ตัวรับเซโรโทนินตั้งอยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ประสาทและเซลล์ชนิดอื่นๆ ในสัตว์ และทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์ของเซโรโทนินในฐานะสาร สื่อ ประสาทภายในร่างกาย และยาต่างๆ รวมถึงยาที่ทำให้เกิดอาการหลอนประสาท ปัจจุบันมีตัวรับเซโรโทนินที่รู้จักกัน 14 ชนิด ได้แก่ ตัวรับเซโรโทนิน -HT 1 1A 1B 1D 1E 1F , 5-HT 2 ( 2A , 2B , 2C ), 5-HT , 5 HT , 5 - 5 ( 5A 5B , - 6 และ - HT ยกเว้นตัวรับ เซโรโทนิน 5-HT ซึ่งเป็น ช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ ตัวรับ 5-HT อื่นๆ ทั้งหมดเป็นตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G (เรียกอีกอย่างว่าตัวรับแบบเจ็ดทรานส์เมมเบรน หรือตัวรับแบบเฮปตาเฮลิกซ์) ที่กระตุ้นการทำงานของตัวส่งสัญญาณรองภายในเซลล์^{[ 41 ]} ตัวรับ 5-HT มีอยู่ในสัตว์ฟันแทะแต่ไม่มีในมนุษย์ 

นอกจากตัวรับเซโรโทนินแล้ว เซโรโทนินยังเป็นตัวกระตุ้นของตัวรับที่เกี่ยวข้องกับอะมีนชนิดติดตาม 1 (TAAR1) ในบางสายพันธุ์^{[ 42 ] [ 43 ]}มันเป็นตัวกระตุ้น TAAR1 บางส่วน ที่อ่อนแอ ในหนู แต่ไม่มีฤทธิ์ที่ TAAR1 ในหนูและมนุษย์^{[ 42 ] [ 43 ]}

โครงสร้าง cryo -EM ของตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ที่มีเซโรโทนิน รวมถึงสารออกฤทธิ์ทางจิตประสาทเซโรโทนิน ต่างๆ ได้รับการแก้ไขและเผยแพร่โดยBryan L. Rothและเพื่อนร่วมงาน^{[ 44 ] [ 45 ]}

การเซโรโทนิเลชันของโปรตีนหมายถึงการดัดแปลงหลังการสังเคราะห์โปรตีนที่เซโรโทนินเชื่อมต่อกับ หมู่ กลูตามีนบนโปรตีนเป้าหมายด้วยพันธะโควาเลนต์ ผ่าน ปฏิกิริยา ทรานส์อะมิ เดชันที่ เร่งปฏิกิริยาโดยTGM2การเซโรโทนิเลชันเป็นประเภทหนึ่งของ การ โมโนอะมินิเลชันซึ่งหมายถึงกลุ่มโดยรวมของการดัดแปลงหลังการสังเคราะห์โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโมโนอะมีน อย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยาโมโนอะมินิเลชันยังถูกจำแนกย่อยเพิ่มเติมตามโมโนอะมีนที่เป็นสารตั้งต้น (เช่น เซโรโทนิเลชันโด ปามินิเลชัน ฮิสตา มินิเลชัน )

มีการรายงานการเกิดเซโรโทนิเลชันสำหรับทั้งฮิสโตนและโปรตีนที่ไม่ใช่ฮิสโตน ดังนั้นจึงแสดงถึงกลไกการควบคุมทางประสาทเอพิเจเนติกและประสาทโปรตีโอมิก ที่แตกต่างกัน ซึ่งมีนัยสำคัญต่างๆ ในด้านสุขภาพและโรค^{[ 46 ]}ตั้งแต่ปี 2003 การศึกษาหลายชิ้นได้เปิดเผยบทบาทสำคัญของเซโรโทนิเลชันในการเป็นตัวกลางของกระบวนการทางสรีรวิทยาที่หลากหลาย ทั้งในระบบประสาทและนอกเหนือจากนั้น^{[ 46 ] [ 47 ]}เป็นที่ทราบกันว่าเซโรโทนิเลชันมีส่วนทำให้เกิดโรคสำคัญหลายโรค รวมถึงความผิดปกติทางจิตเวช เช่นภาวะซึมเศร้าและโรคจิตเภทตลอดจนมะเร็ง หลายชนิด ^{[ 48 ] [ 49 ]}

จนถึงปัจจุบัน สารตั้งต้นของโปรตีนเซโรโทนิเลชันที่โดดเด่น ได้แก่ เอนไซม์เมตาบอลิซึมหลายชนิด (GAPDH, mTOR) ^{[ 50 ] [ 51 ]} Rab GTPases (Rab3a, Rab27a) ^{[ 52 ] [ 53 ]} Rho GTPases (RhoA, Rac1, Cdc42) ^{[ 54 ] [ 55 ]}โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการหดตัวของกล้ามเนื้อ (⍺-actinin, SERCA2a) ^{[ 56 ] [ 57 ]}โปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์ (ไฟโบรเนกติน) ^{[ 58 ] [ 59 ]}โปรตีนพื้นผิวประสาท^{[ 60 ]}และ Ras ^{[ 61 ]}รวมถึงฮิสโตน H3 ^{[ 62 ]}

