติดเชื้อStagonospora nodorumด้วย ในกรณีนั้นเพื่อชะลอการผลิตสปอร์^{[ 210 ]}ธัญพืช ต้นแบบBrachypodium distachyonซึ่งใช้เป็นตัวแทนในการวิจัยสำหรับข้าวสาลีและธัญพืชอื่นๆ ที่ใช้ในการผลิต ก็ผลิตเซโรโทนิน คูมารอย ล์-เซโร โทนิน และเฟอรูลอยล์ -เซโร โทนินเพื่อตอบสนองต่อF. graminearum เช่นกัน ซึ่งทำให้เกิด ผลต้านจุลชีพเล็กน้อยB.  distachyonผลิตเซโรโทนิน (และสารประกอบ) มากขึ้นเมื่อตอบสนองต่อF. graminearum ที่ผลิต ดีออกซีนิวาลีนอล (DON) มากกว่า F. graminearum ที่ไม่ผลิต DON ^{[ 211 ]} Solanum lycopersicumผลิต สารประกอบ AA หลายชนิด รวมถึงเซโรโทนินหลายชนิด ในใบ ลำต้น และรากเมื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อRalstonia solanacearum ^{[ 212 ]}

^{เซโรโทนินพบได้ใน เห็ด}หลอนประสาทหลายชนิดในสกุลPanaeolus ^{[ 213} ]

เซโรโทนินทำหน้าที่เป็นสารสื่อประสาทในระบบประสาทของสัตว์ส่วนใหญ่

เซโรโทนิน หรือที่รู้จักกันในชื่อ 5-ไฮดรอกซีไตรปตามีน (5-HT) เป็นสารสื่อประสาทที่รู้จักกันดีในเรื่องการมีส่วนเกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางอารมณ์ในมนุษย์ นอกจากนี้ยังเป็นสารปรับแต่งระบบประสาทที่พบได้ทั่วไปในสัตว์มีกระดูกสันหลังและสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง^{[ 234 ]}พบว่าเซโรโทนินมีความเกี่ยวข้องกับระบบทางสรีรวิทยาหลายระบบ เช่น ระบบหัวใจและ หลอดเลือด การควบคุมอุณหภูมิและการทำงานของพฤติกรรม รวมถึงจังหวะชีวิตประจำวันความอยากอาหาร พฤติกรรมก้าวร้าวและทางเพศ การตอบสนองทางประสาทสัมผัสและการเรียนรู้ และความไวต่อความเจ็บปวด^{[ 235 ]}หน้าที่ของเซโรโทนินในระบบประสาทพร้อมกับพฤติกรรมเฉพาะในสัตว์มีกระดูกสันหลังที่พบว่ามีความสัมพันธ์อย่างมากกับเซโรโทนินจะได้รับการกล่าวถึงต่อไป นอกจากนี้ยังมีการกล่าวถึงกรณีศึกษาที่เกี่ยวข้องสองกรณีเกี่ยวกับการพัฒนาของเซโรโทนินที่เกี่ยวข้องกับปลาเทเลออสและหนู

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 5-HT มีความเข้มข้นสูงในซับสแตนเซีย นิก รา บริเวณเท็กเมนทัลด้านล่างและนิวเคลียสราเฟบริเวณที่มีความเข้มข้นน้อยกว่า ได้แก่ บริเวณสมองอื่นๆ และไขสันหลัง^{[ 234 ]}นอกจากนี้ยังพบว่าเซลล์ประสาท 5-HT มีการแตกแขนงสูง ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์เหล่านี้มีความโดดเด่นทางโครงสร้างในการมีอิทธิพลต่อหลายพื้นที่ของระบบประสาทส่วนกลางในเวลาเดียวกัน แม้ว่าแนวโน้มนี้จะมีเฉพาะในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเท่านั้น^{[ 235 ]}

In animals and humans, serotonin is synthesized from the amino acidL-tryptophan by a short metabolic pathway consisting of two enzymes, tryptophan hydroxylase (TPH) and aromatic amino acid decarboxylase (DDC), and the coenzyme pyridoxal phosphate. The TPH-mediated reaction is the rate-limiting step in the pathway.

TPH ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีอยู่ 2 รูปแบบ ได้แก่TPH1ซึ่งพบในเนื้อเยื่อ หลายชนิด และTPH2ซึ่งเป็นไอโซฟอร์ม เฉพาะ ของ เซลล์ประสาท ^{[ 256 ]}

เซโรโทนินสามารถสังเคราะห์ได้จากทริปโตแฟนในห้องปฏิบัติการโดยใช้Aspergillus nigerและPsilocybe coprophilaเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ขั้นตอนแรกในการสังเคราะห์ 5-ไฮดรอกซีทริปโตแฟนจะต้องปล่อยให้ทริปโตแฟนอยู่ในเอทานอลและน้ำเป็นเวลา 7 วัน จากนั้นผสม HCl (หรือกรดอื่นๆ) ในปริมาณที่เพียงพอเพื่อให้ pH เป็น 3 แล้วเติม NaOH เพื่อให้ pH เป็น 13 เป็นเวลา 1 ชั่วโมง โดยใช้Aspergillus nigerเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาในขั้นตอนแรกนี้ ขั้นตอนที่สองในการสังเคราะห์ทริปโตแฟนจากสารตัวกลาง 5-ไฮดรอกซีทริปโตแฟนจะต้องเติมเอทานอลและน้ำ แล้วปล่อยทิ้งไว้เป็นเวลา 30 วัน ขั้นตอนสองขั้นตอนถัดไปจะเหมือนกับขั้นตอนแรก คือ เติม HCl เพื่อให้ pH = 3 แล้วเติม NaOH เพื่อให้ pH เป็นด่างมากที่ 13 เป็นเวลา 1 ชั่วโมง โดยใช้Psilocybe coprophilaเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ในขั้นตอนนี้ ^{[ 257 ]}

เซโรโทนินที่รับประทานทางปากจะไม่ผ่านเข้าสู่เส้นทางเซโรโทเนอร์จิกของระบบประสาทส่วนกลาง เนื่องจากไม่สามารถผ่านแนวกั้นเลือด-สมองได้^{[ 9 ]}อย่างไรก็ตามทริปโตแฟนและเมตาโบไลต์5-ไฮดรอกซีทริปโตแฟน (5-HTP) ซึ่งเป็นสารตั้งต้นในการสังเคราะห์เซโรโทนิน สามารถผ่านแนวกั้นเลือด-สมองได้ สารเหล่านี้มีจำหน่ายในรูปแบบอาหารเสริมและอาหารต่างๆ และอาจเป็นสารเซโรโทเนอร์จิกที่มีประสิทธิภาพ

หนึ่งในผลผลิตจากการสลายตัวของเซโรโทนินคือ5-ไฮดรอกซีอินโดลอะเซติกแอซิด (5-HIAA) ซึ่งถูกขับออกทางปัสสาวะเซโรโทนินและ 5-HIAA บางครั้งถูกผลิตขึ้นในปริมาณมากเกินไปโดยเนื้องอกหรือมะเร็ง บางชนิด และสามารถวัดระดับสารเหล่านี้ในปัสสาวะเพื่อตรวจหาเนื้องอกเหล่านี้ได้