วิถี Wnt แบบดั้งเดิม (หรือวิถี Wnt/ β-catenin ) คือวิถี Wnt ที่ทำให้เกิดการสะสมของβ-cateninในไซโตพลาสซึมและในที่สุดก็เคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสเพื่อทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้น การถอดรหัสร่วม ของปัจจัยการถอดรหัสที่อยู่ในตระกูล TCF/LEFหากไม่มี Wnt β-catenin จะไม่สะสมในไซโตพลาสซึมเนื่องจากคอมเพล็กซ์ทำลายจะย่อยสลายมันตามปกติ คอมเพล็กซ์ทำลายนี้ประกอบด้วยโปรตีนต่อไปนี้: Axin , adenomatosis polyposis coli (APC), protein phosphatase 2A (PP2A), glycogen synthase kinase 3 (GSK3) และcasein kinase 1 α (CK1α) ^{[ 23 ] [ 24 ]}มันย่อยสลาย β-catenin โดยการกำหนดเป้าหมายไปที่ยูบิค วิตินเนชัน ซึ่งต่อมาส่งไปยังโปรตีเอโซมเพื่อย่อยสลาย^{[ 20 ] [ 25 ]}อย่างไรก็ตาม ทันทีที่ Wnt จับกับ Fz และLRP5 / 6การทำงานของคอมเพล็กซ์การทำลายจะถูกรบกวน นี่เป็นเพราะ Wnt ทำให้เกิดการเคลื่อนย้ายของตัวควบคุม Wnt เชิงลบ Axin และคอมเพล็กซ์การทำลายไปยังเยื่อหุ้มเซลล์การฟอสฟอริเลชันโดยโปรตีนอื่นๆ ในคอมเพล็กซ์การทำลายจะทำให้ Axin จับกับหางไซโตพลาสมิกของ LRP5/6 ในภายหลัง Axin จะถูกดีฟอสฟอริเลชันและเสถียรภาพและระดับของมันจะลดลง จากนั้น Dsh จะถูกกระตุ้นผ่านการฟอสฟอริเลชันและโดเมน DIX และ PDZ ของมันจะยับยั้งกิจกรรม GSK3 ของคอมเพล็กซ์การทำลาย ซึ่งทำให้ β-catenin สะสมและไปอยู่ที่นิวเคลียสและกระตุ้นการตอบสนองของเซลล์ผ่านการถ่ายทอดยีนควบคู่ไปกับปัจจัยการถอดรหัส TCF/LEF (T-cell factor/lymphoid enhancing factor) ^{[ 26 ] [ 25 ]} β-cateninดึงดูดโคแอคติเวเตอร์การถอดรหัสอื่นๆ เช่นBCL9 , Pygopus ^{[ 27 ]}และ Parafibromin/Hyrax ^{[ 28 ]}ความซับซ้อนของคอมเพล็กซ์การถอดรหัสที่ประกอบขึ้นโดยβ-cateninเริ่มปรากฏให้เห็นมากขึ้นด้วยการศึกษาโปรตีโอมิกส์ แบบความละเอียดสูงแบบใหม่ ^{[ 29 ]}อย่างไรก็ตาม ทฤษฎีที่เป็นเอกภาพเกี่ยวกับวิธีที่ β-catenin ขับเคลื่อนการแสดงออกของยีนเป้าหมายยังคงขาดหายไป และผู้เล่นเฉพาะเนื้อเยื่ออาจช่วย β-catenin ในการกำหนดยีนเป้าหมาย^{[ 30 ]}ความกว้างขวางของβ-cateninโปรตีนที่โต้ตอบกันทำให้ความเข้าใจของเราซับซ้อนขึ้น: β-catenin อาจถูกฟอสโฟรีเลตโดยตรงที่ Ser552 โดย Akt ซึ่งทำให้เกิดการแยกตัวออกจากการสัมผัสระหว่างเซลล์และสะสมในไซโตโซล จากนั้น14-3-3ζจะโต้ตอบกับ β-catenin (pSer552) และเพิ่มการเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียส^{[ 31 ]} ในความเป็นจริง มีรายงานว่าBCL9และPygopus มีฟังก์ชันหลายอย่างที่ไม่ขึ้นกับ β-catenin (ดังนั้นจึงน่าจะไม่ขึ้นกับสัญญาณ Wnt) ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