มีการรายงานการเกิดเซโรโทนิเลชันในเซลล์และเนื้อเยื่อหลายประเภท รวมถึงเซลล์ประสาทเซโรโทนินและโดปามีน[ 63 ] [ 64 ] เซลล์เอ็นเทอโรโครมาฟฟิ^{น [ 65 ]ไฟโบรบลาส}ต์ที่เกี่ยวข้องกับ มะเร็ง ^{[ 66 ]}เซลล์ β ของตับอ่อน^{[ 67 ]}เซลล์T CD8+ ^{[ 50 ] เซลล์}บุผนังหลอดเลือดปอด^{[ 68 ]} เกล็ด เลือด^{[ 69 ] นิวโทรฟิล [ 70 ]}เซลล์เยื่อบุผิวเต้านม^{[ 71 ] กล้าม เนื้อ}เรียบของหลอดเลือด^{[ 72 ]}และเซลล์ของลำไส้^{[ 61 ]}เป็นที่ทราบกันว่าเซโรโทนิเลชันมีอิทธิพลต่อการเกิดเนื้องอกและการแพร่กระจาย ของมะเร็ง และมีส่วนเกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก^{[ 51 ]}มะเร็งต่อมลูกหมากชนิดนิวโรเอนโดครีน^{[ 73 ]}มะเร็งตับอ่อน^{[ 74 ]}มะเร็งตับ^{[ 75 ]}และเอเพนไดโมมา (มะเร็งสมอง) ^{[ 76 ]}

การออกฤทธิ์ของเซโรโทนินจะสิ้นสุดลงโดยหลักผ่านการดูดซึม 5-HT จากไซแนปส์ ซึ่งเกิดขึ้นผ่านตัวขนส่งโมโนอะมีน เฉพาะ สำหรับ 5-HT คือSERTบนเซลล์ประสาทก่อนไซแนปส์ สารต่างๆ สามารถยับยั้งการดูดซึม 5-HT กลับคืนได้ รวมถึงโคเคนเดกซ์โทรเมทอร์แฟน (ยาแก้ไอ ) ยาต้านเศร้าไตรไซคลิกและสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก (SSRIs) การศึกษาในปี 2006 พบว่าการกำจัด 5-HT ออกจากไซแนปส์ส่วนสำคัญเกิดจากกิจกรรมแบบเลือกของตัวขนส่งโมโนอะมีนในเยื่อหุ้มเซลล์ (PMAT) ซึ่งขนส่งโมเลกุลข้ามเยื่อหุ้มเซลล์และกลับเข้าไปในเซลล์ก่อนไซแนปส์อย่างแข็งขัน^{[ 77 ]}

ตรงกันข้ามกับความสัมพันธ์ที่สูงของ SERT, PMAT ได้รับการระบุว่าเป็นตัวขนส่งที่มีความสัมพันธ์ต่ำ โดยมีค่าK ที่เห็นได้ชัด อยู่ที่ 114 ไมโครโมล/ลิตรสำหรับเซโรโทนิน ซึ่งสูงกว่า SERT ประมาณ 230 เท่า อย่างไรก็ตาม แม้จะมีความสัมพันธ์กับเซโรโทนินค่อนข้างต่ำ แต่ PMAT ก็มี "ความสามารถ" ในการขนส่งที่สูงกว่า SERT อย่างมาก "ส่งผลให้ประสิทธิภาพการดูดซึมเทียบเท่ากับ SERT ในระบบการแสดงออกต่างชนิด" ^{[ 77 ]}การศึกษายังชี้ให้เห็นว่าการให้ SSRIs เช่นฟลูออกเซทีนและเซอร์ทราลีนอาจเกี่ยวข้องกับผลยับยั้งต่อกิจกรรมของ PMAT เมื่อใช้ในปริมาณที่สูงกว่าปกติ ( ค่าทดสอบ IC ที่ใช้ในการทดลองสูงกว่าปริมาณที่กำหนดโดยทั่วไป 3-4 เท่า)

เซลล์ประสาทของนิวเคลียสราเฟเป็นแหล่งหลักของการปล่อย 5-HT ในสมอง^{[ 85 ]}มีนิวเคลียสราเฟเก้าแห่ง ซึ่งกำหนดเป็น B1–B9 ซึ่งมีเซลล์ประสาทที่มีเซโรโทนินเป็นส่วนใหญ่ (นักวิทยาศาสตร์บางคนเลือกที่จะจัดกลุ่มนิวเคลียสราเฟลิเนียร์เป็นนิวเคลียสเดียว) ซึ่งทั้งหมดตั้งอยู่ตามแนวกึ่งกลางของก้านสมองและอยู่ตรงกลางของโครงสร้างเรติคูลาร์ [ ^{86 ] [ 87 ] แอก}ซอนจากเซลล์ประสาทของนิวเคลียสราเฟก่อตัวเป็นระบบส่งสัญญาณประสาทที่ไปถึงเกือบทุกส่วนของระบบประสาทส่วนกลาง แอกซอนของเซลล์ประสาทในนิวเคลียสราเฟส่วนล่างจะสิ้นสุดที่สมองน้อยและไขสันหลังในขณะที่แอกซอนของนิวเคลียสส่วนบนจะกระจายไปทั่วสมอง

ส่วนหลังของนิวเคลียสราเฟประกอบด้วยเซลล์ประสาทที่ส่งสัญญาณไปยังระบบประสาทส่วนกลาง เซลล์ประสาทที่ปล่อยเซโรโทนินในบริเวณนี้ได้รับข้อมูลจากหลายพื้นที่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากคอร์เทกซ์พรีฟรอนทั ล ฮาเบนูลาด้านข้างบริเวณพรีออปติก ซับสแตนเชียไนกราและอะมิกดาลา [ ^{88 ] เชื่อ}กันว่าเซลล์ประสาทเหล่านี้สื่อสารความคาดหวังของรางวัลในอนาคตอันใกล้ ซึ่งเป็นปริมาณที่เรียกว่าค่าสถานะในการเรียนรู้แบบเสริมแรง^{[ 89 ]}

