ซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนส ( SDH ) หรือซัคซิเนต-โคเอนไซม์คิวรีดักเทส ( SQR ) หรือคอมเพล็กซ์การหายใจ IIเป็นเอนไซม์เชิงซ้อนที่พบในเซลล์แบคทีเรีย หลายชนิด และในเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นในของยูคาริโอตเป็นเอนไซม์เพียงชนิดเดียวที่มีส่วนร่วมทั้งในวัฏจักรกรดซิตริกและการฟอสโฟรีเลชันแบบออกซิเดชัน^{[ 1 ]} การวิเคราะห์ทางฮิสโตเคมีที่แสดงให้เห็นซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนสในกล้ามเนื้อในปริมาณสูงแสดงให้เห็นถึงปริมาณไมโทคอนเดรี ยที่สูงและศักยภาพในการออกซิเดชันที่สูง^{[ 2 ]}

ในขั้นตอนที่ 6 ของวัฏจักรกรดซิตริก เอนไซม์ SQR ทำ หน้าที่เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของซัคซิเนตให้กลายเป็นฟูมาเรต พร้อมกับการรีดักชันของยูบิควิโนนให้กลายเป็นยูบิควิโนล กระบวนการนี้เกิดขึ้นในเยื่อหุ้ม ไมโทคอนเดรียชั้นใน โดยการเชื่อมโยงปฏิกิริยาทั้งสองเข้าด้วยกัน

กรดซัคซินิก

+ ยูบิควิโนน

 

 

 

 

 

 

 

กรดฟูมาริก

+ ยูบิควิโนล

 

หน่วยย่อยทั้งหมดของ SDH ในไมโทคอนเดรียของมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยนิวเคลียส หลังจากการแปล หน่วยย่อย SDHAจะถูกเคลื่อนย้ายเป็นอะโปโปรตีนเข้าไปในเมทริกซ์ของไมโทคอนเดรีย ต่อมา หนึ่งในขั้นตอนแรกคือการยึดติดโคแฟคเตอร์FAD แบบโควาเลนต์ (การฟลาวินิเลชันแบบโควาเลนต์) กระบวนการนี้ได้รับการเสริมประสิทธิภาพโดย ปัจจัยการประกอบซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนส 2 ( SDHAF2 ; ^{[ 9 ]}เรียกอีกอย่างว่า SDH5 ในยีสต์และ SDHE ในแบคทีเรีย) และโดยสารตัวกลางบางส่วนของวัฏจักรเครบส์ ฟูมาเรตกระตุ้นการฟลาวินิเลชันแบบโควาเลนต์ของ SDHA ได้อย่างรุนแรงที่สุด^{[ 10 ]}จากการศึกษาระบบแบคทีเรีย กลไกการยึดติดของ FAD ได้แสดงให้เห็นว่าเกี่ยวข้องกับสารตัวกลางควิโนน:เมไธด์^{[ 11 ]}ในการประกอบไมโทคอนเดรีย แต่ไม่ใช่ในแบคทีเรีย SDHA จะมีปฏิสัมพันธ์กับปัจจัยการประกอบตัวที่สองที่เรียกว่าปัจจัยการประกอบซัคซิเนตดีไฮโดรจีเนส 4 (SDHAF4; เรียกว่า SDH8 ในยีสต์) ก่อนที่จะถูกแทรกเข้าไปในคอมเพล็กซ์สุดท้าย^{[ 7 ]}

กลุ่มโปรสเตติกFe-SของซับยูนิตSDHBถูกสร้างขึ้นในเมทริกซ์ของไมโทคอนเดรียโดยโปรตีนคอมเพล็กซ์ ISU คอมเพล็กซ์นี้ยังเชื่อว่าสามารถแทรกคลัสเตอร์เหล็ก-กำมะถันใน SDHB ในระหว่างการเจริญเติบโต การศึกษาชี้ให้เห็นว่าการแทรกคลัสเตอร์ Fe-S เกิดขึ้นก่อนการสร้างไดเมอร์ SDHA-SDHB การรวมตัวดังกล่าวต้องอาศัยการลด หมู่ ซิสเทอีนภายในบริเวณออกฤทธิ์ของ SDHB ทั้งหมู่ซิสเทอีนที่ลดลงและคลัสเตอร์ Fe-S ที่รวมตัวแล้วมีความไวต่อ ความเสียหาย จาก ROS สูง ปัจจัยการประกอบ SDH อีกสองตัวคือSDHAF1 (SDH6) และ SDHAF3 (SDH7 ในยีสต์) ดูเหมือนจะมีส่วนเกี่ยวข้องในการเจริญเติบโตของ SDHB ในลักษณะการปกป้องซับยูนิตหรือไดเมอร์ SDHA-SDHB จากความเสียหายของคลัสเตอร์ Fe-S ที่เกิดจาก ROS ^{[ 7 ]}