วิถีการส่งสัญญาณขั้วเซลล์ระนาบแบบไม่ปกติ (PCP) ไม่เกี่ยวข้องกับ β-catenin ไม่ใช้ LRP-5/6 เป็นตัวรับร่วม และเชื่อว่าใช้NRH1 , Ryk , PTK7หรือROR2วิถี PCP ถูกกระตุ้นผ่านการจับกันของ Wnt กับ Fz และตัวรับร่วม จากนั้นตัวรับจะดึงดูดDshซึ่งใช้โดเมน PDZ และ DIX ในการสร้างคอมเพล็กซ์กับ Dishevelled-associated activator of morphogenesis 1 ( DAAM1 ) จากนั้น DAAM1 จะกระตุ้นโปรตีน G ขนาดเล็ก Rhoผ่าน ตัวแลกเปลี่ยน กัวนีน Rho จะกระตุ้นRho-associated kinase (ROCK) ซึ่งเป็นหนึ่งในตัวควบคุมหลักของ โครงสร้างเซลล์ Dsh ยังสร้างคอมเพล็กซ์กับrac1และเป็นตัวกลางในการจับกันของโปรฟิลิน กับ แอคติ น Rac1 กระตุ้นJNKและยังสามารถนำไปสู่การพอลิเมอ ไรเซชันของ แอคตินได้ การจับกัน ของโปรฟิลินกับแอคตินสามารถส่งผลให้เกิดการปรับโครงสร้างของโครงกระดูกเซลล์และการเกิดแกสตรูเลชันได้^{[ 7 ] [ 35 ]}

เส้นทาง Wnt/แคลเซียมที่ไม่เป็นไปตามแบบแผนก็ไม่เกี่ยวข้องกับβ-catenin เช่นกัน บทบาทของมันคือการช่วยควบคุมการปล่อยแคลเซียมจากเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) เพื่อควบคุมระดับแคลเซียมภายในเซลล์ เช่นเดียวกับเส้นทาง Wnt อื่นๆ เมื่อมีการจับกับลิแกนด์ ตัวรับ Fz ที่ถูกกระตุ้นจะโต้ตอบโดยตรงกับ Dsh และกระตุ้นโดเมนโปรตีน Dsh ที่เฉพาะเจาะจง โดเมนที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ Wnt/แคลเซียมคือโดเมน PDZ และ DEP ^{[ 7 ]}อย่างไรก็ตาม แตกต่างจากเส้นทาง Wnt อื่นๆ ตัวรับ Fz จะเชื่อมต่อโดยตรงกับโปรตีน G แบบไตรเมอร์ การกระตุ้นร่วมกันของ Dsh และโปรตีน G นี้สามารถนำไปสู่การกระตุ้นPLC หรือ PDEที่จำเพาะต่อ cGMP ได้ หาก PLC ถูกกระตุ้น ส่วนประกอบของเยื่อหุ้มเซลล์PIP2จะถูกตัดออกเป็นDAGและIP3เมื่อ IP3 จับกับตัวรับบน ER แคลเซียมจะถูกปล่อยออกมา ความเข้มข้นของแคลเซียมและ DAG ที่เพิ่มขึ้นสามารถกระตุ้นCdc42ผ่านทางPKCได้ Cdc42 เป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการสร้างรูปแบบด้านท้อง แคลเซียมที่เพิ่มขึ้นยังกระตุ้นแคลซิเนอรินและCaMKIIด้วย แคลซิเนอรินกระตุ้นการทำงานของปัจจัยการถอดรหัสNFATซึ่งควบคุมการยึดเกาะของเซลล์ การเคลื่อนย้าย และการแยกเนื้อเยื่อ^{[ 7 ]} CaMKII กระตุ้นไคเนส TAK1 และNLKซึ่งสามารถรบกวนการส่งสัญญาณ TCF/β-Catenin ในวิถี Wnt แบบดั้งเดิมได้^{[ 36 ]}อย่างไรก็ตาม หาก PDE ถูกกระตุ้น การปล่อยแคลเซียมจาก ER จะถูกยับยั้ง PDE เป็นตัวกลางในเรื่องนี้ผ่านการยับยั้ง PKG ซึ่งส่งผลให้การปล่อยแคลเซียมถูกยับยั้งในภายหลัง^{[ 7 ]}