ในขณะพัก เซโรโทนินจะถูกเก็บไว้ภายในถุงของเซลล์ประสาทก่อนซิแนปส์ เมื่อถูกกระตุ้นด้วยกระแสประสาท เซโรโทนินจะถูกปล่อยออกมาเป็นสารสื่อประสาทเข้าสู่ซิแนปส์ โดยจะจับกับตัวรับหลังซิแนปส์แบบย้อนกลับได้ เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดกระแสประสาทบนเซลล์ประสาทหลังซิแนปส์ เซโรโทนินยังสามารถจับกับตัวรับอัตโนมัติบนเซลล์ประสาทก่อนซิแนปส์เพื่อควบคุมการสังเคราะห์และการปล่อยเซโรโทนิน โดยปกติแล้ว เซโรโทนินจะถูกนำกลับเข้าไปในเซลล์ประสาทก่อนซิแนปส์เพื่อหยุดการทำงาน จากนั้นจะนำกลับมาใช้ใหม่หรือถูกย่อยสลายโดยโมโนอะมีนออกซิเดส^{[ 132 ]}

ยาที่เปลี่ยนแปลงระดับเซโรโทนินถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคซึมเศร้าโรควิตกกังวลทั่วไปและโรคกลัวสังคมสารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส (MAOIs) ป้องกันการสลายตัวของสารสื่อประสาทโมโนอะมีน (รวมถึงเซโรโทนิน) ดังนั้นจึงเพิ่มความเข้มข้นของสารสื่อประสาทในสมอง การรักษาด้วย MAOI เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ของยาหลายอย่าง และผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อภาวะความดันโลหิต สูงฉุกเฉิน ที่เกิดจากอาหารที่มีไทรามีน สูง และยาบางชนิด ยาบางชนิดยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนิน ทำให้เซโรโทนินอยู่ในช่องว่างไซแนปส์นานขึ้นยาต้านเศร้าไตรไซคลิก (TCAs) ยับยั้งการดูดซึมกลับของทั้งเซโรโทนินและ นอร์ เอพิเนฟริน สาร ยับยั้งการดูดซึมกลับเซโรโทนิน แบบเลือก ( SSRIs ) รุ่นใหม่กว่ามีผลข้างเคียงน้อยกว่าและมีปฏิกิริยากับยาอื่นน้อยกว่า^{[ 133 ]}

ยา SSRI บางชนิดแสดงให้เห็นว่าสามารถลดระดับเซโรโทนินลงต่ำกว่าระดับพื้นฐานหลังจากการใช้เรื้อรัง แม้ว่าจะมีการเพิ่มขึ้นในตอนแรกก็ตาม^{[ 134 ]}ยีน5-HTTLPRเข้ารหัสจำนวนตัวขนส่งเซโรโทนินในสมอง โดยตัวขนส่งเซโรโทนินที่มากขึ้นจะทำให้ระยะเวลาและขนาดของการส่งสัญญาณเซโรโทนินลดลง^{[ 135 ]}โพลีมอร์ฟิซึม 5-HTTLPR (l/l) ที่ทำให้เกิดตัวขนส่งเซโรโทนินมากขึ้นยังพบว่ามีความยืดหยุ่นต่อภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลมากขึ้น^{[ 136 ] [ 137 ]}

นอกจากการใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลแล้ว ยาต้านเศร้ากลุ่มเซโรโทนินบางชนิดยังได้รับการอนุมัติและใช้ในการรักษาไฟโบรมัยอัลเจียอาการปวดเส้นประสาทและกลุ่มอาการอ่อนเพลียเรื้อรังอีกด้วย^{[ 138 ] [ 139 ]}

ยาคลาย ความวิตกกังวลกลุ่มอะซาพิโรนเช่นบัสพิโรนและแทนโดสพิโรนทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับเซ โรโทนิน 5-HT ^{[ 140 ] [ 141 ]}

ยาต้านโรคจิตหลายชนิดจับกับและปรับเปลี่ยนตัวรับเซโรโทนินรวมถึงตัวรับ เซโรโทนิน 5-HT , 5 -HT , 5-HT , 5-HT 2C, 5-HT และ - HT เป็นต้น^{[ 142 ] [ 143 ]}การกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT และการปิดกั้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT อาจมีส่วนช่วยในผลการรักษาโรคจิตของยาเหล่านี้ ในขณะที่การต่อต้านตัวรับเซโรโทนิน 5-HT มีส่วนเกี่ยวข้องโดยเฉพาะอย่างยิ่งในผลข้างเคียงของยาต้านโรคจิต^{[ 142 ] [ 143 ]}

ยาแก้ปวดไมเกรนเช่นทริปแทนเช่นซูมาทริปแทนทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน5-HT , 5-HT และ/หรือ5-HT ^{[ 144 ] [ 145 ]} ยา แก้ปวดไมเกรนรุ่นก่อนหน้านี้คืออนุพันธ์ของเออร์โกลีน และ ยาที่เกี่ยวข้องกับเออร์ กอตเช่นเออร์โกตา มี นไดไฮโดรเออร์โกตามีนและ เม ทิเซอร์ไจด์ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับเซโรโทนินแบบไม่จำเพาะเจาะจง^{[ 145 ] [ 146 ] [ 147 ]}

ไลเซอร์กาไมด์บางชนิดเช่นเออร์โกเมทรีนและเมทิลเออร์โกเมทรีนถูกนำมาใช้ในทางคลินิกเป็นสารกระตุ้นการหด ตัวของมดลูก ^{[ 148 ] [ 149 ]}เชื่อกันว่าฤทธิ์กระตุ้นการหดตัวของมดลูกของยาเหล่านี้น่าจะเกิดจากการกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน5-HT ในเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อเรียบของมดลูก^{[ 148 ] [ 149 ]}