การประกอบของตัวยึดไฮโดรโฟบิกที่ประกอบด้วยซับยูนิตSDHCและSDHDยังคงไม่ชัดเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีของ การแทรก ฮีมบีและแม้กระทั่งหน้าที่ของมัน กลุ่มโปรสเตติกฮีมบีดูเหมือนจะไม่ได้เป็นส่วนหนึ่งของเส้นทางการขนส่งอิเล็กตรอนภายในคอมเพล็กซ์ II ^{[ 5 ]}โคแฟคเตอร์กลับช่วยรักษาเสถียรภาพของตัวยึด

สารยับยั้งคอมเพล็กซ์ II (SDHIs) แบ่งออกเป็นสองกลุ่มที่แตกต่างกัน ได้แก่ สารยับยั้งที่จับในช่องซัคซิเนต และสารยับยั้งที่จับในช่องยูบิควิโนน สารยับยั้งประเภทยูบิควิโนน ได้แก่คาร์บอก ซิน และเธนอยล์ไตรฟลูออโรอะ ซีโตน สารยับยั้งอะนาล็อกซั คซิเนต ได้แก่ สารประกอบสังเคราะห์มาโลเนตรวมถึงสารตัวกลางของวัฏจักร TCA ได้แก่มาเลตและออกซาโลอะซีเตตอันที่จริง ออกซาโลอะซีเตตเป็นหนึ่งในสารยับยั้งคอมเพล็กซ์ II ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด เหตุใดสารตัวกลางของวัฏจักร TCA ทั่วไปจึงสามารถยับยั้งคอมเพล็กซ์ II ได้นั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ แม้ว่าอาจมีบทบาทในการป้องกันโดยการลดการผลิตซูเปอร์ออกไซด์ที่เกิดจากการถ่ายโอนอิเล็กตรอนย้อนกลับโดยคอมเพล็กซ์ I ^{[ 13 ]}แอทเพนิน 5a เป็นสารยับยั้งคอมเพล็กซ์ II ที่มีศักยภาพสูงซึ่งเลียนแบบการจับยูบิควิโนน

สารยับยั้งประเภท Ubiquinone ถูกนำมาใช้เป็นสารฆ่าเชื้อราในภาคเกษตรกรรมตั้งแต่ทศวรรษ 1960 คาร์บอกซินถูกใช้เป็นหลักในการควบคุมโรคที่เกิดจากเชื้อรา Basidiomycetesเช่นโรคสนิมลำต้นและ โรค Rhizoctoniaในทศวรรษ 1980 พบว่า เบนซานิไลด์ แบบง่าย มีฤทธิ์เทียบเท่ากับคาร์บอกซิน และมีการวางจำหน่ายสารเหล่านี้หลายชนิด รวมถึงเบโนดานิลฟลูโทลานิลและเมโปรนิล [ ^{14 ] เมื่อ}ไม่นานมานี้ ได้มีการพัฒนาสารประกอบอื่นๆ ที่มีสเปกตรัมกว้างขึ้นต่อเชื้อโรคพืชหลายชนิด ได้แก่บอสคาลิดฟลูโอไพ แรม ฟ ลักซาไพรอกซาดไพดิฟลูเมโทเฟนและเซดาเซน^{[ 15 ] [ 14 ]}เชื้อราที่สำคัญทางการเกษตรบางชนิดไม่ไวต่อสารยับยั้งประเภท Ubiquinone รุ่นใหม่^{[ 16 ]} FRACมีกลุ่มทำงาน^{[ 17 ]}สำหรับ SDHI และแนะนำแนวทางการจัดการความต้านทาน^{[ 18 ]}

สารยับยั้งคอมเพล็กซ์ II ยังใช้เป็นยาฆ่าแมลงและยาฆ่าไรในกลุ่มIRAC 25 ^{[ 19 ]}

บทบาทพื้นฐานของซัคซิเนต-โคเอนไซม์ คิว ​​รีดักเทส ทั้งในกระบวนการออกซิเดชั่นฟอสโฟรี เลชั่น และวัฏจักรกรดซิตริก ทำให้เอนไซม์นี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในสิ่งมีชีวิตยูคาริโอตทุกชนิด การสูญเสียการทำงานของ SDH เนื่องจากการกลายพันธุ์หรือสารพิษ สามารถก่อให้เกิดโรคได้หลากหลายชนิด