ในระยะเริ่มต้นของการพัฒนาตัวอ่อน การสร้างแกนหลักของร่างกายเป็นขั้นตอนสำคัญในการกำหนดโครงสร้างโดยรวมของร่างกาย แกนเหล่านี้ได้แก่ แกนหน้า-หลัง แกนบน-ล่าง และแกนซ้าย-ขวา การส่งสัญญาณ Wnt มีส่วนเกี่ยวข้องกับการสร้างแกนหน้า-หลังและแกนบน-ล่าง (DV) กิจกรรมการส่งสัญญาณ Wnt ในการพัฒนาแกนหน้า-หลังสามารถพบได้ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ปลา และกบ ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแนวเส้นดั้งเดิมและเนื้อเยื่อรอบข้างอื่นๆ จะผลิตสารประกอบสร้างรูปร่าง เช่น Wnt, BMP , FGF , Nodalและกรดเรติโนอิกเพื่อสร้างบริเวณด้านหลังในช่วงปลายระยะแกสตรู ลา โปรตีนเหล่านี้จะสร้างความเข้มข้นที่แตกต่างกัน บริเวณที่มีความเข้มข้นสูงสุดจะสร้างบริเวณด้านหลัง ในขณะที่บริเวณที่มีความเข้มข้นต่ำสุดจะบ่งบอกถึงบริเวณด้านหน้า ในปลาและกบ β-catenin ที่ผลิตโดยการส่งสัญญาณ Wnt แบบแคนอนิกทำให้เกิดการสร้างศูนย์กลางการจัดระเบียบ ซึ่งร่วมกับ BMPs ทำให้เกิดการสร้างส่วนท้าย การมีส่วนร่วมของ Wnt ในการสร้างแกน DV สามารถเห็นได้จากกิจกรรมของการสร้างตัวจัดระเบียบ Spemannซึ่งสร้างบริเวณด้านหลัง การส่งสัญญาณ Wnt แบบแคนอนิกทำให้เกิดการผลิต β-catenin ซึ่งกระตุ้นการสร้างตัวจัดระเบียบนี้ผ่านการกระตุ้นยีน twin และ siamois ^{[ 37 ] [ 54 ]}ในทำนองเดียวกัน ในการเกิดแกสตรูเลชันของนก เซลล์ของเคียว Kollerแสดงออกถึงยีนเครื่องหมายเมโซเดอร์มัลที่แตกต่างกัน ซึ่งช่วยให้เซลล์เคลื่อนที่แตกต่างกันในระหว่างการสร้างร่องดั้งเดิม การส่งสัญญาณ Wnt ที่กระตุ้นโดย FGFs มีส่วนรับผิดชอบต่อการเคลื่อนที่นี้^{[ 55 ] [ 56 ]}

การส่งสัญญาณ Wnt ยังเกี่ยวข้องกับการสร้างแกนของส่วนต่างๆ ของร่างกายและระบบอวัยวะในภายหลังของการพัฒนา ในสัตว์มีกระดูกสันหลังการไล่ระดับการส่งสัญญาณทางสัณฐานวิทยาของโซนิคเฮดจ์ฮ็อก (Shh) และ Wnt จะสร้างแกนหลัง-ท้องของ ระบบประสาทส่วนกลางในระหว่าง การสร้างแบบแผนแกนของ ท่อประสาทการส่งสัญญาณ Wnt ที่สูงจะสร้างบริเวณด้านหลัง ในขณะที่การส่งสัญญาณ Shh ที่สูงจะบ่งชี้ถึงบริเวณด้านหน้า^{[ 57 ]} Wnt มีส่วนเกี่ยวข้องกับการสร้างแกนหลัง-ท้องของระบบประสาทส่วนกลางผ่านการมีส่วนร่วมในการนำทางแอกซอนโปรตีน Wnt นำทางแอกซอนของไขสันหลังในทิศทางด้านหน้า-ด้านหลัง^{[ 58 ]} Wnt ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการสร้างแกนหลัง-ท้องของแขนขา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Wnt7a ช่วยสร้างแบบแผนด้านหลังของแขนขาที่กำลังพัฒนา^{[ 37 ] [ 54 ]}