สารต้านตัวรับเซ โรโทนิน 5-HT บางชนิดเช่นออนแดนเซตรอน ก รานิเซตรอนและโทรพิเซตรอนเป็นสารต้านอาเจียน ที่สำคัญ ^{[ 150 ] [ 151 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีความสำคัญในการรักษาอาการคลื่นไส้และอาเจียนที่เกิดขึ้นระหว่างการทำเคมีบำบัดมะเร็งโดยใช้ยาที่เป็นพิษต่อเซลล์^{[ 151 ]}การประยุกต์ใช้อีกอย่างหนึ่งคือการรักษา อาการ คลื่นไส้และอาเจียนหลังการผ่าตัด^{[ 150 ]}

สารกระตุ้นการหลั่งเซโรโทนินบางชนิดสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและ/หรือสารกระตุ้นตัวรับ เซโรโทนิน 5-HT เช่นเฟนฟลูรามี น เด็ก ซ์เฟนฟลูรามีนคลอ ร์ เฟนเทอร์มีน ไซบูทรามีนและลอร์คาเซรินได้รับการอนุมัติและใช้เป็น^ยาระงับความอยากอาหารเพื่อลดน้ำหนักในการรักษาภาวะน้ำหนักเกินหรือโรคอ้วน [ ^{152 ] [ 153 ] [ 154 ] [ 155 ] [ 156 ]}สารหลายชนิดที่กล่าวมาข้างต้นถูกถอนออกจากตลาดเนื่องจากความเป็นพิษเช่นพังผืดในหัวใจหรือความดันโลหิตสูงในปอด^{[ 156 ]}

แม้ว่าก่อนหน้านี้จะถูกถอนออกจากตลาดในฐานะยาระงับความอยากอาหาร แต่เฟนฟลูรามีนก็ถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในฐานะยากันชักสำหรับการรักษาอาการชักในโรคลมชัก ชนิดหายากบางชนิด เช่นกลุ่มอาการดราเว็ตและกลุ่มอาการเลนน็อกซ์-แกสโตต์ [ ^{157 ] สาร}กระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT กซิคาเซรินและBMB-101ก็กำลังได้รับการพัฒนาเพื่อใช้ในเรื่องนี้เช่นกัน^{[ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] [ 160 ]}

สาร ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทเซโรโทนินได้แก่ ยาเช่นไซโลไซบิน (พบในเห็ดไซโลไซบิน ) ไดเมทิลไตรป ตามีน (DMT) (พบในอายาฮัวสกา ) ไลเซอร์จิกแอซิดไดเอทิล อะไมด์ (LSD) เมสคาลีน (พบใน ต้น กระบองเพชรเปโยเต ) และ5-MeO-DMT (พบใน ต้น อนาเดนันเทอราและคางคกบูโฟอัลวาริอุส) ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นที่ไม่จำเพาะเจาะจง ของตัวรับเซโรโทนินและทำให้ เกิดผล หลอนประสาทโดยเฉพาะผ่านการกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน5 - HT ^{[ 161 ] [ 162 ] [ 163 ]}หลักฐานนี้แสดงให้เห็นได้จากข้อเท็จจริงที่ว่า สารต้านตัวรับเซโรโทนิน 5-HT และสิ่งที่เรียกว่า " ตัวหยุดการเดินทาง " เช่นคีแทนเซอรินสามารถยับยั้งผลหลอนประสาทของสารออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทเซโรโทนินในมนุษย์ได้ รวมถึงการค้นพบอื่นๆ อีกมากมาย^{[ 161 ] [ 162 ] [ 164 ]}สารหลอนประสาทเซโรโทนินบางชนิด เช่นไซโลซิน , DMT และ 5-MeO-DMT เป็นทริปตามีนที่ถูกแทนที่และมีโครงสร้างทางเคมี คล้าย กับเซโรโทนิน มาก ^{[ 163 ]}

เซโรโทนินเอง แม้ว่าจะทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ก็ตาม เชื่อกันว่าไม่มีฤทธิ์หลอนประสาท^{[ 165 ]}ผลกระทบหลอนประสาทของสารหลอนประสาทที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนินดูเหมือนจะเกิดจากการกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ที่แสดงออกในกลุ่ม เซลล์ ประสาท คอ ร์เทกซ์ในคอร์เทกซ์ส่วนหน้าด้านใน (mPFC) ^{[ 166 ] [ 165 ]} ตัวรับ เซโรโทนิน 5-HT เหล่านี้ แตกต่างจากตัวรับเซโรโทนินและตัวรับที่เกี่ยวข้องส่วนใหญ่ ตรงที่มันแสดงออกภายในเซลล์ [ ^{166 ] [ 165 ] นอกจาก}นี้ เซลล์ประสาทที่บรรจุตัวรับเหล่านี้ยังขาดการแสดงออกของตัวขนส่งเซโรโทนิน (SERT) ซึ่งปกติจะขนส่งเซโรโทนินจาก ช่องว่าง ภายนอกเซลล์ไปยังช่องว่างภายในเซลล์ประสาท^{[ 166 ] [ 165 ]}เซโรโทนินเองนั้นมีคุณสมบัติชอบน้ำ มากเกินไป ที่จะเข้าสู่เซลล์ประสาทเซโรโทนินได้หากไม่มี SERT ดังนั้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT เหล่านี้ จึงไม่สามารถเข้าถึงเซโรโทนินได้^{[ 166 ] [ 165 ]}ในทางกลับกัน สารหลอนประสาทที่ออกฤทธิ์ต่อเซโรโทนินนั้นมี คุณสมบัติ ชอบไขมัน มากกว่า เซโรโทนินและสามารถเข้าสู่เซลล์ประสาทเหล่านี้ได้อย่างง่ายดาย^{[ 166 ] [ 165 ]}นอกจากจะอธิบายว่าทำไมเซโรโทนินจึงไม่แสดงผลหลอนประสาทแล้ว ผลการค้นพบเหล่านี้ยังอาจอธิบายได้ว่าทำไมยาที่เพิ่มระดับเซโรโทนิน เช่นสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก (SSRIs) และสารออกฤทธิ์ต่อเซโรโทนินประเภทอื่นๆ จึงไม่ก่อให้เกิดผลหลอนประสาท^{[ 166 ] [ 165 ]}การแสดงออกของ SERT ในเซลล์ประสาทของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าด้านในเหล่านี้ ส่งผลให้พาราคลอโรแอมเฟตามีน (PCA) ซึ่งเป็น สารที่ปลดปล่อยเซโรโทนิน ซึ่งโดยปกติแล้วจะไม่แสดงผลคล้ายสารหลอนประสาท สามารถทำให้เกิดผลคล้ายสารหลอนประสาทในสัตว์ได้^{[ 165 ]}