เมื่อ SDH ทำงานผิดปกติในวงจรกรดซิตริก อาจนำไปสู่การสะสมของซัคซิเนตซึ่งเป็นสารก่อมะเร็ง ซึ่งอาจนำไปสู่การเกิดเนื้องอก เป็นที่ทราบกันดีว่าเกิดขึ้นในเซลล์โครมาฟฟินทำให้เกิดเนื้องอกต่อมไร้ท่อ เช่นพาราแกง กลิโอ มามะเร็งไตและเนื้องอกสโตรมาในระบบทางเดินอาหาร (GISTs) ^{[ 20 ]}ข้อมูลเกี่ยวกับความสามารถในการแทรกซึมของการกลายพันธุ์ของ SDH ที่ทำให้เกิดเนื้องอกยังขาดอยู่ และแนวทางสากลแนะนำให้ตรวจคัดกรองอย่างละเอียดสำหรับผู้ที่เป็นพาหะ^{[ 21 ]}ความสามารถในการแทรกซึมของพาราแกงกลิโอมาในการกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานของ SDH นั้นไม่สมบูรณ์และแตกต่างกันไปตามหน่วยย่อย การกลายพันธุ์ของ SDHB มีความสามารถในการแทรกซึมระหว่าง 8% ถึง 37% การกลายพันธุ์ของ SDHD มีความสามารถในการแทรกซึมระหว่าง 38% ถึง 64% โดยมีผลกระทบจากการประทับตราของมารดาบางส่วน และความสามารถในการแทรกซึมสำหรับการกลายพันธุ์ของ SDHA และ SDHC ยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างละเอียด แต่น่าจะอยู่ระหว่าง 1% ถึง 30% ^{[ 22 ] [ 23 ]} SDH ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมไม่เพียงแต่ทำหน้าที่สร้างพลังงานเท่านั้น แต่ยังมีบทบาทใน การตรวจจับ ออกซิเจนด้วย การสะสมของซัคซิเนตเนื่องจาก SDH บกพร่องสามารถทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนเทียมและการสร้างหลอดเลือดใหม่ ซึ่งทั้งสองอย่างนี้มีส่วนทำให้พาราแกงกลิโอมามีลักษณะเป็นหลอดเลือดและลักษณะเฉพาะแบบ "เกลือและพริกไทย" บนภาพถ่าย^{[ 24 ]}

การกลายพันธุ์แบบสูญเสียการทำงานของอัลลีลคู่ของ SDHA, SDHB, SDHD และ SDHAF1 หรือการกลายพันธุ์แบบสูญเสียการทำงานของอัลลีลเดี่ยวของ SDHA สามารถทำให้เกิดภาวะขาดเอนไซม์คอมเพล็กซ์ II ในไมโทคอนเดรียได้ การหยุดชะงักของการฟอสโฟรีเลชันแบบออกซิเดทีฟนี้สามารถนำไปสู่โรค Leigh , โรคสมอง ไมโทคอนเด รีย , โรคตาฝ่อ , โรคกล้ามเนื้อและโรคต่างๆ มากมาย อาการเหล่านี้อาจมีตั้งแต่เสียชีวิตภายในปีแรกของชีวิตหรือในครรภ์ ไปจนถึงอาการเล็กน้อยที่เริ่มขึ้นเมื่อเป็นผู้ใหญ่^{[ 25 ]}

พบระดับ SDH ที่ลดลงหลังการเสียชีวิตในสมองของผู้ป่วยโรคฮันติงตันและพบข้อบกพร่องในการเผาผลาญพลังงานในผู้ป่วย HD ทั้งในระยะก่อนมีอาการและระยะมีอาการ^{[ 26 ]}

เนื่องจากไวรัสหลายชนิดอาศัยการทำงานของซัคซิเนตดีไฮโดรจิเนสเป็นคอมเพล็กซ์ II ของห่วงโซ่การหายใจของเซลล์มนุษย์ การปิดกั้นเอนไซม์นี้โดยใช้แอทเพนิน A5 จึงยับยั้งSARS-CoV-2ไวรัสไข้เลือดออกไวรัสทางเดินหายใจซิง ไซเชียล และ ไวรัส ไข้หวัดใหญ่ Aด้วยดัชนีการเลือกสูงในหลอดทดลอง^{[ 27 ]}

• เอสดีเอชเอ
• เอสดีเอชบี
• เอสดีเอชซี
• เอสดีเอชดี
• ภาวะขาดเอนไซม์คอมเพล็กซ์ II ในไมโตคอนเดรีย
• ฟูมาเรต รีดักเทส