ใน แบบ จำลองคลื่นการแยกความแตกต่างของตัวอ่อนในการพัฒนา Wnt มีบทบาทสำคัญในฐานะส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณในเซลล์ที่มีความสามารถพร้อมที่จะแยกความแตกต่าง Wnt ตอบสนองต่อกิจกรรมของโครงร่างเซลล์ ทำให้การเปลี่ยนแปลงเริ่มต้นที่เกิดจากคลื่นการหดตัวหรือการขยายตัวที่ผ่านไปมีเสถียรภาพ และในขณะเดียวกันก็ส่งสัญญาณไปยังนิวเคลียสโดยใช้เส้นทางการส่งสัญญาณที่แตกต่างกันว่าเซลล์แต่ละเซลล์มีส่วนร่วมในคลื่นใด กิจกรรมของ Wnt จึงขยายสัญญาณเชิงกลที่เกิดขึ้นระหว่างการพัฒนา^{[ 59 ] [ 60 ]}

การกำหนดชะตากรรมของเซลล์หรือการจำแนกเซลล์เป็นกระบวนการที่เซลล์ที่ยังไม่จำแนกสามารถกลายเป็นเซลล์ชนิดที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้นได้ การส่งสัญญาณ Wnt กระตุ้นการจำแนกเซลล์ต้นกำเนิดที่มีศักยภาพหลายอย่างไปเป็นเซลล์ต้นกำเนิด ของ มีโซเดอร์มและเอนโดเดอร์ม^{[ 61 ]}เซลล์ต้นกำเนิดเหล่านี้จะจำแนกต่อไปเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ เช่น เซลล์บุผนังหลอดเลือด เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด^{[ 62 ]}การส่งสัญญาณ Wnt กระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดจากเซลล์ต้นกำเนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Wnt3 นำไปสู่เซลล์ที่มีพันธกรรมเป็นมีโซเดอร์ม ที่มีศักยภาพในการสร้างเม็ดเลือด ^{[ 63 ]} Wnt1 ต่อต้านการจำแนกเซลล์ประสาทและเป็นปัจจัยสำคัญในการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดประสาทขึ้นใหม่ ซึ่งช่วยให้เกิดการสร้างเซลล์ระบบประสาทขึ้นใหม่ ซึ่งเป็นหลักฐานเพิ่มเติมถึงบทบาทในการส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์ต้นกำเนิดประสาท^{[ 61 ]}การส่งสัญญาณ Wnt มีส่วนเกี่ยวข้องในการกำหนดเซลล์สืบพันธุ์การกำหนดเนื้อเยื่อลำไส้การพัฒนาของรู ขุมขน การพัฒนาของเนื้อเยื่อปอด การแยกแยะเซลล์ยอดประสาทลำ ตัว การพัฒนา ของหน่วยไตการพัฒนาของรังไข่ และการกำหนดเพศ^{[ 54 ]} การส่งสัญญาณ Wnt ยังต่อต้านการสร้างหัวใจ และการยับยั้ง Wnt ได้รับการพิสูจน์ แล้วว่าเป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญของเนื้อเยื่อหัวใจในระหว่างการพัฒนา^{[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]}และสารยับยั้ง Wnt โมเลกุลขนาดเล็กถูกนำมาใช้เป็นประจำเพื่อสร้างเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจจากเซลล์ต้นกำเนิดที่มีศักยภาพหลายอย่าง^{[ 67 ] [ 68 ]}

เพื่อให้เกิดการแบ่งแยกเซลล์จำนวนมากที่จำเป็นต่อการสร้างเนื้อเยื่อเซลล์เฉพาะของสิ่งมีชีวิตต่างๆ จำเป็นต้องมีการเพิ่มจำนวนและการเจริญเติบโตของเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนกระบวนการนี้เกิดขึ้นผ่านการส่งสัญญาณ Wnt แบบดั้งเดิม ซึ่งจะเพิ่ม β-catenin ในนิวเคลียสและไซโตพลาสซึม β-catenin ที่เพิ่มขึ้นสามารถเริ่มต้นการกระตุ้นการถอดรหัสของโปรตีน เช่นcyclin D1และc-mycซึ่งควบคุม การเปลี่ยนผ่านจากระยะ G1ไปสู่ระยะ Sในวงจรเซลล์การเข้าสู่ระยะ S ทำให้เกิดการจำลอง DNAและในที่สุดก็เกิดไมโทซิสซึ่งเป็นสาเหตุของการเพิ่มจำนวนเซลล์^{[ 69 ]}การเพิ่มขึ้นของการแบ่งตัวนี้เกิดขึ้นพร้อมกับการแบ่งแยกเซลล์โดยตรง เนื่องจากเมื่อเซลล์ต้นกำเนิดเพิ่มจำนวน พวกมันก็จะแบ่งแยกด้วยเช่นกัน ซึ่งช่วยให้เกิดการเจริญเติบโตและการพัฒนาโดยรวมของระบบเนื้อเยื่อเฉพาะในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน สิ่งนี้เห็นได้ชัดในระบบต่างๆ เช่น ระบบไหลเวียนโลหิต ซึ่ง Wnt3a นำไปสู่การเพิ่มจำนวนและการขยายตัวของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดที่จำเป็นสำหรับการสร้างเม็ดเลือดแดง^{[ 70 ]}

ชีวเคมีของเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งนั้นแตกต่างจากเซลล์เนื้องอกชนิดอื่นอย่างละเอียดอ่อน เซลล์ที่เรียกว่า "เซลล์ที่ติด Wnt" เหล่านี้จะยึดครองและพึ่งพาการกระตุ้นอย่างต่อเนื่องของเส้นทาง Wnt เพื่อส่งเสริมการเจริญเติบโต การอยู่รอด และการเคลื่อนย้ายที่ไม่สามารถควบคุมได้ ในมะเร็งการส่งสัญญาณ Wnt สามารถเป็นอิสระจากการกระตุ้นปกติได้ ผ่านการกลายพันธุ์ในยีนมะเร็งและยีนยับยั้งเนื้องอกที่อยู่ปลายน้ำ ซึ่งจะถูกกระตุ้นอย่างถาวรแม้ว่าตัวรับปกติจะไม่ได้รับสัญญาณก็ตาม β-catenin จับกับปัจจัยการถอดรหัส เช่น โปรตีนTCF4และเมื่อรวมกันแล้ว โมเลกุลเหล่านี้จะกระตุ้นยีนที่จำเป็น LF3 ยับยั้งการจับกันนี้อย่างรุนแรงในหลอดทดลองในสายเซลล์ และลดการเจริญเติบโตของเนื้องอกในแบบจำลองหนู มันป้องกันการจำลองแบบและลดความสามารถในการเคลื่อนย้าย ทั้งหมดนี้โดยไม่ส่งผลกระทบต่อเซลล์ที่แข็งแรง ไม่มีเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งเหลืออยู่หลังจากการรักษา การค้นพบนี้เป็นผลมาจาก " การออกแบบยาอย่างมีเหตุผล " ซึ่งเกี่ยวข้องกับเทคโนโลยี AlphaScreens และ ELISA ^{[ 71 ]}

การเคลื่อนย้ายเซลล์ในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อนช่วยให้เกิดการสร้างแกนของร่างกาย การสร้างเนื้อเยื่อ การเหนี่ยวนำแขนขา และกระบวนการอื่นๆ อีกหลายอย่าง การส่งสัญญาณ Wnt ช่วยเป็นตัวกลางในกระบวนการนี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระหว่างการขยายแบบรวมศูนย์ การส่งสัญญาณจากทั้งเส้นทาง Wnt PCP และเส้นทาง Wnt แบบดั้งเดิมมีความจำเป็นสำหรับการขยายแบบรวมศูนย์ที่เหมาะสมในระหว่างการเกิดแกสตรูเลชัน การขยายแบบรวมศูนย์ยังได้รับการควบคุมเพิ่มเติมโดยเส้นทาง Wnt/แคลเซียม ซึ่งจะปิดกั้นการขยายแบบรวมศูนย์เมื่อถูกกระตุ้น การส่งสัญญาณ Wnt ยังเหนี่ยวนำให้เกิดการเคลื่อนย้ายเซลล์ในระยะต่อมาของการพัฒนาผ่านการควบคุมพฤติกรรมการเคลื่อนย้ายของนิว โรบลาสต์ เซลล์ยอดประสาทไมโอไซต์และเซลล์หลอดลม^{[ 72 ]}

การส่งสัญญาณ Wnt มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการเคลื่อนย้ายที่สำคัญอีกอย่างหนึ่งที่เรียกว่าการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิว เป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (EMT) กระบวนการนี้ทำให้เซลล์เยื่อบุผิวเปลี่ยนเป็นเซลล์เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ทำให้เซลล์เหล่านั้นไม่ถูกยึดไว้กับลามินิน อีกต่อ ไป กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับการลดระดับแคดเฮรินเพื่อให้เซลล์สามารถหลุดออกจากลามินินและเคลื่อนย้ายได้ การส่งสัญญาณ Wnt เป็นตัวกระตุ้น EMT โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการพัฒนาเต้านม^{[ 73 ]}