แม้ว่าเซโรโทนินเองจะไม่มีฤทธิ์หลอนประสาท แต่การให้สารตั้งต้นของเซโรโทนิน ในปริมาณสูงมาก เช่นทริปโตเฟนหรือ5-ไฮดรอกซีทริปโตเฟน (5-HTP) หรือการฉีดเซโรโทนินในปริมาณสูงเข้าไปในโพรงสมองโดยตรง สามารถทำให้เกิดผลคล้ายสารหลอนประสาทในสัตว์ได้^{[ 167 ] [ 168 ] [ 169 ]}ผลกระทบคล้ายสารหลอนประสาทเหล่านี้สามารถถูกกำจัดได้ด้วยสารยับยั้งอินโดล เอทิลอะมี น เอ็น- เมทิลทรานสเฟอเรส (INMT) ซึ่งจะปิดกั้นการเปลี่ยนเซโรโทนินและทริปตามีนภายในร่างกายอื่นๆ ให้เป็น ทริปตามีนที่ถูกเมทิลเลตด้วย เอ็น - เมทิล รวมถึงเอ็น - เมทิลเซโรโทนิ น (NMS; น อร์บูโฟเทนิน), บูโฟเทนิน (5-ไฮดรอกซี -เอ็น , เอ็น-ได เมทิลทริปตามีน; 5-HO-DMT), เอ็น -เมทิล ทริปตามีน (NMT) และเอ็น , เอ็น - ไดเมทิลทริปตา มี น (DMT) ^{[ 168 ] [ 170 ] [ 169 ]} เอ็น-เมทิลทริปตามี นเหล่านี้มีคุณสมบัติชอบไขมันมากกว่าเซโรโทนินมาก และในทางตรงกันข้าม สามารถแพร่กระจาย เข้าไปในเซลล์ประสาทเซโรโทเนอร์จิกและกระตุ้นตัว รับ เซโรโทนิน 5-HT ภายในเซลล์ได้^{[ 168 ] [ 169 ] [ 166 ] [ 165 ]}เมตาโบไลต์อีกตัวหนึ่งของเซโรโทนินที่มีฤทธิ์คล้ายสารหลอนประสาทในสัตว์คือ5-เมทอกซีทริปตามีน (5-MT) ^{[ 171 ] [ 172 ] [ 173 ]}

DMT เป็น สารประกอบ ภายในร่างกายที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ^{[ 174 ] [ 175 ] [ 176 ]}เมื่อพิจารณาจากข้อเท็จจริงที่ว่าเซโรโทนินเองไม่สามารถกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ภายในเซลล์ได้ จึงเป็นไปได้ว่า DMT อาจเป็นลิแกนด์ ภายใน ของตัวรับเหล่านี้มากกว่าเซโรโทนิน^{[ 166 ] [ 165 ]}

The entactogenMDMA is a serotonin releasing agent and, while it also possesses other actions such as concomitant release of norepinephrine and dopamine and weak direct agonism of the serotonin 5-HT receptors, its serotonin release plays a key role in its unique entactogenic effects.^[177] Entactogens like MDMA should be distinguished from other drugs such as stimulants like amphetamine and psychedelics like LSD, although MDMA itself also has some characteristics of both of these types of agents.^[177][178] Coadministration of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), which block the serotonin transporter (SERT) and prevent MDMA from inducing serotonin release, markedly reduce the subjective effects of MDMA, demonstrating the key role of serotonin in the effects of the drug.^[179] Serotonin releasing agents like MDMA achieve much greater increases in serotonin levels than SSRIs and have far more robust of subjective effects.^{[180][181][182][183]} Besides MDMA, many other entactogens also exist and are known.^{[184][185][178]}

Extremely high levels of serotonin or activation of certain serotonin receptors can cause a condition known as serotonin syndrome, with toxic and potentially fatal effects. In practice, such toxic levels are essentially impossible to reach through an overdose of a single antidepressant drug, but require a combination of serotonergic agents, such as an SSRI with a MAOI, which may occur in therapeutic doses.^[186][187] However, serotonin syndrome can occur with overdose of certain serotonin receptor agonists, like the NBOMe series of serotonergic psychedelics.^{[188][189][190]}

ความรุนแรงของอาการของกลุ่มอาการเซโรโทนินนั้นแตกต่างกันไปในวงกว้าง และอาการที่ไม่รุนแรงก็พบได้แม้ในระดับที่ไม่เป็นพิษ^{[ 191 ]}มีการประมาณการว่าร้อยละ 14 ของผู้ป่วยที่ประสบกับกลุ่มอาการเซโรโทนินได้รับยา SSRIs เกินขนาด ในขณะที่อัตราการเสียชีวิตอยู่ระหว่างร้อยละ 2 ถึง 12 ^{[ 186 ] [ 192 ] [ 193 ]}

ยาที่กระตุ้นตัวรับเซโรโทนินบางชนิดทำให้เกิดพังผืดในส่วนใดก็ได้ของร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลุ่มอาการพังผืดในช่องท้องส่วนหลังรวมถึงพังผืดที่ลิ้นหัวใจ^{[ 194 ]}

ในอดีต ยากลุ่มเซโรโทนิน 3 กลุ่มมีความเชื่อมโยงทางระบาดวิทยากับกลุ่มอาการเหล่านี้ ได้แก่ ยาแก้ปวดไมเกรนที่มีฤทธิ์ทำให้หลอดเลือดหดตัวซึ่งออกฤทธิ์ต่อ เซโรโทนิน ( เออร์โกตา มีน และเมทิเซอร์ไจด์ ) ^{[ 194 ]}ยาระงับความอยากอาหารที่ออกฤทธิ์ต่อเซโรโทนิน ( เฟนฟลูรามีนคลอ ร์ เฟนเทอร์มีนและอะมิโนเร็กซ์ ) และยาต้านโรคพาร์กินสันบางชนิดที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับโดปามีน ซึ่งกระตุ้นตัวรับเซโรโทนิน 5-HT ด้วย เช่นกัน ได้แก่เพอร์โกไลด์และคาเบอร์โกลีน แต่ไม่รวมถึง ลิซูไรด์ซึ่งมีฤทธิ์ต่อโดปามีนโดยเฉพาะ^{[ 195 ]}

เช่นเดียวกับเฟนฟลูรามีน ยาเหล่านี้บางชนิดถูกถอนออกจากตลาดหลังจากกลุ่มที่รับประทานยาเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นทางสถิติของผลข้างเคียงอย่างน้อยหนึ่งอย่างที่อธิบายไว้ ตัวอย่างเช่นเพอร์โกไลด์การใช้ยานี้ลดลงนับตั้งแต่มีรายงานในปี 2546 ว่ามีความเกี่ยวข้องกับพังผืดในหัวใจ^{[ 196 ]}

การศึกษาอิสระสองฉบับที่ตีพิมพ์ในวารสาร The New England Journal of Medicineในเดือนมกราคม พ.ศ. 2550 ระบุว่าเพอร์โกไลด์ร่วมกับคาเบอร์โกลีนเป็นสาเหตุ ของ โรคลิ้นหัวใจ^{[ 197 ] [ 198 ]}ด้วยเหตุนี้FDAจึงถอนเพอร์โกไลด์ออกจากตลาดสหรัฐอเมริกาในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2550 ^{[ 199 ]} (เนื่องจากคาเบอร์โกลีนไม่ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับโรคพาร์กินสัน แต่สำหรับภาวะไฮเปอร์โปรแลคติเนเมีย ยาจึงยังคงอยู่ในตลาด การรักษาภาวะไฮเปอร์โปรแลคติเนเมียต้องใช้ยาในปริมาณที่ต่ำกว่าการรักษาโรคพาร์กินสัน ซึ่งช่วยลดความเสี่ยงของโรคลิ้นหัวใจ) ^{[ 200 ]}

เซโรโทนินถูกใช้โดยสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวหลายชนิดเพื่อวัตถุประสงค์ต่างๆSSRIsพบว่าเป็นพิษต่อสาหร่าย^{[ 201 ]}ปรสิตในระบบทางเดินอาหารEntamoeba histolyticaหลั่งเซโรโทนิน ทำให้เกิดอาการท้องเสียแบบมีสารคัดหลั่งอย่างต่อเนื่องในบางคน^{[ 22 ] [ 202 ]} พบว่า ผู้ป่วยที่ติดเชื้อE. histolyticaมีระดับเซโรโทนินในซีรั่มสูงมาก ซึ่งกลับสู่ระดับปกติหลังจากการติดเชื้อหายไป^{[ 203 ]} E. histolyticaยังตอบสนองต่อการมีอยู่ของเซโรโทนินโดยการกลายเป็นเชื้อที่ก่อโรคได้มากขึ้น^{[ 204 ]}ซึ่งหมายความว่าการหลั่งเซโรโทนินไม่เพียงแต่ช่วยเพิ่มการแพร่กระจายของเอนทามีบาโดยทำให้โฮสต์ท้องเสีย แต่ยังช่วยประสานพฤติกรรมของพวกมันตามความหนาแน่นของประชากร ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่าการรับรู้จำนวนประชากร ( quorum sensing ) เมื่ออยู่นอกลำไส้ของโฮสต์แล้ว ไม่มีสิ่งใดที่กระตุ้นการปล่อยเซโรโทนิน ทำให้ความเข้มข้นของเซโรโทนินต่ำมาก เซโรโทนินที่ต่ำเป็นสัญญาณบอกเอ็นทามีบาว่าพวกมันอยู่นอกโฮสต์ และพวกมันจะลดความรุนแรงลงเพื่อประหยัดพลังงาน เมื่อพวกมันเข้าสู่โฮสต์ใหม่ พวกมันจะเพิ่มจำนวนในลำไส้ และมีความรุนแรงมากขึ้นเมื่อเซลล์เอ็นเทอโรโครมาฟฟินถูกกระตุ้นโดยพวกมัน และความเข้มข้นของเซโรโทนินเพิ่มขึ้น

ในการอบแห้งเมล็ดพืชการผลิตเซโรโทนินเป็นวิธีหนึ่งในการกำจัดแอมโมเนีย ที่เป็นพิษที่สะสมอยู่ แอมโมเนียจะถูกรวบรวมและวางไว้ใน ส่วน อินโดลของแอล - ทริปโตแฟนจากนั้นจะถูกดีคาร์บอก ซิเลชัน โดยทริปโตแฟนดีคาร์บอกซิเลสเพื่อให้ได้ทริปตามีน จากนั้นจะถูกไฮดรอก ซิเลชัน โดยไซโตโครม P450 โมโนออกซิเจเนส ทำให้เกิดเซโรโทนิน^{[ 205 ]}

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากเซโรโทนินเป็นสารควบคุมระบบทางเดินอาหารที่สำคัญ จึงอาจมีการผลิตเซโรโทนินในผลไม้ของพืชเพื่อเร่งการเคลื่อนตัวของเมล็ดผ่านทางเดินอาหาร เช่นเดียวกับยาระบายที่เกี่ยวข้องกับเมล็ดและผลไม้ที่รู้จักกันดีหลายชนิด เซโรโทนินพบได้ในเห็ดผลไม้และผักค่าสูงสุด 25–400  มก./กก. พบในถั่ววอลนัท ( Juglans ) และฮิคกอรี ( Carya ) ความเข้มข้นของเซโรโทนิน 3–30  มก./กก. พบในกล้วยหอม สับปะรดกล้วยกีวีลูกพลัมและมะเขือเทศระดับปานกลางตั้งแต่ 0.1–3 มก .  /กก. พบในผักที่ทดสอบหลากหลายชนิด^{[ 23 ] [ 20 ]}

เซโรโทนินเป็นสารประกอบหนึ่งของสารพิษที่พบในตำแย ( Urtica dioica ) ซึ่งทำให้เกิดอาการปวดเมื่อถูกฉีดในลักษณะเดียวกับที่พบในพิษของแมลง^{[ 21 ]}นอกจากนี้ยังพบได้ตามธรรมชาติในParamuricea clavataหรือพัดทะเลแดง^{[ 206 ]}

พบเซโรโทนินและทริปโตแฟนในช็อกโกแลตที่มีปริมาณโกโก้แตกต่างกัน ปริมาณเซโรโทนินสูงสุด (2.93  μg/g) พบในช็อกโกแลตที่มีโกโก้ 85% และปริมาณทริปโตแฟนสูงสุด (13.27–13.34  μg/g) พบในช็อกโกแลตที่มีโกโก้ 70–85% ไม่พบสารตัวกลางในการสังเคราะห์จากทริปโตแฟนไปเป็นเซโรโทนิน คือ 5-ไฮดรอกซีทริปโตแฟน^{[ 207 ]}

การพัฒนาของรากในArabidopsis thalianaได้รับการกระตุ้นและปรับเปลี่ยนโดยเซโรโทนินในรูปแบบต่างๆ ที่ความเข้มข้นต่างๆ^{[ 208 ]}

เซโรโทนินทำหน้าที่เป็นสารเคมีป้องกันพืชจากเชื้อรา เมื่อติดเชื้อโรคเน่าโคนต้นฟิวซาเรียม ( Fusarium pseudograminearum ) ข้าวสาลี ( Triticum aestivum ) จะเพิ่มการผลิตทริปโตเฟนอย่างมากเพื่อสังเคราะห์เซโรโทนินใหม่^{[ 209 ]}หน้าที่ของกระบวนการนี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้^{[ 209 ]}แต่ข้าวสาลียังผลิตเซโรโทนินเมื่อติดเชื้อStagonospora nodorumด้วย ในกรณีนั้นเพื่อชะลอการผลิตสปอร์^{[ 210 ]}ธัญพืช ต้นแบบBrachypodium distachyonซึ่งใช้เป็นตัวแทนในการวิจัยสำหรับข้าวสาลีและธัญพืชอื่นๆ ที่ใช้ในการผลิต ก็ผลิตเซโรโทนิน คูมารอย ล์-เซโร โทนิน และเฟอรูลอยล์ -เซโร โทนินเพื่อตอบสนองต่อF. graminearum เช่นกัน ซึ่งทำให้เกิด ผลต้านจุลชีพเล็กน้อยB.  distachyonผลิตเซโรโทนิน (และสารประกอบ) มากขึ้นเมื่อตอบสนองต่อF. graminearum ที่ผลิต ดีออกซีนิวาลีนอล (DON) มากกว่า F. graminearum ที่ไม่ผลิต DON ^{[ 211 ]} Solanum lycopersicumผลิต สารประกอบ AA หลายชนิด รวมถึงเซโรโทนินหลายชนิด ในใบ ลำต้น และรากเมื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อRalstonia solanacearum ^{[ 212 ]}

^{เซโรโทนินพบได้ใน เห็ด}หลอนประสาทหลายชนิดในสกุลPanaeolus ^{[ 213} ]

เซโรโทนินทำหน้าที่เป็นสารสื่อประสาทในระบบประสาทของสัตว์ส่วนใหญ่

เซโรโทนิน หรือที่รู้จักกันในชื่อ 5-ไฮดรอกซีไตรปตามีน (5-HT) เป็นสารสื่อประสาทที่รู้จักกันดีในเรื่องการมีส่วนเกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางอารมณ์ในมนุษย์ นอกจากนี้ยังเป็นสารปรับแต่งระบบประสาทที่พบได้ทั่วไปในสัตว์มีกระดูกสันหลังและสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง^{[ 234 ]}พบว่าเซโรโทนินมีความเกี่ยวข้องกับระบบทางสรีรวิทยาหลายระบบ เช่น ระบบหัวใจและ หลอดเลือด การควบคุมอุณหภูมิและการทำงานของพฤติกรรม รวมถึงจังหวะชีวิตประจำวันความอยากอาหาร พฤติกรรมก้าวร้าวและทางเพศ การตอบสนองทางประสาทสัมผัสและการเรียนรู้ และความไวต่อความเจ็บปวด^{[ 235 ]}หน้าที่ของเซโรโทนินในระบบประสาทพร้อมกับพฤติกรรมเฉพาะในสัตว์มีกระดูกสันหลังที่พบว่ามีความสัมพันธ์อย่างมากกับเซโรโทนินจะได้รับการกล่าวถึงต่อไป นอกจากนี้ยังมีการกล่าวถึงกรณีศึกษาที่เกี่ยวข้องสองกรณีเกี่ยวกับการพัฒนาของเซโรโทนินที่เกี่ยวข้องกับปลาเทเลออสและหนู

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 5-HT มีความเข้มข้นสูงในซับสแตนเซีย นิก รา บริเวณเท็กเมนทัลด้านล่างและนิวเคลียสราเฟบริเวณที่มีความเข้มข้นน้อยกว่า ได้แก่ บริเวณสมองอื่นๆ และไขสันหลัง^{[ 234 ]}นอกจากนี้ยังพบว่าเซลล์ประสาท 5-HT มีการแตกแขนงสูง ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์เหล่านี้มีความโดดเด่นทางโครงสร้างในการมีอิทธิพลต่อหลายพื้นที่ของระบบประสาทส่วนกลางในเวลาเดียวกัน แม้ว่าแนวโน้มนี้จะมีเฉพาะในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเท่านั้น^{[ 235 ]}

ในสัตว์และมนุษย์ เซโรโทนินถูกสังเคราะห์จากกรดอะมิโนแอล - ทริปโตแฟนโดย กระบวนการ เมตาบอลิซึมระยะ สั้น ซึ่งประกอบด้วยเอนไซม์ สองชนิด ได้แก่ทริปโตแฟนไฮดรอกซิเลส (TPH) และอะโรมาติกอะมิโนแอซิดดีคาร์บอกซิเลส (DDC) และโคเอนไซม์ไพริดอกซัลฟอสเฟตปฏิกิริยาที่เกิดจาก TPH เป็นขั้นตอนที่จำกัดอัตราในกระบวนการนี้

TPH ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีอยู่ 2 รูปแบบ ได้แก่TPH1ซึ่งพบในเนื้อเยื่อ หลายชนิด และTPH2ซึ่งเป็นไอโซฟอร์ม เฉพาะ ของ เซลล์ประสาท ^{[ 256 ]}

เซโรโทนินสามารถสังเคราะห์ได้จากทริปโตแฟนในห้องปฏิบัติการโดยใช้Aspergillus nigerและPsilocybe coprophilaเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ขั้นตอนแรกในการสังเคราะห์ 5-ไฮดรอกซีทริปโตแฟนจะต้องปล่อยให้ทริปโตแฟนอยู่ในเอทานอลและน้ำเป็นเวลา 7 วัน จากนั้นผสม HCl (หรือกรดอื่นๆ) ในปริมาณที่เพียงพอเพื่อให้ pH เป็น 3 แล้วเติม NaOH เพื่อให้ pH เป็น 13 เป็นเวลา 1 ชั่วโมง โดยใช้Aspergillus nigerเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาในขั้นตอนแรกนี้ ขั้นตอนที่สองในการสังเคราะห์ทริปโตแฟนจากสารตัวกลาง 5-ไฮดรอกซีทริปโตแฟนจะต้องเติมเอทานอลและน้ำ แล้วปล่อยทิ้งไว้เป็นเวลา 30 วัน ขั้นตอนสองขั้นตอนถัดไปจะเหมือนกับขั้นตอนแรก คือ เติม HCl เพื่อให้ pH = 3 แล้วเติม NaOH เพื่อให้ pH เป็นด่างมากที่ 13 เป็นเวลา 1 ชั่วโมง โดยใช้Psilocybe coprophilaเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ในขั้นตอนนี้ ^{[ 257 ]}

เซโรโทนินที่รับประทานทางปากจะไม่ผ่านเข้าสู่เส้นทางเซโรโทเนอร์จิกของระบบประสาทส่วนกลาง เนื่องจากไม่สามารถผ่านแนวกั้นเลือด-สมองได้^{[ 9 ]}อย่างไรก็ตามทริปโตแฟนและเมตาโบไลต์5-ไฮดรอกซีทริปโตแฟน (5-HTP) ซึ่งเป็นสารตั้งต้นในการสังเคราะห์เซโรโทนิน สามารถผ่านแนวกั้นเลือด-สมองได้ สารเหล่านี้มีจำหน่ายในรูปแบบอาหารเสริมและอาหารต่างๆ และอาจเป็นสารเซโรโทเนอร์จิกที่มีประสิทธิภาพ

หนึ่งในผลผลิตจากการสลายตัวของเซโรโทนินคือ5-ไฮดรอกซีอินโดลอะเซติกแอซิด (5-HIAA) ซึ่งถูกขับออกทางปัสสาวะเซโรโทนินและ 5-HIAA บางครั้งถูกผลิตขึ้นในปริมาณมากเกินไปโดยเนื้องอกหรือมะเร็ง บางชนิด และสามารถวัดระดับสารเหล่านี้ในปัสสาวะเพื่อตรวจหาเนื้องอกเหล่านี้ได้